Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Andreas Kirschbaum

Neuroendokrine Neoplasien des Thymus

Primäre neuroendokrine Tumoren der Thymusdrüse treten sehr selten auf. Sie sind vorwiegend im vorderen Mediastinum lokalisiert. Das histologische Spektrum reicht von den typischen, den atypischen Karzinoidtumoren, über die großzelligen neuroendokrinen bis hin zu den kleinzelligen Karzinomen. Die Diagnose wird durch eine CT-gesteuerte Punktion des Tumors gestellt. Nur durch eine radikale chirurgische Entfernung der neuroendokrinen Thymustumoren wird die Langzeitprognose nachhaltig verbessert. Primär inoperable Befunde werden einer Radiochemotherapie zugeführt. Das Langzeitüberleben bei den neuroendokrinen Thymustumoren ist aufgrund ihres aggressiven Wachstumsverhaltens insgesamt schlecht.

Epidemiologie und Einteilung

Primäre neuroendokrine Thymustumoren sind insgesamt sehr selten und umfassen nur ca. 2–5 % aller epithelialen Raumforderungen des Thymus (Ahn et al. 2012; Benveniste et al. 2013; Berman et al. 2020). 1972 wurden erstmals durch Rosai und Higa 8 Fälle in der medizinischen Literatur beschrieben (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Bis zum Jahre 2016 waren in der Literatur nur insgesamt 400 Fälle bekannt (Baranowska-Jurkun et al. 2019; Berman et al. 2020). Für atypische Karzinoidtumoren des Thymus dürfte die Zahl noch darunter liegen, geschätzt bei ca. 100 Fällen (Berman et al. 2020). Die Inzidenz in der Bevölkerung wurde mit einem Fall auf 5 Mio. Einwohner angegeben (Bohnenberger et al. 2017). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 42 und 56 Jahren, hauptsächlich sind Männer (Männer-zu-Frauen-Verhältnis 3:1) betroffen (Filosso et al. 2017; Baranowska-Jurkun et al. 2019).
Filosso et al. berichtete über ein Kollektiv von Patienten mit einem neuroendokrinen Thymustumor, bei dem in 24 % ein synchroner Zweittumor auftrat (Filosso et al. 2017). In den meisten Fällen sind die neuroendokrinen Thymustumoren im vorderen Mediastinum lokalisiert (Filosso et al. 2017). 25 % der neuroendokrinen Thymustumoren sind mit einem MEN1-Syndrom vergesellschaftet (Teh et al. 1998).
Nach der WHO-Klassifikation werden die neuroendokrinen Thymustumoren in vier Gruppen eingeteilt: typische Karzinoidtumoren (TC), atypische Karzinoidtumoren (AC), großzellige neuroendokrine Tumoren (LCNC) und kleinzellige Karzinome (SCLC) (Ahn et al. 2012). Für die Zuordnung ist die Beurteilung der mikroskopischen Gewebeschnitte nach Mitoserate im Sichtfeld und dem Vorhandensein von Nekrosen relevant (Ahn et al. 2012).
Bei den typischen Karzinoidtumoren liegen weniger als 2 Mitosen pro/2 mm2 im Sichtfenster und keine Nekrosen vor. Die atypischen Karzinoidtumoren zeigen eine Mitoserate von 2–10/2 mm2 und fokal Nekrosen. Die großzelligen und kleinzelligen neuroendokrinen Tumoren weisen beide eine Mitoserate > 10/2 mm2 und ausgedehnte Nekroseareale auf. Sie unterscheiden sich nur in ihrer Zellkerngröße (Bohnenberger et al. 2017; Corsini et al. 2019). Wird der Ki67-Index herangezogen, so gilt für typische Thymuskarzinoidtumoren ein Ki67 < 10 %, für die atypischen Karzinoidtumoren ein Ki67 < 20 % und für LCNC und SCLC ein Ki67 > 20 % (Rekhtman 2010). Die Tab. 1 fasst die wesentlichen histologischen Kriterien zu den neuroendokrinen Thymustumoren in einer Übersicht zusammen.
Tab. 1
Beschreibung der histologischen Charakteristika neuroendokriner Thymustumoren (mod. nach Oronsky et al. 2017)
 
Typisches Karzinoid
Atypisches Karzinoid
Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNC)
Kleinzelliges Karzinom (SCLC)
Grading
Low (G1)
Intermediate (G2)
High (G3)
High (G3)
Mitoserate/2 mm2
<2
2–10
>10
>10
Morphologie
  
Große Zellen
Kleine Zellen < 3 Lymphozyten
Nekrosen
Keine
Fokal
ausgedehnt
ausgedehnt
Ki67-Index
<2 %
<20 %
>20 %
>20 %
Genetik
Bisher gibt es noch keine eindeutigen Hinweise auf eine genetische Ursache bei den neuroendokrinen Thymustumoren. Bei einzelnen Tumoren, die speziell adrenokortikotropes Hormon (ACTH) ausschütteten, wurden Veränderung im Wnt- und Notch-Pathway und CDC25B, CTBP und CTNNB1 festgestellt (Berman et al. 2020). Hinsichtlich somatischer Veränderungen wiesen die gering differenzierten neuroendokrinen Thymustumoren nur eine geringe Anzahl an Mutationen und wenige chromosomale Aberrationen auf (Crona et al. 2013). Die genetischen Veränderungen bei den atypischen Thymuskarzinoiden sind in ihrer Rate deutlich höher. Sie betreffen die Chromosomen 1q, 5p, 5q, 7p, 7q, 8q, 12q24, 17q und 20q. Ein Chromosomenverlust trifft die Chromosomen 3p, 3q, 4q, 5q, 6q, 10q, 11q und 13q (Walch et al. 1998). Bei den großzelligen neuroendokrinen Karzinomen des Thymus (LCNC) sind die Genveränderungen noch höher als bei den atypischen Thymuskarzinoiden. Genaberrationen betreffen die Chromosomen 1q, 6p, 7, 8q, 12q und 14. Ein Chromosomenverlust betrifft am häufigsten die Chromosomen 3, 4q und 13q. Nur bei den LCNC zeigen sich Aberrationen auf den Chromosomen 2p, 9p und 17q und ein Chromosomenverlust auf 4p, 8p, 9p, 18p (Ströbel et al. 2014).
Bei Personen, die an einem MEN1-Syndrom leiden, sind bisher interessanterweise keine großzelligen und kleinzelligen neuroendokrinen Thymustumoren beschrieben worden (Gibril et al. 2003; Goudet et al. 2009).
Wie oben schon beschrieben existiert einer Verbindung zwischen dem Auftreten von neuroendokrinen Thymustumoren und dem autosomal-dominant vererbten MEN1-Syndrom. In 25 % der Fälle tritt ein typischer oder atypischer neuroendokriner Tumor im Rahmen eines MEN1-Syndroms auf, obwohl das MEN1-Gen niemals in diesen Tumoren mutiert ist, im Gegensatz zu manchen sporadischen neuroendokrinen Thymustumoren (Teh 1998; Bohnenberger et al. 2017). Aufgrund der hohen Inzidenz für das Auftreten von neuroendokrinen Thymustumoren bei den MEN1-Patienten wird ein thorakales Screening mittels einer Computertomografie des Thorax empfohlen (Ferolla et al. 2005).

Klinische Symptomatologie

30 % der Betroffenen sind völlig asymptomatisch. Die Diagnose eines neuroendokrinen Thymustumors wurde per Zufall, meist durch eine Computertomografie des Brustkorbs aus anderen Gründen gestellt. Beschwerden treten auf, wenn benachbarte Strukturen durch den Tumor komprimiert werden. Die Betroffenen berichten über einen länger bestehenden Husten, über ein retrosternales Druckgefühl, über Schmerzen und bei Kompression der Vena cava superior über eine obere Einflussstauung (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Bei Vorliegen von Fernmetastasen in Knochen, Brustwand können ebenfalls Symptome auftreten. Über 50 % der neuroendokrinen Thymustumoren sind hormonaktiv, im Vordergrund steht hier in 30–40 % der Fälle das Cushing-Syndrom. Wie oben schon berichtet leiden bis zu 25 % der Patienten zusätzlich an einem MEN1-Syndrom (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Ein Karzinoidsyndrom ist bei den neuroendokrinen Thymustumoren eher selten (Bohnenberger et al. 2017).

Diagnostik

In einer Computertomografie des Brustkorbs mit Kontrastmittel zeigt sich die genaue Ausdehnung der mediastinalen Raumforderung. Man sieht eine unregelmäßig begrenzte Masse im vorderen Mediastinum, die nur unregelmäßig Kontrastmittel aufnimmt und fokal Nekrosen mit Mikrokalzifikationen im Zentrum des Tumors aufweist (Baranowska-Jurkun et al. 2019) (siehe Abb. 1). Um die Somatostatinrezeptor-Expression zu untersuchen, sollte bei Diagnosestellung ein 68Gallium-DOTATE-PET-CT durchgeführt werden (Girard 2017) (siehe Abb. 2). Dieses eignet sich auch als Verlaufskontrolle nach Operation (Girard 2017). In einer Studie von Benveniste et al. wiesen die Thymuskarzinoidtumoren im Vergleich zu den Thymomen einen höheren FDG-Uptake im PET-CT auf (Benveniste et al. 2013). Schlechter differenzierte neuroendokrine Thymustumoren zeigen im FDG-PET-CT einen höheren Uptake (Fukumoto et al. 2012; De Luca et al. 2013).
Die Tumorart lässt sich durch eine CT-gesteuerte transthorakle Punktion bestimmen. In seltenen Fällen, wenn der Tumor der ventralen Thoraxwand anliegt, kann eine offene Biopsie durch eine parasternale Mediastinotomie (OP nach Chamberlain) in Narkose erwogen werden (Filosso et al. 2017). In der histopathologischen Untersuchung zeigen sich spindelzellartige Veränderungen, ein verändertes onkozytäres Plasma und Zellballen. Die Zellen sehen polygonal mit zentral runden Zellkernen aus, zusätzlich können sich fokal Nekrosen oder Kalzifikationen zeigen (Berman et al. 2020).
In der immunhistochemischen Färbung sind die Marker Synaptophysin, Chromogranin A und CD-56 positiv. Neuroendokrine Thymustumoren sind negativ auf GATA-3 und Napsin A. In 17 % der Fälle waren neuroendokrine Thymustumoren auf TTF-1 positiv, sodass Untersucher an eine mediastinale Metastase bei einem primären Lungenkarzinom dachten (Berman et al. 2020).
Liegt klinisch der hinreichende Verdacht auf ein tumorassoziiertes Cushing-Syndrom oder eine ektope ACTH-Produktion vor, so sollten die entsprechenden Hormonspiegel bestimmt werden (Okumura et al. 2019).

Therapieziele

Die radikale Entfernung des gesamten Tumors ist die Behandlung der Wahl bei den neuroendokrinen Thymustumoren. Leider gelingt dies nicht immer, da häufig eine erhebliche Infiltration seiner Umgebung vorliegt. Eine Debulking-Operation hat insgesamt eine schlechtere Prognose als die Entfernung des gesamten Tumors im Gesunden (Baranowska-Jurkun et al. 2019; Berman et al. 2020). Eine Debulking-Operation kann bei zunehmender oberer Einflussstauung bei noch lokal operablem Situs indiziert sein. Der Stellenwert einer Debulking-Operation wird aufgrund der schlechten Prognose der Tumoren insgesamt als kritisch eingeschätzt (Filosso et al. 2017).

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Nach abgeschlossener Diagnostik sollten alle Befunde in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt und die bestmögliche Behandlung vorgeschlagen werden.

Lokale Situation

Für die Einschätzung der chirurgischen Resektabilität eines neuroendokrinen Thymustumors bedarf es einer erheblichen thoraxchirurgischen Expertise. Anhand der Computertomografie des Brustkorbs kann der Chirurg in der Regel die Möglichkeit einer Operation abschätzen. In Einzelfällen werden eine Kernspintomografie des Brustkorbs und endoskopische Untersuchungen (Bronchoskopie, Ösophagoskopie) herangezogen, um sich ein genaueres Bild zu machen. Liegt eine Infiltration der Speiseröhre und des Herzens durch den Tumor vor, so ist dieser nicht mehr im Gesunden resektabel. Bei lokaler Infiltration der Vena cava superior, der Vena anonyma sowie des Truncus brachiocepahlicus, der A. carotis und subclavia kann eine Resektion erwogen werden. Explorative Eingriffe sollten eher vermieden werden, wenn die Chance auf eine komplette Tumorentfernung eher gering ist. Liegt ein lokal resektabler Tumor vor, so sollte die Operation empfohlen werden.

Lokal fortgeschrittene (primär nichtresektable) oder metastasierte Situation

Watch and Wait
Bei Patienten ohne Beschwerden und mit einem langsamen Tumorprogress kann zunächst ohne aktuelle Therapie zugewartet werden. Dieses Konzept muss jedoch mit den Patienten kommuniziert werden. Eine bildgebende Kontrolle durch eine Computertomografie des Brustkorbs erfolgt alle 3 Monate.
Somatostatin-Analoga
Ob die Gabe von Somatostatin-Analoga prinzipiell eine aussichtsreiche Option darstellt, hängt von einem positiven Rezeptorstatus in der Somatostatin-basierten Bildgebung ab. Somatostatin-Analoga können in dieser Situation zu einer Stabilisierung der Situation führen. Nach 6 Monaten zeigte sich in einem Kollektiv von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren ein stabiler Zustand in 66,7 % der Patienten gegenüber 37,2 % in der Placebogruppe (Rinke et al. 2009). Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Studie von Caplin (Caplin et al. 2014). Kirzinger et.al. fanden in einem Kollektiv von Somatostatinrezeptor-positiven Thymustumoren nach einer Behandlung mit Somatostatin-Analoga und Prednisolon ein Ansprechen von 88 %. Das mittlere Tumorvolumen hatte sich nach 12 Monaten Therapie um 51 % (Range: 20–86 %) verkleinert (Kirzinger et al. 2016).
Peptidrezeptor-Radioliganden-Behandlung (PRRT)
Für diese Behandlung kommen ebenfalls Somatostatinrezeptor-positive Tumoren in Frage, als Radioligand wird 90Ytrium-DOTA und 177Lutetium-DOTA eingesetzt. In einer retrospektiven Studie zur PRRT war bei 84 Karzinoidtumoren verschiedener Lokalisation eine Responserate von 28 % festzustellen (Imhof et al. 2011). Größere Studien zum Stellenwert der PRRT in der Behandlung von neuroendokrinen Thymustumoren fehlen bislang.
Everolimus
Stellt sich trotz Somatostatin-Analoga-Gabe ein weiterer Tumorprogress ein, so wäre die Verabreichung von Everolimus eine Option. Das Medikament ist in Europa inzwischen für die Behandlung von gut differenzierten größer werdenden gastrointestinalen wie pulmonalen neuroendokrinen Tumoren zugelassen. Die RADIANT-4-Studie hat die Gabe von Everolimus versus Placebo bei dieser Gruppe verglichen. Es zeigte sich ein mittleres progressionsfreies Intervall von 11 Monaten in der Everolimus-Gruppe versus 3,9 Monate in der Placebo-Gruppe (Fazio et al. 2018). Erfahrung in der Behandlung von neuroendokrinen Thymustumoren mit Everolimus gibt es bislang nicht.
Chemotherapie
Zeigt sich im weiteren Verlauf trotz Vorbehandlung mit Somatostatin-Analoga und Everolimus bei den gut differenzierten Thymus-NET ein Progress, so ist eine Chemotherapie in Betracht zu ziehen. Dies gilt insbesondere für die schlecht differenzierten neuroendokrinen Thymustumoren. Das klassische Konzept besteht aus einer Kombination von Carboplatin und Etoposid. Alternativ kann auch Temozolomid eingesetzt werden. Der Vorteil dieses Medikamentes ist seine geringere Nebenwirkungsrate (Ekeblad et al. 2007; Chan et al. 2012).
Strahlentherapie
Eine Dosis von 60–79 Gy kann im Falle einer nicht resezierbaren Tumorerkrankung appliziert werden (Zhu et al. 2016). Eine adjuvante Bestrahlung von 45–50 Gy kann in Fällen von histologisch negativen Grenzen nach Resektion und von 54 Gy bei mikroskopisch positiven Grenzen nach Resektion durchgeführt werden. Eine Studie von Wen et.al. zeigte, dass bei 293 neuroendokrinen Thymustumoren, die chirurgisch reseziert und adjuvant bestrahlt wurden, ein Langzeitüberleben von 82,8 Monaten erreicht werden konnte(Wen et al. 2018). Liegt ein großer Tumorrest (in der Regel nach Probesternotomien) vor, so werden wie bei einem primär nicht resektablem Tumor 60 Gy appliziert (Zhu et al. 2016).
Die Abb. 3 zeigt zusammenfassend den Algorithmus für die Behandlung von neuroendokrinen Thymustumoren in der Übersicht.

Verfahrenswahl und operative Technik

Ist der neuroendokrine Thymustumor kleiner als 4 cm, so kann ein minimalinvasives Vorgehen, entweder thorakoskopisch oder roboterassistiert, erwogen werden. Liegt die Hauptmasse des Tumors eher auf einer Seite, so werden die Zugänge an dieser Seite angelegt. Die Präparation erfolgt unter Sicht auf den Monitor. Zu beachten ist, dass der venöse Abfluss vom Thymus in die Quervene erfolgt. Die meist kleinen Venen sollten durch Clips sicher verschlossen werden. Die Resektion im Gesunden wird durch eine Schnellschnittuntersuchung dokumentiert. Am Ende des Eingriffs wird eine Thoraxdrainage angelegt.
In allen anderen Fällen erfolgt zur besseren Übersicht eine mediane Sternotomie. Im Zweifelsfall sollte eher ein offener Zugang aufgrund des häufig aggressiv wachsenden Tumors gewählt werden. Nach erfolgter Sternotomie beginnt die Präparation auf dem Perikard. Sollte dieses infiltriert sein, so kann dieses zusammen mit dem Präparat en bloc entnommen werden. Nach Mobilisation des Tumors nach kranial sollte dann die Quervene (Vena anonyma) freipräpariert und angeschlungen werden. Bei Tumorinfiltration ist ein Verschluss und die Resektion dieser Vene möglich. Wächst der Tumor in Richtung beider Thoraxhöhlen, so werden die Pleuren eröffnet. Bei der weiteren Exploration ist darauf zu achten, beide Zwerchfellnerven zu schonen. Sollte der Tumor in die Lunge eingewachsen sein, so kann dieses Areal nichtanatomisch unter Mitnahme des tumorinfiltrierenden Anteiles entfernt werden. Ziel der Chirurgie ist die En-bloc-Resektion des gesamten Tumors mit den umliegenden möglicherweise infiltrierten Strukturen (siehe Abb. 4). Die einzelnen Ränder des Resektates sollten markiert werden, um eine Entfernung im Gesunden zu dokumentieren. Liegt eine mikroskopische Tumorinfiltration der Ränder des Präparates vor und kann nicht mehr nachreseziert werden, so empfiehlt es sich, die Absetzungsränder beim Patienten mit Clips für eine adjuvante Bestrahlung zu markieren. Der Eingriff wird mit Anlage einer retrosternalen Drainage und nach Bedarf Anlage einer Thoraxdrainage beendet. Das Brustbein wird durch Drahtcerclagen verschlossen.

Indikation zur palliativen Resektion im Stadium 4

Trotz metastasiertem Stadium kann der Primärtumor bei drohender oberer Einflussstauung oder Abszedierung mit einer drohenden Mediastinitis, wenn dieser technisch resektabel erscheint, operativ entfernt werden. Diese Situation tritt jedoch selten auf.

Postoperatives Management

Die intraoperativ angelegten Drainagen können meist nach 3–4 Tagen entfernt werden. Damit ein Auslockern der Drahtcerclagen und damit eine Sternumdehiszenz vermieden wird, sollte der Patient sich für 6 Wochen nicht aufstützen oder das Tragen von schweren Gegenständen meiden. Die Rezidivrate nach Entfernung eines neuroendokrinen Thymustumors ist generell als hoch einzustufen, insofern sollte eine adjuvante Bestrahlung in Betracht gezogen werden. Eine Studie von Corsini et al. zeigte in einer Nachbeobachtungszeit von 60,8 Monaten nach chirurgischer Resektion eines neuroendokrinen Thymustumors eine intrathorakale Rezidivrate von 71 %. Im Mittel kehrte der Tumor nach 33,9 Monaten zurück (Corsini et al. 2019). In den ersten 2 Jahren sollte alle 3 Monate eine Nachsorgeuntersuchung durchgeführt werden. Danach sollten bis zum fünften postoperativen Jahr alle 6 Monate Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Nach 12 Monaten ist die Durchführung eines 68Gallium-DOTATATE-PET-CT sinnvoll. Diese Untersuchung sollte im Abstand von 2 Jahren oder bei einem hinreichenden Verdacht auf ein Rezidiv durchgeführt werden(Bushan et al. 2013). Da Rezidive eines neuroendokrinen Thymustumors auch nach vielen Jahren auftreten können, sollte die Nachsorge mindestens über 15 Jahre erfolgen.

Ergebnisse und Lebensqualität

Insgesamt weisen die neuroendokrinen Thymustumoren eine sehr schlechte Prognose hinsichtlich des Langzeitüberlebens auf. Diese hängt wesentlich davon ab, ob der Tumor chirurgisch im Gesunden entfernt werden kann. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach kompletter Resektion beträgt 81,8 % gegenüber 9,1 % bei einer inkompletten Resektion (Baranowska-Jurkun et al. 2019). In anderen Studien lag das 5-Jahres-Überleben bei 58 % nach Operation gegenüber 26 %, wenn die Patienten den Eingriff abgelehnt haben (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Als Risikofaktoren für einen schlechten Verlauf gelten das Tumorgrading, die Tumorgröße >5 cm, keine Ausbildung von Somatostatinrezeptoren, Fernmetastasen, eine rasche Tumorprogression und hohe Spiegel von ausgeschütteten Hormonen (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Berman berichtete über eine 5-Jahres-Überlebensrate bei den großzelligen neuroendokrinen Thymustumoren von 30 %, für die kleinzelligen Thymustumoren von 0 %, für die atypischen Thymuskarzinoide von 50 % und für die typischen Karzinoidtumoren von 100 % (Bohnenberger et al. 2017; Berman et al. 2020). Nach Li et al. haben Patienten, die an einem MEN1-Syndrom mit einem neuroendokrinen Thymustumor litten, eine besonders schlechte Prognose (Li et al. 2018).
Studien zur Lebensqualität während und nach der Behandlung eines neuroendokrinen Thymustumors fehlen bislang.
Literatur
Ahn S et al (2012) Clinicopathological analysis of 21 thymic neuroendocrine tumors. Korean J Pathol 46(3):221–225CrossRef
Baranowska-Jurkun A et al (2019) ACTH-dependent hypercortisolemia in a patient with a pituitary microadenoma and an atypical carcinoid tumour of the thymus. Medicina (Kaunas) 55(12):759
Benveniste MF et al (2013) FDG PET-CT aids in the preoperative assessment of patients with newly diagnosed thymic epithelial malignancies. J Thorac Oncol 8(4):502–510CrossRef
Berman K et al (2020) Primary neuroendocrine tumor of the thymus: radiological and pathological correlation. J Radiol Case Rep 14(1):1–11PubMedPubMedCentral
Bohnenberger H et al (2017) Neuroendocrine tumors of the thymus and mediastinum. J Thorac Dis 9(Suppl 15):S1448–S1457CrossRef
Bushan K et al (2013) A review of thymic tumors. Indian J Surg Oncol 4(2):112–116CrossRef
Caplin ME et al (2014) Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 371(3):224–233CrossRef
Chan JA et al (2012) Prospective study of bevacizumab plus temozolomide in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 30(24):2963–2968CrossRef
Corsini EM et al (2019) Multidisciplinary treatment of thymic neuroendocrine tumors: surgery remains a key component. J Thorac Dis 11(8):3391–3398CrossRef
Crona J et al (2013) Treatment, prognostic markers and survival in thymic neuroendocrine tumours. a study from a single tertiary referral centre. Lung Cancer 79(3):289–293CrossRef
De Luca S et al (2013) Combined imaging with 18F-FDG-PET/CT and 111In-labeled octreotide SPECT for evaluation of thymic epithelial tumors. Clin Nucl Med 38(5):354–358CrossRef
Ekeblad S et al (2007) Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 13(10):2986–2991CrossRef
Fazio N et al (2018) Everolimus in advanced, progressive, well-differentiated, non-functional neuroendocrine tumors: RADIANT-4 lung subgroup analysis. Cancer Sci 109(1):174–181CrossRef
Ferolla P et al (2005) Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series. J Clin Endocrinol Metab 90(5):2603–2609CrossRef
Filosso PL et al (2017) Neuroendocrine tumors of the thymus. J Thorac Dis 9(Suppl 15):S1484–S1490CrossRef
Fukumoto K et al (2012) The utility of [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography in thymic epithelial tumours. Eur J Cardiothorac Surg 42(6):e152–e156CrossRef
Gibril F et al (2003) Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 88(3):1066–1081CrossRef
Girard N (2017) Neuroendocrine tumors of the thymus: the oncologist point of view. J Thorac Dis 9(Suppl 15):S1491–S1500CrossRef
Goudet P et al (2009) Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). World J Surg 33(6):1197–1207CrossRef
Imhof A et al (2011) Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin Oncol 29(17):2416–2423CrossRef
Kirzinger L et al (2016) Octreotide LAR and prednisone as neoadjuvant treatment in patients with primary or locally recurrent unresectable thymic tumors: a phase II study. PLoS One 11(12):e0168215
Li X et al (2018) Clinical implication of MEN1 mutation in surgically resected thymic carcinoid patients. J Thorac Dis 10(2):E125–e129CrossRef
Okumura T et al (2019) ACTH-producing thymic neuroendocrine tumor initially presenting as psychosis: a case report and literature review. Thorac Cancer 10(7):1648–1653CrossRef
Oronsky B et al (2017) Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia 19(12):991–1002CrossRef
Rekhtman N (2010) Neuroendocrine tumors of the lung: an update. Arch Pathol Lab Med 134(11):1628–1638CrossRef
Rinke A et al (2009) Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 27(28):4656–4663CrossRef
Ströbel P et al (2014) Tumor genetics and survival of thymic neuroendocrine neoplasms: a multi-institutional clinicopathologic study. Genes Chromosom Cancer 53(9):738–749CrossRef
Teh BT (1998) Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. J Intern Med 243(6):501–504CrossRef
Teh BT et al (1998) Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Surg 228(1):99–105CrossRef
Walch AK et al (1998) Typical and atypical carcinoid tumors of the lung are characterized by 11q deletions as detected by comparative genomic hybridization. Am J Pathol 153(4):1089–1098CrossRef
Wen J et al (2018) Evaluation of the prognostic value of surgery and postoperative radiotherapy for patients with thymic neuroendocrine tumors: a propensity-matched study based on the SEER database. Thorac Cancer 9(12):1603–1613CrossRef
Zhu S et al (2016) Invasive atypical thymic carcinoid: three case reports and literature review. Onco Targets Ther 9:6171–6176CrossRef