Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Jens Waldmann

Nebennierenrindenkarzinom

Das Nebennierenrindenkarzinom ist ein seltener, maligner primärer Nebennierentumor, der von der Nebennierenrinde ausgeht. Typische Symptome sind durch Kompression benachbarter Organe oder durch einen Hormonexzess meist Kortisol-bedingt. Die Diagnostik sollten eine sorgfältige hormonelle Evaluation und ein schnittbildgebendes Verfahren bestimmen. Die einzige kurative Therapie ist die vollständige Resektion. Eine Eröffnung der Tumorkapsel bei der Resektion sollte unbedingt vermieden werden. Der Goldstandard ist die offene Adrenalektomie mit einer lokoregionären Lymphadenektomie. Das diffus metastasierte Nebennierenkarzinom sollte durch die Kombination einer Chemotherapie und dem Adrenolytikum Mitotane behandelt werden. Falls ein lokalbegrenztes Stadium vorliegt kann durch eine R0-Resektion ein 5-Jahres-Überleben von 60–80 % erreicht werden.

Epidemiologie und Klassifikation (TNM)

Die Inzidenz des Nebennierenrindenkarzinoms (adrenokortikales Karzinom, ACC) liegt zwischen 0,7–2 pro 1 Mio. Einwohner, Frauen erkranken häufiger (55–60 %) als Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, es kann jedoch in jedem Lebensalter auftreten. Der Großteil der ACC ist sporadisch. Bestimmte hereditäre Tumorsyndrome können mit dem Nebennierenrindenkarzinom (NNK) assoziiert sein, wie das Li-Fraumeni-Syndrom, das Beckwith-Wiedmann-Syndrom, die familiäre Adenomatosis polyposis coli (FAP), das hereditäre non-non-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) und das MEN1-Syndrom. In diesen eher seltenen Fällen kann es auch im Kindes- und Jugendalter auftreten. Die kindlichen NNK sind allerdings in über 80 % mit einer Mutation des Tumorsupressorgens TP53 (R337H) assoziiert (Custodio et al. 2013; Ribeiro et al. 2001; Figueiredo et al. 2006). Die Prävalenz insgesamt bei Patienten mit NNK für eine Keimbahnmutation ist relativ niedrig, z. B. ca. 3–7 % für das TP53-Gen, 3 % für die Mismatchrepair-Gene bei Lynch-Syndrom (Raymond et al. 2013a, b). In den letzten 4 Jahren sind bei zunehmender Verfügbarkeit komplexer genomischer Analysen (Wholegenome Sequencing [WGS], Exome Sequencing) und ihrer biomathematischen Auswertungen neue sog. Driver-Mutationen identifiziert worden (z. B. ZNRF3, CCNE1, TERF2), die als ursächlich gesehen werden (Assié et al. 2014; Pinto et al. 2015; Zheng et al. 2016). Unter bestimmten klinischen Voraussetzungen (junges Alter, positive Familienanamnese) sollte eine humangenetische Beratung erwogen werden (Raymond et al. 2013b; Waldmann et al. 2012; Herrmann et al. 2012; Libe et al. 2007).
NNK werden nach der Klassifikation des European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) eingeteilt (Tab. 1). Diese spiegelt die Prognose der Patienten deutlich besser wieder als die UICC (Union internationale contre le cancer)-Klassifikation und sollte daher bevorzugt angewendet werden (Fassnacht et al. 2009a, 2010a; Lughezzani et al. 2010). Die Stadien I und II sind hierbei durch einen lokal begrenzten Tumor <5 cm bzw. >5 cm charakterisiert. Das Stadium III liegt immer dann vor, wenn eine Infiltration in das umgebende Gewebe, positive lokale Lymphknoten oder ein Tumorthrombus in der Vena cava oder Nierenvene nachgewiesen werden kann. Das Stadium IV ist gekennzeichnet durch Fernmetastasen. Klinisch bedeutsam ist der Ki67-Index, der neben der R0-Resektion einen verlässlichen Surrogat-Parameter für das Lokalrezidivrisiko darstellt (Beuschlein et al. 2015).
Tab. 1
Stadieneinteilung des Nebennierenrindenkarzinoms nach ENSAT und UICC. (Fassnacht et al. 2009a, 2010a)
Stadium
ENSAT-Klassifikation 2008
UICC-Klassifikation WHO 2003
I
T1, N0, M0
T1, N0, M0
II
T2, N0, M0
T2, N0, M0
III
T1–T2, N1, M0
T3–T4, N0–N1, M0
T1–T2, N1, N0
T3, N0, M0
IV
T1–T4, N0–N1, M1
T1–T4, N0–N1, M1
T3, N1, M0 oder T4, N0–N1, M0
ENSAT European Network for the Study of Adrenal Tumors; UICC Union internationale contre le cancer
T1 Tumor ≤5 cm; T2 Tumor >5 cm; T3 Tumorinfiltration in das Umgebungsgewebe; T4 Tumorinvasion in Nachbarorgane oder venöser Tumorthrombus in der Vena cava/Nierenvene; N0 keine positiven Lymphknoten; N1 positive Lymphknoten; M0 keine Fernmetastasen; M1 Fernmetastasen nachweisbar

Klinische Symptomatologie

ACC können Symptome verursachen, die entweder durch die Hormonüberproduktion oder durch das raumfordernde Wachstum verursacht werden können. Immer häufiger (bis zu 15 %) werden ACC zufällig als sog. Inzidentalome im Rahmen bildgebender Diagnostik festgestellt (Terzolo et al. 1997; Cawood et al. 2009; Fassnacht et al. 2016). Insgesamt ist die Wahrscheinlichkeit für ein ACC bei einem zufällig festgestellten Nebennierentumor niedrig, steigt jedoch mit zunehmender Größe >8 cm auf über 50 % an (Sturgeon et al. 2006). Etwas mehr als die Hälfte (55–60 %) der ACC weisen eine klinisch festzustellende Hormonüberproduktion auf, von denen die allermeisten ein Cushing-Syndrom zeigen, das mit einem virilisierenden Syndrom durch Überschuss androgener Hormone kombiniert sein kann. Tumoren, die ausschließlich Androgene oder Aldosteron produzieren sind selten (Fassnacht et al. 2010a, 2011, 2013; Seccia et al. 2005; Berruti et al. 2014; Kerkhofs et al. 2015). Abdominelle Beschwerden sind meist unspezifisch und werden durch die anatomische Lage der Raumforderung ausgelöst. Sie gehen von Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen bis hin zu starken Rückenschmerzen und können mit einer Einblutung der betroffenen Nebenniere einhergehen. Eine Einblutung der Nebenniere ohne Vorliegen schwerer septischer Allgemeinerkrankungen ist immer hochgradig verdächtig auf ein ACC. Die sog. B-Symptomatik ist selten.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Bei Verdacht auf ein ACC, z. B. durch die Größe, bestimmte radiomorphologische Kriterien, einen virilisierenden Tumor oder schnelles Wachstum, sollte so schnell wie möglich die notwendige Diagnostik veranlasst werden, um die Entscheidung zum weiteren Vorgehen zu erzwingen. Eine Biopsie sollte nur erfolgen, wenn eine Nebennierenmetastase oder eine extraadrenale Tumorerkrankung in Betracht kommt, z. B. das Vorliegen eines Lymphoms. Daneben kann die Punktion auch zur Diagnosesicherung vor Einleiten einer systemischen Therapie bei irresektablen Tumoren herangezogen werden.
Die Leitlinien der CAEK und der Europäischen Endokrinologischen Gesellschaft empfehlen die folgende laborchemische und bildgebende Diagnostik (Tab. 2) (Lorenz et al. 2019):
Tab. 2
Diagnostik bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom
Hormondiagnostik
 
1-mg-Dexamethasonsuppressionstest, basales ACTH, basales Kortisol, freies Kortisol im 24-h-Sammelurin
Sexualhormone und Steroidvorstufen
DHEAS, 17-OH-Progesteron, Androstendion, Testosteron, 17-ß-Estradiol, 11-Deoxykortisol
Mineralokortikoide
Fraktionierte Metanephrine im EDTA-Plasma oder Urin*
Bildgebung
 
Abdomen
CT oder MRT
Thorax
CT
 
FDG-PET nur bei V. a. Fernmetastasen
ACTH adrenokortikotropes Hormon; DHEAS Dehydroepiandrosteron; EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
Zum Zeitpunkt der Diagnose sind ACC in der Regel groß, typischerweise mit heterogenen und nekrotischen Anteilen, Einblutungen, Kalzifizierungen und irregulärer Begrenzung. Die Computertomografie (CT) mit Kontrastmittel stellt das am häufigsten verfügbare und dabei sehr aussagekräftige bildgebende Verfahren dar (Abb. 1).
Tipp
In der Computertomografie sprechen Dichtewerte >10 Hounsfield Einheiten (HU) in der nativen Phase und eine Auswaschrate des Kontrastmittels <50 % nach 15 min gegen einen benignen Prozess und bedürfen der weiteren Abklärung (Ilias et al. 2007; Zhang et al. 2012; Young 2011).
Gleichermaßen geeignet ist eine moderne Magnetresonanztomografie (MRT) mit dynamischer Gadolinium-Anreicherung in der sog. Chemical-Shift-Technik. Die Darstellung eines iso- oder hypointensen Signals in der T1-Wichtung, ein hyperintenses Signal in der T2-Wichtung sowie ein heterogener Signalabfall in der Chemical-Shift-Phase sprechen für einen malignen Prozess (Bharwani et al. 2011). Im Falle einer nicht sicher benignen Raumforderung sollten auch die anderen klinischen Parameter überprüft werden, da z. B. junges Alter mit hormoneller Überproduktion auf ein ACC hinweisen kann. Wichtige Differenzialdiagnosen des ACC sind benigne große Cushing-Adenome, retroperitoneale Sarkome, Phäochromozytome, Lymphome, Nebennierenmetastasen und im Kindesalter Neuroblastome.

Therapieziele

Die vollständige Resektion des Tumors ohne Verletzung der Tumorkapsel, inkl. des periadrenalen Fettes, sollte das Ziel der Operation sein, da dies für die Prognose der betroffenen Patienten mitentscheidend ist.

Indikationsstellung und Therapiealternativen

In den Stadien I–III sollte immer eine Resektion angestrebt werden. Die vollständige Resektion des Tumors ohne Verletzung der Tumorkapsel inkl. des periadrenalen Fettes sollte das Ziel der Operation sein und ist für die Prognose der betroffenen Patienten mitentscheidend.
Eine partielle Resektion, eine Eröffnung der Tumorkapsel und das Belassen eines Tumorrestes (R2-Situation) müssen unter allen Umständen vermieden werden, da sie mit einer höheren Rezidivrate und mit einem kürzeren Gesamtüberleben verbunden sind (Freire et al. 2013; Miller et al. 2012; Grubbs et al. 2010; Reibetanz et al. 2012a).
Orientierend an der Anatomie des Retroperitoneums sollte eine sog. En-Bloc-Resektion des Tumors mit dem periadrenalen und perirenalen Fett erfolgen, die den Vorteil hat, versprengte Tumorzellen beim Stadium III mit zu entfernen.

Verfahrenswahl und operative Technik

Der Standard sollte die offene Resektion über eine mediane Laparotomie, einen Rippenbogenrandschnitt oder bei sehr großen Tumoren einen thorakoabdominellen Zugang sein. Bei kleineren Tumoren bis 6 cm, je nachdem auch bis 10 cm, kann ein laparoskopisches Vorgehen bei vorhandener Expertise gewählt werden, wobei die o. g. onkologischen Standards eingehalten werden müssen (Abb. 2 und 3). Die retrospektiven Fallserien zu dieser Fragestellung sind uneinheitlich. In einem Kollektiv von 165 Patienten aus Ann Harbor konnte bei den 46 laparoskopisch operierten Patienten eine höhere Lokalrezidivrate und ein schlechteres Gesamtüberleben festgestellt werden (Miller et al. 2012). Eine Metaanalyse an über 673 Patienten aus dem deutschen ACC-Register in Würzburg kam zu dem Schluss, dass aufgrund der retrospektiven Datenlage ein abschließende Beurteilung nicht möglich ist, der Goldstandard aber die offene Adrenalektomie sein sollte (Jurowich et al. 2013).
Die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen variiert stark zwischen 10 % und 70 % (Fassnacht et al. 2013; Saade et al. 2015; Mihai 2015). Es verwundert daher nicht, dass in großen Patientenkohorten aus Amerika und Frankreich die Rate einer Lymphadenektomie im Rahmen der primären Resektion bei nur 30 % (Bilimoria et al. 2008; Icard et al. 2001) liegt. Pathologische Studien postmortem an Patienten mit NNK weisen korrespondierend zu den 70 % Lymphknotenmetastasen bei einer Resektion Lymphknotenmetastasen in 70 % der Fälle nach (Didolkar et al. 1981). Die Lymphadenektomie ermöglicht also daher erst ein exaktes Tumorstaging. Daten aus dem deutschen NNK-Register konnten zeigen, dass eine Entfernung von mehr als 5 Lymphknoten das Risiko für Lokalrezidive und die Mortalität senkt (Reibetanz et al. 2012b). Lymphknotenmetastasen betreffen am häufigsten die perirenalen, paraaortalen und präkavalen Lymphknoten (Polat et al. 2009). Eine Lymphadenektomie sollte generell die Lymphknoten am Nierenstiel und ggf. die interaortokavalen Lymphknoten umfassen und besonders die auf der präoperativen Bildgebung vergrößerten LK berücksichtigen.
Im Falle einer Invasion der ipsilateralen Niere sollte eine simultane partielle Resektion oder eine Nephrektomie erfolgen, um der Eröffnung der Tumorkapsel vorzubeugen. Die routinemäßige Nephrektomie kann nicht empfohlen werden, da der Einfluss auf das Überleben nicht nachgewiesen werden konnte (Porpiglia et al. 2016). Bei einer Infiltration der V. renalis oder V. cava oder einem Tumorthrombus, der bis in die Vena cava und selten bis in den rechten Vorhof reichen kann, sollte – falls möglich – versucht werden, eine R0-Resektion zu erreichen, da 5-Jahres-Überlebensraten bis 29 % beschrieben werden (Turbendian et al. 2010; Mihai et al. 2012). Dies kann mitunter den Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine oder den Ersatz der infrahepatischen V. cava bedeuten, falls der Tumorthrombus sich nicht durch Thrombektomie und Flushmanöver bergen lässt. Dies sollte bei der präoperativen Planung bedacht werden.

Perioperatives Management

Patienten, die offen adrenalektomiert werden, sollten auf einer IMC-Station überwacht werden. Es gelten die Empfehlungen für große viszeralchirurgische Eingriffe. Eine Zieldrainage ist in der Klinik des Autors üblich, zum einen als Blutungsdrainage, zum anderen bei linksseitigen Eingriffen zum Ausschluss einer Pankreasfistel an Tag 3 durch die Bestimmung von Amylase. Bei Eröffnung des Thorax im Rahmen eines thorakoabdominellen Zugangs sollte eine Thoraxdrainage gelegt werden. Eine Hydrokortisonsubstitution ist nur bei Nachweis oder Verdacht eines Cushing-Syndroms nach einseitigen Adrenalektomien erforderlich. Die Empfehlung zur Substitution sollte nach den gültigen Empfehlungen der endokrinologischen Fachgesellschaften erfolgen (Lorenz et al. 2019; Eller-Vainicher et al. 2010; Bornstein et al. 2016). In der Klinik des Autors werden intraoperativ 100 mg Hydrokortison appliziert, gefolgt von 200 mg/24 h für 48 h. Danach wird die Substitution auf 100 mg Hydrokortison als morgendliche Kurzinfusion reduziert.
Vor Entlassung sollten die Patienten nach Erhalt des histologischen Ergebnisses im interdisziplinären Tumorboard besprochen und die Indikation für eine adjuvante Therapie (Radiatio, Mitotane) geklärt werden.
Tipp
Eine Mitotane-Therapie sollte immer dann empfohlen werden, wenn ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko besteht (Ki-67-Index >10 %, R1, Stadium III). Eine Radiatio wird bei Rx/R1 oder bei Stadium III empfohlen; unter Inkaufnahme einer Erhöhung der Toxizität von Mitotane.
Es empfiehlt sich, die Patienten für die Mitotane-Einstellung an erfahrene Zentren zu verweisen, da diese mitunter durch die Neurotoxizität schwierig sein kann und das Monitoring sehr engmaschig erfolgen muss.
Patienten nach Resektion eines ACC sollten regelmäßig durch CT/MRT-Abdomen und CT-Thorax nachuntersucht werden. Die ersten 2 Jahre alle 3 Monate, danach all 6 Monate für mindestens 3 Jahre (Fassnacht und Allolio 2009; Libe et al. 2015; Burotto et al. 2015). Die Verlaufskontrollen sollten zudem laborchemische Untersuchungen auf eine hormonelle Aktivität beinhalten, falls der Tumor sie präoperativ gezeigt hat (Fassnacht et al. 2016).

Vorgehen bei Rezidiv

Eingriffe zur Entfernung eines Lokalrezidivs oder einer lokalisierten Lymphknotenmetastasierung können eine Therapieoption darstellen und haben in retrospektiven Studien einen Überlebensvorteil gezeigt (Lughezzani et al. 2010; Bilimoria et al. 2008; Erdogan et al. 2013; Kerkhofs et al. 2013). Eine Fernmetastasierung sollte durch Thorax-CT und ggf. ein PET-CT präoperativ ausgeschlossen und das Risiko eines Eingriffes besonnen abgewogen werden. Der Ki-67-Index und das Zeitintervall von der Erstoperation bis zur Rezidiventstehung können hier wertvolle Entscheidungshilfen sein, da sie die biologische Aggressivität des Tumors reflektieren. Der Autor würde bei einem rezidivfreien Intervall von <6 Monaten und einem Ki-67-Index von >25 % die Indikation eher zurückhaltend stellen unter Betonung der Wichtigkeit der Einzelfallentscheidung.
Tipp
Das Ziel sollte in jedem Fall die vollständige Resektion des Lokal- oder LK-Rezidivs sein, auch wenn dies möglicherweise nur durch einen multiviszeralen Eingriff zu erreichen ist.

Vorgehen bei Fernmetastasierung

Im Stadium IV bei Fernmetastasen, die intraabdominell lokalisiert und in ihrer Anzahl begrenzt bzw. resektabel sind, ist eine Tumorresektion und Resektion der Metastasen anzustreben. Eine Adrenalektomie kann zur Tumorkontrolle auch bei extraabdominellen Fernmetastasen erwogen werden. In diesem Fall sollte die chirurgische Therapie mit einer systemischen Therapie (Chemotherapie und Mitotane [Lysodren]) kombiniert werden (Bednarski et al. 2014; Wangberg et al. 2010).
Tipp
Vorzugsweise sollte eine chirurgische Resektion von Metastasen nur bei Patienten erfolgen, die einen niedrigen Ki-67-Index haben und metachrone Metastasen nach mehr als 12 Monaten entwickeln (Wangberg et al. 2010; Ripley et al. 2011).
Bei irresektablen oder diffus fernmetastasierten Tumoren wird entweder eine alleinige adrenolytische Mitotane-Therapie oder Mitotane in Kombination mit EDP (Etoposid Doxorubicin Carboplatin/Cisplatin) empfohlen, da so ein etwas längeres (2 Monate) progressionsfreies Überleben erzielt werden kann (Fassnacht et al. 2012; Megerle et al. 2018). Nur wenn die medikamentöse Therapie versagt, kann ein Tumordebulking erwogen werden, wenn so >90 % der Tumorlast reseziert werden kann (Erdogan et al. 2013). Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass ein Cava-Thrombus und eine Infiltration der Vena cava keine Irresektabilitätskriterien darstellen. Alternative Therapieansätze bieten die Radiatio, Radiofrequenzablation, Elektroporation (Mikrowellen), Kryotherapie und Chemoembolisation, die individuell bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC in einem interdisziplinären Tumorboard evaluiert werden sollten (Cazejust et al. 2010; Wood et al. 2003; Ho et al. 2013).

Ergebnis und Lebensqualität

Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten mit ACC beträgt 3–4 Jahre. Eine vollständige Resektion bietet die einzige Chance auf Heilung. Die Prognose ist insgesamt sehr heterogen und unterscheidet sich in den verschiedenen klinischen Stadien (s. Tab. 1) erheblich. So haben Patienten, bei denen der Tumor auf die Nebennierenregion beschränkt war, ein 5-Jahres-Überleben von 60–80 %. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren T3/T4 oder N1 liegt die 5-Jahre-Überlebensrate bei 35–50 %, bei fernmetastasierten Patienten bei 0–28 % (Sturgeon et al. 2006; Bilimoria et al. 2008; Icard et al. 2001; Fassnacht et al. 2009b, 2010b, 2012).
Betrachtet man die Lebensqualität von Patienten mit ACC muss man zwischen den verschiedenen Aspekten der oft multimodalen Therapie unterscheiden: Symptome durch die Tumorerkrankung vor einer Therapie, Operation, Chemotherapie und Mitotane-Behandlung sowie Tumornachsorge.
Im Rahmen eines Cushing-Syndroms kann die Lebensqualität v. a. wegen der neuropsychologischen Effekte wie Depression und Angststörungen auch nach der Operation langfristig beeinträchtigt sein (Santos et al. 2017; Papakokkinou et al. 2015; Andela et al. 2015). Die Lebensqualität nach einer Operation ist durch die Schmerzen und die verminderte körperliche Belastbarkeit unmittelbar nach der Operation niedriger als vor einer Operation, verbessert sich jedoch in den folgenden Wochen auf die präoperativen Werte (Brunaud et al. 2004; Dovirak et al. 2016). Daten zu einem Effekt einer Mitotane-Monotherapie auf die Lebensqualität fehlen, obwohl davon ausgegangen werden muss, dass die gastrointestinalen und neuropsychologischen Effekte von Mitotane auch einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität haben. In Kombination mit einer Chemotherapie zeigte die FIRM-ACT-Studie, die die Lebensqualität quantitativ erfasst hat, eine Verschlechterung (50/100) der ohnehin deutlicher schlechteren Lebensqualität von ACC-Patienten (58,3/100) im Vergleich zu der einer Normalpopulation (75/100) bzw. Patienten, die an einem Kolonkarzinom erkrankt sind (66,7/100) (Fassnacht et al. 2012; Scott et al. 2008). Die Lebensqualität von Patienten mit ACC kann im Allgemeinen nachhaltig durch Fatigue-Symptome, finanzielle und gesundheitliche Unsicherheit beeinträchtigt sein (van Leeuwen et al. 2018).
Literatur
Andela CD, van Haalen FM, Ragnarsson O, Papakokkinou E, Johannsson G, Santos A, Webb SM, Biermasz NR, van der Wee NJ, Pereira AM (2015) MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Cushing’s syndrome causes irreversible effects on the human brain: a systematic review of structural and functional magnetic resonance imaging studies. Eur J Endocrinol 173:R1–R14PubMed
Assié G, Letouzé E, Fassnacht M, Jouinot A, Luscap W, Barreau O, Omeiri H, Rodriguez S, Perlemoine K, René-Corail F, Elarouci N, Sbiera S, Kroiss M, Allolio B, Waldmann J, Quinkler M, Mannelli M, Mantero F, Papathomas T, De Krijger R, Tabarin A, Kerlan V, Baudin E, Tissier F, Dousset B, Groussin L, Amar L, Clauser E, Bertagna X, Ragazzon B, Beuschlein F, Libé R, de Reyniès A, Bertherat J (2014) Integrated genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Nat Genet 46(6):607–612PubMed
Bednarski BK, Habra MA, Phan A, Milton DR, Wood C, Vauthey N, Evans DB, Katz MH, Ng CS, Perrier ND et al (2014) Borderline resectable adrenal cortical carcinoma: a potential role for preoperative chemotherapy. World J Surg 38:1318–1327. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00268-014-2484-4CrossRefPubMed
Berruti A, Fassnacht M, Haak H, Else T, Baudin E, Sperone P, Kroiss M, Kerkhofs T, Williams AR, Ardito A et al (2014) Prognostic role of overt hypercortisolism in completely operated patients with adrenocortical cancer. European Urology 65:832–838. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​eururo.​2013.​11.​006CrossRefPubMed
Beuschlein F, Weigel J, Saeger W, Kroiss M, Wild V, Daffara F, Libé R, Ardito A, Al Ghuzlan A, Quinkler M, Oßwald A, Ronchi CL, de Krijger R, Feelders RA, Waldmann J, Willenberg HS, Deutschbein T, Stell A, Reincke M, Papotti M, Baudin E, Tissier F, Haak HR, Loli P, Terzolo M, Allolio B, Müller HH, Fassnacht M (2015) Major prognostic role of Ki67 in localized adrenocortical carcinoma after complete resection. J Clin Endocrinol Metab 100(3):841–849PubMed
Bharwani N, Rockall AG, Sahdev A, Gueorguiev M, Drake W, Grossman AB, Reznek RH (2011) Adrenocortical carcinoma: the range of appearances on CT and MRI. AJR Am J Roentgenol 196(6):W706–W714PubMed
Bilimoria KY, Shen WT, Elaraj D, Bentrem DJ, Winchester DJ, Kebebew E, Sturgeon C (2008) Adrenocortical carcinoma in the United States: treatment utilization and prognostic factors. Cancer 113(11):3130–3136PubMed
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, Husebye ES, Merke DP, Murad MH, Stratakis C et al (2016) Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 101:364–389PubMed
Brunaud L, Bresler L, Zarnegar R, Ayav A, Cormier L, Tretou S, Boissel P (2004) Does robotic adrenalectomy improve patient quality of life when compared to laparoscopic adrenalectomy? World J Surg 28:1180–1185. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00268-004-7559-1CrossRefPubMed
Burotto M, Tageja N, Rosenberg A, Mahalingam S, Quezado M, Velarde M, Edgerly M, Fojo T (2015) Brain metastasis in patients with adrenocortical carcinoma: a clinical series. J Clin Endocrinol Metab 100:331–336. https://​doi.​org/​10.​1210/​jc.​2014-2650CrossRefPubMed
Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S (2009) Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 161:513–527PubMed
Cazejust J, De Baere T, Auperin A, Deschamps F, Hechelhammer L, Abdel-Rehim M, Schlumberger M, Leboulleux S, Baudin E (2010) Transcatheter arterial chemoembolization for liver metastases in patients with adrenocortical carcinoma. J Vasc Intervent Radiol 21:1527–1532
Custodio G et al (2013) Impact of neonatal screening and surveillance for the TP53 R337H mutation on early detection of childhood adrenocortical tumors. J Clin Oncol 31(20):2619–2626PubMedPubMedCentral
Didolkar MS, Bescher RA, Elias EG, Moore RH (1981) Natural history of adrenal cortical carcinoma: a clinicopathologic study of 42 patients. Cancer 47(9):2153–2161PubMed
Dovirak O, Mao J, Taylor K, Chang P, Wagner AA (2016) How to quantify recovery after laparoscopic adrenalectomy: an assessment of patient-reported health-related quality of life. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 26:290–294. https://​doi.​org/​10.​1097/​SLE.​0000000000000290​CrossRefPubMed
Eller-Vainicher C, Morelli V, Salcuni AS, Battista C, Torlontano M, Coletti F, Iorio L, Cairoli E, Beck-Peccoz P, Arosio M et al (2010) Accuracy of several parameters of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in predicting before surgery the metabolic effects of the removal of an adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 163:925–935PubMed
Erdogan I, Deutschbein T, Jurowich C, Kroiss M, Ronchi C, Quinkler M, Waldmann J, Willenberg HS, Beuschlein F, Fottner C, Klose S, Heidemeier A, Brix D, Fenske W, Hahner S, Reibetanz J, Allolio B, Fassnacht M, German Adrenocortical Carcinoma Study Group (2013) The role of surgery in the management of recurrent adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 98(1):181–191PubMed
Fassnacht M, Allolio B (2009) Clinical management of adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 23:273–289PubMed
Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, Beuschlein F, Terzolo M, Mueller HH, Hahner S, Allolio B, German Adrenocortical Carcinoma Registry Group; European Network for the Study of Adrenal Tumors (2009a) Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a revised TNM classification. Cancer 115(2):243–250PubMed
Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, Bucsky P, Willenberg HS, Beuschlein F, Terzolo M, Mueller HH, Hahner S, Allolio B (2009b) Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a revised TNM classification. Cancer 115:243–250. https://​doi.​org/​10.​1002/​cncr.​24030CrossRefPubMed
Fassnacht M, Wittekind C, Allolio B (2010a) Current TNM classification systems for adrenocortical carcinoma. Pathologe 31(5):374–378PubMed
Fassnacht M, Johanssen S, Fenske W, Weismann D, Agha A, Beuschlein F, Fuhrer D, Jurowich C, Quinkler M, Petersenn S et al (2010b) Improved survival in patients with stage II adrenocortical carcinoma followed up prospectively by specialized centers. J Clin Endocrinol Metab 95:4925–4932PubMed
Fassnacht M, Libe R, Kroiss M, Allolio B (2011) Adrenocortical carcinoma: a clinician’s update. Nat Rev Endocrinol 7:323–335. https://​doi.​org/​10.​1038/​nrendo.​2010.​235CrossRefPubMed
Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B, Baudin E, Haak H, Berruti A, Welin S, Schade-Brittinger C, Lacroix A, Jarzab B et al (2012) Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 366:2189–2197. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1200966CrossRefPubMed
Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B (2013) Update in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 98:4551–4564. https://​doi.​org/​10.​1210/​jc.​2013-3020CrossRefPubMed
Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, Dralle H, Newell-Price J, Sahdev A, Tabarin A, Terzolo M, Tsagarakis S, Dekkers OM (2016) Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 175:G1–G34PubMed
Figueiredo BC et al (2006) Penetrance of adrenocortical tumours associated with the germline TP53 R337H mutation. J Med Genet 43(1):91–96PubMed
Freire DS, Siqueira SA, Zerbini MC, Wajchenberg BL, Corrêa-Giannella ML, Lucon AM, Pereira MA (2013) Development and internal validation of an adrenal cortical carcinoma prognostic score for predicting the risk of metastasis and local recurrence. Clin Endocrinol (Oxf) 79(4):468–475
Grubbs EG, Callender GG, Xing Y, Perrier ND, Evans DB, Phan AT, Lee JE (2010) Recurrence of adrenal cortical carcinoma following resection: surgery alone can achieve results equal to surgery plus mitotane. Ann Surg Oncol 17(1):263–270PubMed
Herrmann LJ et al (2012) TP53 germline mutations in adult patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 97(3):E476–E485PubMed
Ho J, Turkbey B, Edgerly M, Alimchandani M, Quezado M, Camphausen K, Fojo T, Kaushal A (2013) Role of radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer J 19:288–294. https://​doi.​org/​10.​1097/​PPO.​0b013e31829e3221​CrossRefPubMedPubMedCentral
Icard P, Goudet P, Charpenay C, Andreassian B, Carnaille B, Chapuis Y, Cougard P, Henry JF, Proye C (2001) Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group. World J Surg 25(7):891–897PubMed
Ilias I, Sahdev A, Reznek RH, Grossman AB, Pacak K (2007) The optimal imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods. Endocr Relat Cancer 14(3):587–599PubMed
Jurowich C, Fassnacht M, Kroiss M, Deutschbein T, Germer CT, Reibetanz J (2013) Is there a role for laparoscopic adrenalectomy in patients with suspected adrenocortical carcinoma? A critical appraisal of the literature. Horm Metab Res 45(2):130–136PubMed
Kerkhofs TM, Verhoeven RH, Bonjer HJ, van Dijkum EJ, Vriens MR, De Vries J, Van Eijck CH, Bonsing BA, Van de Poll-Franse LV, Haak HR, Dutch Adrenal Network (2013) Surgery for adrenocortical carcinoma in The Netherlands: analysis of the national cancer registry data. Eur J Endocrinol 169(1):83–89PubMed
Kerkhofs TM, Ettaieb MH, Hermsen IG, Haak HR (2015) Developing treatment for adrenocortical carcinoma. Endocr Relat Cancer 22:R325–R338. https://​doi.​org/​10.​1530/​ERC-15-0318CrossRefPubMed
Leeuwen M van, Husson O, Alberti P, Arraras JI, Chinot OL, Costantini A, Darlington AS, Dirven L, Eichler M, Hammerlid EB et al (2018) Understanding the quality of life (QOL) issues in survivors of cancer: towards the development of an EORTC QOL cancer survivorship questionnaire. Health Qual Life Outcomes 16:114. https://​doi.​org/​10.​1186/​s12955-018-0920-0
Libe R et al (2007) Somatic TP53 mutations are relatively rare among adrenocortical cancers with the frequent 17p13 loss of heterozygosity. Clin Cancer Res 13(3):844–850PubMed
Libe R, Borget I, Ronchi CL, Zaggia B, Kroiss M, Kerkhofs T, Bertherat J, Volante M, Quinkler M, Chabre O et al (2015) Prognostic factors in stage III-IV adrenocortical carcinomas (ACC): an European Network for the Study of Adrenal Tumor (ENSAT) study. Ann Oncol 26:2119–2125PubMed
Lorenz K, Langer P, Niederle B, Alesina P, Holzer K, Nies C, Musholt T, Goretzki PE, Rayes N, Quinkler M, Waldmann J, Simon D, Trupka A, Ladurner R, Hallfeldt K, Zielke A, Saeger D, Pöppel T, Kukuk G, Hötker A, Schabram P, Schopf S, Dotzenrath C, Riss P, Steinmüller T, Kopp I, Vorländer C, Walz MK, Bartsch DK (2019) Langenbecks. Arch Surg 404(4):385–401. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00423-019-01768-z. Epub 2019 Apr 1. PMID: 30937523CrossRef
Lughezzani G, Sun M, Perrotte P et al (2010) The European Network for the Study of Adrenal Tumors staging system is prognostically superior to the international union against cancer-staging system: a North American validation. Eur J Cancer 46:713–719PubMed
Megerle F, Herrmann W, Schloetelburg W, Ronchi CL, Pulzer A, Quinkler M, Beuschlein F, Hahner S, Kroiss M, Fassnacht M (2018) Mitotane monotherapy in patients with advanced adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 103:1686–1695. https://​doi.​org/​10.​1210/​jc.​2017-02591CrossRefPubMed
Mihai R (2015) Diagnosis, treatment and outcome of adrenocortical cancer. Br J Surg 102(4):291–306PubMed
Mihai R, Iacobone M, Makay O, Moreno P, Frilling A, Kraimps JL, Soriano A, Villar del Moral J, Barczynski M, Durán MC, Sadler GP, Niederle B, Dralle H, Harrison B, Carnaille B (2012) Outcome of operation in patients with adrenocortical cancer invading the inferior vena cava – a European Society of Endocrine Surgeons (ESES) survey. Langenbecks Arch Surg 397(2):225–231PubMed
Miller BS, Gauger PG, Hammer GD, Doherty GM (2012) Resection of adrenocortical carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often after laparoscopic adrenalectomy than after open adrenalectomy. Surgery 152(6):1150–1157PubMed
Papakokkinou E, Johansson B, Berglund P, Ragnarsson O (2015) Mental fatigue and executive dysfunction in patients with Cushing’s syndrome in remission. Behav Neurol 2015:173653. https://​doi.​org/​10.​1155/​2015/​173653CrossRefPubMedPubMedCentral
Pinto EM, Chen X, Easton J, Finkelstein D, Liu Z, Pounds S, Rodriguez-Galindo C, Lund TC, Mardis ER, Wilson RK, Boggs K, Yergeau D, Cheng J, Mulder HL, Manne J, Jenkins J, Mastellaro MJ, Figueiredo BC, Dyer MA, Pappo A, Zhang J, Downing JR, Ribeiro RC, Zambetti GP (2015) Genomic landscape of paediatric adrenocortical tumours. Nat Commun 6:6302PubMed
Polat B, Fassnacht M, Pfreundner L, Guckenberger M, Bratengeier K, Johanssen S, Kenn W, Hahner S, Allolio B, Flentje M (2009) Radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer 115(13):2816–2823PubMed
Porpiglia F, Fiori C, Daffara FC, Zaggia B, Ardito A, Scarpa RM, Papotti M, Berruti A, Scagliotti GV, Terzolo M (2016) Does nephrectomy during radical adrenalectomy for stage II adrenocortical cancer affect patient outcome? J Endocrinol Invest 39(4):465–471PubMed
Raymond VM, Everett JN, Furtado LV, Gustafson SL, Jungbluth CR, Gruber SB, Hammer GD, Stoffel EM, Greenson JK, Giordano TJ, Else T (2013a) Adrenocortical carcinoma is a lynch syndrome-associated cancer. J Clin Oncol. 31(24):3012–3018PubMedPubMedCentral
Raymond VM, Else T, Everett JN, Long JM, Gruber SB, Hammer GD (2013b) Prevalence of germline TP53 mutations in a prospective series of unselected patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 98(1):E119–E125PubMed
Reibetanz J, Kroiss M, Deutschbein T, Fenske W, Gasser M, Jurowich C, Germer CT, Allolio B, Fassnacht M (2012a) German adrenocortical carcinoma registry. Surgical therapy results and follow-up treatment. Chirurg 83(6):528–535PubMed
Reibetanz J, Jurowich C, Erdogan I, Nies C, Rayes N, Dralle H, Behrend M, Allolio B, Fassnacht M, German ACC Study Group (2012b) Impact of lymphadenectomy on the oncologic outcome of patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg 255(2):363–369PubMed
Ribeiro RC et al (2001) An inherited p53 mutation that contributes in a tissue-specific manner to pediatric adrenal cortical carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 98(16):9330–9335PubMedPubMedCentral
Ripley RT, Kemp CD, Davis JL, Langan RC, Royal RE, Libutti SK, Steinberg SM, Wood BJ, Kammula US, Fojo T, Avital I (2011) Liver resection and ablation for metastatic adrenocortical carcinoma. Ann Surg Oncol 18(7):1972–1979PubMedPubMedCentral
Saade N, Sadler C, Goldfarb M (2015) Impact of regional lymph node dissection on disease specific survival in adrenal cortical carcinoma. Horm Metab Res 47(11):820–825PubMed
Santos A, Resmini E, Pascual JC, Crespo I, Webb SM (2017) Psychiatric symptoms in patients with Cushing’s syndrome: prevalence, diagnosis and management. Drugs 77:829–842. https://​doi.​org/​10.​1007/​s40265-017-0735-zCrossRefPubMed
Scott NW, Fayers PM, Aaronson NK, Bottomley A, de Graeff A, Groenvold M, Gundy C, Koller M, Petersen MA, Sprangers M et al (2008) EORTC QLQ-C30 reference values. EORTC Quality of Life Group, Brussels
Seccia TM, Fassina A, Nussdorfer GG, Pessina AC, Rossi GP (2005) Aldosterone-producing adrenocortical carcinoma: an unusual cause of Conn’s syndrome with an ominous clinical course. Endocr Relat Cancer 12:149–159. https://​doi.​org/​10.​1677/​erc.​1.​00867CrossRefPubMed
Sturgeon C, Shen WT, Clark OH, Duh QY, Kebebew E (2006) Risk assessment in 457 adrenal cortical carcinomas: how much does tumor size predict the likelihood of malignancy? J Am Coll Surg 202:423–430. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jamcollsurg.​2005.​11.​005CrossRefPubMed
Terzolo M, Ali A, Osella G, Mazza E (1997) Prevalence of adrenal carcinoma among incidentally discovered adrenal masses. A retrospective study from 1989 to 1994. Gruppo Piemontese Incidentalomi Surrenalici. Arch Surg 132:914–919PubMed
Turbendian HK, Strong VE, Hsu M, Ghossein RA, Fahey TJ 3rd. (2010) Adrenocortical carcinoma: the influence of large vessel extension. Surgery 148(6):1057–1064PubMed
Waldmann J et al (2012) Clinical impact of TP53 alterations in adrenocortical carcinomas. Langenbecks Arch Surg 397(2):209–216PubMed
Wangberg B, Khorram-Manesh A, Jansson S, Nilsson B, Nilsson O, Jakobsson CE, Lindstedt S, Oden A, Ahlman H (2010) The long-term survival in adrenocortical carcinoma with active surgical management and use of monitored mitotane. Endocr Relat Cancer 17:265–272. https://​doi.​org/​10.​1677/​ERC-09-0190CrossRefPubMed
Wood BJ, Abraham J, Hvizda JL, Alexander HR, Fojo T (2003) Radiofrequency ablation of adrenal tumors and adrenocortical carcinoma metastases. Cancer 97:554–560. https://​doi.​org/​10.​1002/​cncr.​11084CrossRefPubMed
Young WF Jr (2011) Conventional imaging in adrenocortical carcinoma: update and perspectives. Horm Cancer 2(6):341–347PubMed
Zhang HM, Perrier ND, Grubbs EG, Sircar K, Ye ZX, Lee JE, Ng CS (2012) CT features and quantification of the characteristics of adrenocortical carcinomas on unenhanced and contrast-enhanced studies. Clin Radiol 67(1):38–46PubMed
Zheng S, Cherniack AD, Dewal N, Moffitt RA, Danilova L, Murray BA, Lerario AM, Else T, Knijnenburg TA, Ciriello G, Kim S, Assie G, Morozova O, Akbani R, Shih J, Hoadley KA, Choueiri TK, Waldmann J, Mete O, Robertson AG, Wu HT, Raphael BJ, Shao L, Meyerson M, Demeure MJ, Beuschlein F, Gill AJ, Sidhu SB, Almeida MQ, Fragoso MC, Cope LM, Kebebew E, Habra MA, Whitsett TG, Bussey KJ, Rainey WE, Asa SL, Bertherat J, Fassnacht M, Wheeler DA, Hammer GD, Giordano TJ, Verhaak RG, Cancer Genome Atlas Research Network (2016) Comprehensive pan-genomic characterization of adrenocortical carcinoma. Cancer Cell 29(5):723–736PubMedPubMedCentral