Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Arnold Trupka

Nicht-epitheliale Schilddrüsentumore und Metastasen

Nicht-epitheliale Tumoren der Schilddrüse (Lymphome, Sarkome, Metastasen) sind sehr selten und repräsentieren nur 0,5–3 % aller Schilddrüsenmalignome. Primäre Lymphome und Sarkome der Schilddrüse treten vorwiegend im 6.–8. Lebensjahrzehnt auf und zeichnen sich gegenüber den differenzierten Schilddrüsenkarzinomen durch einen rasch progredienten und aggressiveren Verlauf aus. Differenzialdiagnostisch müssen sie daher vom anaplastischen Karzinom unterschieden werden. In Autopsieserien werden bei Patienten mit metastasiertem Tumorleiden Schilddrüsenmetastasen in bis zu 24 % relativ häufig beobachtet. Allerdings werden nur 10–20 % davon klinisch relevant. Die am häufigsten zugrunde liegenden Primärtumoren sind das Nierenzellkarzinom, Bronchialkarzinome und Mammakarzinome. Das Nierenzellkarzinom weist hierbei einige Besonderheiten auf.
Im folgenden Kapitel werden die häufigsten dieser Tumoren mit ihrem klinischen Erscheinungsbild, der Diagnostik und Differenzialdiagnostik sowie die Grundzüge der therapeutischen Strategien vorgestellt.

Primäre Lymphome der Schilddrüse

Epidemiologie und Klassifikation

Systemische Lymphomerkrankungen wie das klassische Hodgkin-Lymphom, aber auch Non-Hodgkin-Lymphome manifestieren sich sehr häufig primär in zervikalen Lymphknoten. Zervikale Lymphknotenvergrößerungen müssen daher immer einer sorgfältigen differenzialdiagnostischen Abklärung zugeführt werden.
Primäre Lymphome der Schilddrüse sind dagegen sehr selten und machen nur 0,5–5,0 % aller Schilddrüsenmalignome und weniger als 2 % aller extranodalen Lymphome aus. Die Erkrankung tritt überwiegend in der 6. oder 7. Lebensdekade bei einer Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (w:m = 3–4:1) auf. Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zellen stellen den häufigsten Subtyp dar, wobei nahezu alle Subtypen des Lymphoms beschrieben worden sind. In etwa 30 % der Fälle liegen sog. B-Zell-Lymphome des „mucosa-associated lymphoid tissue“ (MALT) vor, die bei Begrenzung auf die Schilddrüse die günstigste Prognose aufweisen. In einem aktuellen Review von 108 Patienten wurden vier Haupttypen beschrieben: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ohne Marginalzelllymphom (38 %), diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit Marginalzelllymphom (Mischtyp) (33 %), Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (28 %) sowie follikuläres Lymphom (<1 %) (Mack et al. 2007).
Die chronisch lymphozytäre Autoimmunthyreoiditis Typ Hashimoto stellt mit einem relativen Risiko von 60–70 % gegenüber Patienten ohne Autoimmunthyreoiditis den größten Risikofaktor dar. Es wird einerseits angenommen, dass ca. 0,5 % der Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis ein thyreoidales Lymphom entwickeln. Andererseits kann bei 60–90 % der Schilddrüsenlymphome histologisch eine chronisch lymphozytäre Thyreoiditis nachgewiesen werden (Dralle et al. 2013; Nguyen et al. 2020; Mack et al. 2007; Stein et al. 2013).

Klinische Symptomatologie

Klinisch imponieren Lymphome der Schilddrüse als rasch wachsende, indolente Strumen des älteren Menschen. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen stellen daher das anaplastische Schilddrüsenkarzinom sowie Sarkome der Schilddrüse dar.
30–50 % der Patienten entwickeln Symptome der lokalen Kompression wie Luftnot, Schluckbeschwerden, Stridor oder Recurrensparese. 12 % geben Schmerzen an. Eine klassische B-Symptomatik bestehend aus Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust wird nur bei etwa 10 % beobachtet (Dralle et al. 2013; Mack et al. 2007; Stein et al. 2013).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Die Diagnostik unterscheidet sich nicht von der benignen Struma oder anderen Malignomen der Schilddrüse. Sonografisch können unter Bewertung von Binnenechos, Randbegrenzung und dorsalen Echos drei Typen des thyreoidalen Lymphoms unterschieden werden:
  • Der noduläre Typ ist gekennzeichnet durch eine unilaterale, echoarme homogene oder pseudozystische Formation mit definierten Rändern zum normalen Schilddrüsengewebe.
  • Der diffuse Typ tritt als echoarme, bilaterale Raumforderung mit unscharfer Begrenzung zum gesunden Schilddrüsengewebe auf.
  • Der gemischte Typ zeigt multiple, uneinheitliche echoarme Läsionen mit fleckigem Muster.
Bei allen drei Typen wird eine charakteristische dorsale Schallverstärkung beschrieben, die eine Abgrenzung zu benignen Knoten ermöglichen soll (Ota et al. 2006; Stein et al. 2013).
Szintigrafisch finden sich kalte Areale. Besteht anhand klinischer und sonografischer Befunde der Verdacht auf ein primäres Lymphom der Schilddrüse sollte eine Feinnadelpunktion mit immunhistochemischer Zytologie durchgeführt werden. Mit der Verbesserung zytologischer Methoden und immunhistochemischer Techniken gelingt heute die Diagnosestellung in 40–80 % (Mack et al. 2007; Morgen et al. 2010; Stein et al. 2013). Schwierigkeiten bestehen häufig aufgrund der begleitenden chronischen lymphozytären Thyreoiditis und in der Diagnose der MALT-Lymphome. Eine chirurgische offene Biopsie oder Core-Needle-Biopsie wird dann erforderlich, wenn die Zytologie keine eindeutige Diagnose ergeben hat oder eine Biopsie zur Bestimmung des histologischen Subtyps als Grundlage der Therapiestratifizierung erforderlich ist, z. B. bei der Differenzierung von MALT-Lymphomen gegenüber den diffusen B-Zell-Lymphomen (Mack et al. 2007; Dralle et al. 2013). Zur Frage ob eine offene Biopsie oder eine Core-Needle-Biopsie bevorzugt werden sollte, existieren keine Studien (Mack et al. 2007; Stein et al. 2013). Die offene Biopsie, die ggf. auch als Hemithyreoidektomie durchgeführt werden kann, bietet den Vorteil der deutlich größeren gewonnenen Gewebsmenge für zusätzliche immunhistologische Untersuchungen, chromosomale Untersuchungen und zur sicheren Abgrenzung der MALT-Lymphome (Hirokawa et al. 2017).
Ziel der morphologischen Diagnostik ist die Differenzierung diffuser B-Zell- von MALT-Lymphomen und insbesondere MALT-Lymphome von einer Hashimoto-Thyreoiditis und vom anaplastischen Schilddrüsenkarzinom.
Immunzytologisch sind MALT-Lymphome CD5-, CD10- und CD23-negative, großzellige B-Zell-Lymphome meist CD19-, CD20- und CD45-positiv (Dralle et al. 2013; Mack et al. 2007; Morgen et al. 2010). Unbehandelt können MALT-Lymphome zu diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen transformieren und einen ungünstigeren, aggressiveren klinischen Verlauf nehmen (Stein et al. 2013).

Staging

Bei ausgedehnten zervikalen Befunden sollte analog zu anderen Malignomen der Schilddrüse ein Schnittbildverfahren (CT, MRT) zur exakten Bilanzierung der Tumormanifestation und lokalen Tumorausdehnung zum Einsatz kommen (Stein et al. 2013).
Für das vollständige Staging werden computertomografische Untersuchungen von Hals, Thorax, Abdomen und/oder ein Gankkörper-FDG-PET-CT empfohlen, die Stadieneinteilung erfolgt anhand der Ann-Arbor-Klassifikation (Tab. 1) (Basu et al. 2009; Carbone et al. 1971; Dralle et al. 2013; Stein et al. 2013):
Tab. 1
Ann-Arbor-Klassifikation von Schilddrüsenlymphomen
Stadium
Manifestation außerhalb der Schilddrüse
Stadium IE
Keine
Stadium IIE
Regionale Lymphknoten
Stadium IIIE
Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells
Stadium IVE
Systemische, diffuse Erkrankung
E: für den Befall von extranodalen Organen oder Ausbreitung von Lymphknoten in umliegendes Gewebe
Die meisten Patienten befinden sich bei Diagnosestellung im Stadium IE (30–66 %) oder IIE (25–66 %), nur 2–7 % weisen ein Stadium IIIE oder IVE auf (Stein et al. 2013).
Im Stadium IIE sind nicht selten perithyreoidale Tumorinvasionen mit Sekundärkomplikationen (Recurrensparese, Trachealbeteiligung) zu beobachten. Bei disseminierten Stadien (IIIE, IVE) liegt am häufigsten ein Befall zervikaler, perithyreoidaler, mediastinaler oder abdomineller Lymphknoten vor (Iyengar et al. 2010; Mack et al. 2007; Dralle et al. 2013).

Therapie und Prognose

Wie bei anderen Lymphomen stehen Radio- und Chemotherapie im Vordergrund der therapeutischen Konzepte, die Chirurgie spielt jenseits der diagnostischen Biopsie nur eine untergeordnete Rolle. Da bei dieser sehr seltenen Entität keine randomisierten Therapiestudien vorliegen, müssen die Ergebnisse retrospektiver Untersuchungen sowie Ergebnisse anderer extranodaler Lymphome zugrunde gelegt werden. Die Therapiestrategie wird geleitet vom histologischen Subtyp und dem zugrunde liegenden Stadium.
Die beste Prognose weisen auf die Schilddrüse begrenze MALT-Lymphome (Stadium IE) auf. Die Effektivität der alleinigen Operation (Hemithyreoidektomie, Thyreoidektomie) oder alleinigen Radiotherapie wurde in kleinen Serien überprüft. Eine zusätzliche Radiatio nach Schilddrüsenresektion ergab keine Vorteile (Dralle et al. 2013; Mack et al. 2007; Stein et al. 2013). Da mit einer alleinigen Radiotherapie 10-Jahres-Überlebensraten von 80–100 % erreicht werden, ging der Stellenwert der Chirurgie beim MALT-Lymphom im Stadium IE in den letzten Jahren zurück. Bei fehlenden, vergleichenden randomisierten Studien und damit fehlender höhergradiger Evidenz kann die Entscheidung zwischen alleiniger Operation oder alleiniger Radiotherapie beim MALT-Lymphom im Stadium IE nur im interdisziplinären Team unter Einbeziehung individueller Patientencharakteristika getroffen werden. Kontraindikationen zur unimodalen Therapie der thyreoidalen MALT-Lymphome (Operation oder Radiatio) bestehen in Stadien größer IE, bei „bulky disease“ oder gemischten, diffusen großzelligen Lymphomen (Graff-Baker et al. 2009; Mack et al. 2007; Stein et al. 2013).
Die aggressiveren großzelligen B-Zell-Lymphome werden aufgrund des höheren Risikos einer systemischen Ausbreitung über alle Stadien hinweg in der Regel einer kombinierten Radio- und Chemotherapie zugeführt (Evidenzlevel 2–3). Gleiches gilt für MALT-Lymphome ab Stadium IIE. Meist kommt das klassische CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon), ggf unter Zusatz von Rituximab, zum Einsatz. In Kombination mit lokaler Radiatio können im Stadium IE und IIE Gesamtüberlebensraten von 70–92 % erreicht werden (Mack et al. 2007; Stein et al. 2013).
Bei Vorliegen akuter lokaler Kompressionssymptome kann ein chirurgisches Vorgehen zur raschen Dekompression (Hemithyreoidektomie, Thyreoidektomie, Debulking-Operation) gefolgt von der dargestellten Kombinationstherapie (Radiatio, Chemotherapie) im Einzelfall diskutiert werden. Größere Studien existieren dazu nicht.
Bei Trachealbeteiligung können zur Beherrschung lokaler Tumorkomplikationen auch chirurgische Debulking-Verfahren notwendig werden (Dralle et al. 2013; Joshi 2009; Mack et al. 2007). Da Palliativoperationen mit einer hohen Morbidität verbunden sind (Joshi 2009), wird aufgrund der Effektivität der oben dargestellten Radiochemotherapie in Kombination mit internen Stenting-Verfahren im Allgemeinen der primären Radiochemotherapie der Vorzug gegeben. Nur vereinzelt muss zur Sicherung des Atemwegs eine Tracheotomie erfolgen (Dralle et al. 2013; Mack et al. 2007; Stein et al. 2013).
In der größten vorliegenden Studie von 1408 Patienten über 32 Jahre wurden folgende 5-Jahres-Überlebensraten über alle Subtypen mitgeteilt (Graff-Baker et al. 2009): Stadium IE 86 %, Stadium IIE 81 %, Stadien III/IVE 64 %. Die Stratifizierung nach Subtypen ergab folgende Ergebnisse: MALT-Lymphom 96 %, follikuläres Lymphom 87 %, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom 75 %.

Primäre Sarkome der Schilddrüse

Epidemiologie

Primäre Sarkome der Schilddrüse sind äußerst selten und repräsentieren lediglich 0,01–1,5 % aller Schilddrüsenmalignome (Bula et al. 2008; Sakorafas et al. 2010; Surov et al. 2015). In einem aktuellen Review (2015) konnten in einer Pubmed-Recherche der Jahre 1999–2014 lediglich 86 Publikationen über insgesamt 142 Patienten (88 Frauen, 54 Männer) identifiziert werden (Surov et al. 2015). In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um Case-Reports mit 1–3 Fällen. Größere Studien existieren nicht.
Die im 20. Jahrhundert intensiv diskutierte Frage, ob primär mesenchymale Tumoren in der Schilddrüse überhaupt existieren oder ob es sich um sarkomatös differenzierte, anaplastische Schilddrüsenkarzinome handelt, konnte durch differenzierte immunhistochemische Marker klar entschieden werden (Tab. 2).
Tab. 2
Immunhistochemische Marker zur Differenzierung verschiedener seltener maligner Schilddrüsentumoren. (Aus Nguyen et al. 2020)
 
CD68
CK
Alpha-l-Antitrypsin
LCA
Undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS)
+
+
+
Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC)
+
+
Primäres Lymphom der Schilddrüse
+
LCA „leucocyte common antigen“, CK Cytokeratin

Klassifikation

Bei den Sarkomen handelt es sich um eine sehr inhomoge Gruppe zahlreicher histologischer Subtypen. Die aktuelle WHO-Klassifikation der malignen Weichgewebstumoren aus dem Jahre 2013 beschreibt ca. 70 Subtypen.
Die 5 häufigsten histologischen Subtypen der thyreoidalen Sarkome sind Angiosarkome, maligne Hämangioendotheliome, undifferenzierte pleomorphe Sarkome (früher: maligne fibröse Histiozytome), Leiomyosarkome und Fibrosarkome. Es wurden jedoch beinahe alle Sarkomtypen (auch Knochensarkome) sowie Plasmozytome in der Schilddrüse, meist in Form von Kasuistiken, beschrieben (Tab. 3). Der Begriff des „undifferenzierten Sarkoms“ mit seinen Varianten spindelzellig, pleomorph, rundzellig, epithelioid und NOS („not otherwise specified“) löste in der WHO-Klassifikation 2013 die Entität des malignen fibrösen Histiozytoms (MFH) ab.
Tab. 3
Histologische Typen der primären Schilddrüsensarkome. (Aus Surov et al. 2015)
Histologischer Typ
?
Angiosarkom
20,4 %
Malignes Hämangioendotheliom
16,3 %
Malignes fibröses Histiozytoma
14,1 %
Leiomyosarkom
11,3 %
Fibrosarkom
9,2 %
Ewing Sarkom
4,9 %
Liposarkom
4,9 %
4,2 %
Synoviales Sarkom
3,5 %
Dendritisches -Sarkom
2,1 %
Maligner Nervenscheidentumor
1,4 %
Rhabdomyosarkom
1,4 %
Chondrosarkom
0,7 %
aAb WHO-Klassifikation 2013: undifferenziertes pleomorphes Sarkom
Das mediane Alter der Patienten mit thyreoidalem Sarkom liegt bei etwa 60 Jahren. Fast alle Patienten sind älter als 40 Jahre, der Peak liegt in der Gruppe der 60- bis 79-Jährigen. Frauen sind mit einer m-w-Ratio von 0,6:1 deutlich häufiger betroffen (Surov et al. 2015). Das biologische Verhalten der verschiedenen Subtypen hinsichtlich Infiltrationstendenz in Nachbarorgane, Lymphknotenmetastasierung, hämatogener Metastasierung und Lokalrezidivraten ist sehr heterogen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegen bei 6–10 % der Patienten Lymphknotenmetastasen, bei 14–20 % Fernmetastasen vor. Etwa ein Viertel weist Infiltrationen in Nachbarorgane auf (Surov et al. 2015). Lymphknotenmetastasen werden v. a. bei Fibrosarkomen (12 %) und malignen Hämangioendotheliomen (11 %) beobachtet. Fernmetastasen sind am häufigsten bei Leiomyosarkomen (20 %), Osteosarkomen (17 %) und Angiosarkomen (15 %) zu finden. Undifferenzierte pleomorphe Sarkome (maligne fibröse Histiozytome) zeigen in 70 % ein lokal aggressives Wachstum mit Infiltration von Weichteilen, Trachea und Ösophagus. Damit verbunden ist ein sehr hohes Risiko eines Lokalrezidives nach operativer Therapie (Nguyen et al. 2020; Surov et al. 2015).
Die Prognose ist bei den meisten Typen mit Überlebenszeiten von wenigen Monaten (2–24) sehr schlecht (Surov et al. 2015; Nguyen et al. 2020).

Klinische Symptomatologie

Klinisch präsentieren sich Sarkome der Schilddrüse meist als rasch wachsende, derbe und schmerzlose Struma. Die mediane Tumorgröße bei Diagnosestellung betrug im Review von Sorov 6,3 cm (+/−3,36 cm). Luftnot, Schluckbeschwerden, Recurrensparese und andere lokale Kompressionssymptome treten analog zur benignen und malignen Knotenstruma auf. Klinisch und histologisch stellen das anaplastische Schilddrüsenkarzinom und das Lymphom der Schilddrüse die wichtigsten Differenzialdiagnosen dar (Gupta et al. 2017).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Die Basisdiagnostik unterscheidet sich nicht von anderen Schilddrüsentumoren. Neben Sonografie und Szintigrafie sollten aufgrund der Tumorgröße, retrosternalen Ausdehnung und möglichen Umgebungsinfiltration Schnittbildverfahren (CT, MRT) zum Einsatz kommen. Sonografisch imponieren Sarkome in der Regel als große echoarme oder gemischt echogene, inhomogene und unscharf begrenzte Raumforderungen. Bei einigen Subtypen (z. B Liposarkom) werden sonografisch auch echoreiche Raumforderungen beschrieben (Guarda et al. 2018). Meistens ist der gesamte Schilddrüsenlappen eingenommen. In 10–20 % liegt eine Tumorausdehnung über beide Schilddrüsenlappen vor (Surov et al. 2015; Nguyen et al. 2020). Die Feinnadelpunktionszytologie weist häufig einen spindelzelligen malignen Tumor in hämorrhagischen Aspiraten nach, ermöglicht in der Regel aber keine Differenzierung zum Lymphom oder anaplastischen Schilddrüsenkarzinom, sodass eine Core-Needle-Biopsie oder diagnostische Operation durchgeführt werden sollte (Gupta et al. 2017; Nguyen et al. 2020).

Multimodale Therapie

Analog der Therapie anderer Sarkome kommen auch bei den Sarkomen der Schilddrüse multimodale und multidisziplinäre Therapiekonzepte zur Anwendung. Im Vordergrund steht bei gegebener Operabilität die radikale chirurgische Resektion mit dem Ziel, eine R0-Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern zu erzielen. Es gelten die Prinzipien der Sarkomchirurgie unter Mitnahme des umgebenden Weichgewebes und der geraden Halsmuskulatur. Bei sicher einseitiger Tumorausdehnung und sonografisch unauffälligem, kontralateralen Schilddrüsenlappen ist eine Hemithyreoidektomie mit/ohne systematischer Ausräumung des ipsilateralen Lymphknotenkompartments ausreichend. Bei Knoten der Gegenseite und/oder Tumorausdehnung wird die Thyreoidektomie erforderlich (Guarda et al. 2018; Gupta et al. 2017). Aufgrund der sehr schlechten Gesamtprognose sind erweiterte Resektionen unter Einbeziehung des infiltrierten Aerodigestivtraktes in der Regel nicht indiziert.
Das hohe Risiko des Lokalrezidives nach erfolgter R0- oder R1-Resektion stellt die Rationale für eine adjuvante Radiotherapie, meist im Rahmen einer Radiochemotherapie, dar (Guarda et al. 2018; Gupta et al. 2017; Huang et al. 2020). Eine Ausnahme stellen gut differenzierte Liposarkome ohne Fernmetastasen dar, bei denen nach sicherer R0-Resektion eine engmaschige klinische und bildgebende Kontrolle ausreichend erscheint (Guarda et al. 2018).
Die alleinige Radiotherapie hat sich auch unter dem Aspekt der Vermeidung lokaler Tumorkomplikationen nicht bewährt und führt zu schlechteren Ergebnissen (Guarda et al. 2018).
Bei primär metastasierten Tumoren kann nach initialer Radiochemotherapie eine sekundäre Resektion zur lokalen Tumorkontrolle versucht werden.
Die individuelle Tumortherapie sollte daher immer im interdisziplinären Tumorboard unter Einbeziehung eines erfahrenen endokrinen Chirurgen geplant werden.

Neue Therapieansätze und Konzepte

Die Radiofrequenzablation wird bislang nur bei benignen Schilddrüsenknoten als minimalinvasives Verfahren als Alternative zur Operation eingesetzt. Bei fehlender Operabilität oder nichtrespektablen Lokalrezidiven kann im Einzelfall der Einsatz auch beim Sarkom diskutiert werden (Nguyen et al. 2020).
Leiomyosarkome der Schilddrüse überexprimieren sowohl c-kit als auch sporadisch Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren (Gupta et al. 2017). Hieraus ergeben sich weitere therapeutische Ansätze (Imatinib bei c-kit-Überexpression, Hormontherapie bei Östrogen-/Progesteronrezeptorexpression (Day et al. 2007).

Besonderheiten der drei häufigsten Subtypen der primären Sarkome der Schilddrüse

Angiosarkome der Schilddrüse und malignes Hämangioendotheliom

Die Erstbeschreibung erfolgte 1898 von Limacher (Limacher 1898). Angiosarkome (Hämangiosarkom, epitheloides Angiosarkom) der Schilddrüse sind sehr aggressive, maligne, vaskuläre Tumoren, die hauptsächlich in langjährigen jodmangelbedingten Knotenstrumen auftreten und daher eine höhere Inzidenz in Strumaendemiegebieten aufweisen (Hassan et al. 2005; Kaur et al. 2013; Petronella et al. 2012). Repetitive Neovaskularisationen nach intranodulären Blutungen und Nekrosen in langjährigen Knotenstrumen sollen letztendlich zur malignen Transformation endothelialer Zellen führen (Huang et al. 2020).
In einer 1986 erschienen Publikation wurde die Prävalenz dieses Tumors in alpinen Regionen Europas mit 1–5 % angegeben (Thaler et al. 1986). In anderen Regionen wird der Tumor nur sporadisch beobachtet (Petronella et al. 2012). Ferner werden eine vorangegangene Radiatio und eine Exposition zu Vinylchlorid als Risikofaktoren vermutet (Huang et al. 2020).
Die exakte histologische Diagnose ist anspruchsvoll. Neben histopathologischen Kriterien des malignen vaskulären Tumors ermöglicht erst die immunhistologische Positivität für CD31, CD34 und Faktor-VIII-bezogenes Antigen, als Ausdruck der endothelialen Differenzierung, die endgültige histologische Klassifizierung (Petronella et al. 2012).
Die höchst aggressiven Tumoren zeigen eine hohe lokale Infiltrationstendenz mit rascher lymphogener und hämatogener Metastasierung (zervikale LK, Lunge, Knochen). Damit verbunden ist eine äußerst schlechte Prognose. Metastasen im Gastrointestinaltrakt können zu schweren Blutungen führen (Innaro 2013).
Die Prognose ist äußerst schlecht, die meisten Patienten versterben innerhalb von 6 Monaten (Huang et al. 2020).

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom (malignes fibröses Histiozytom)

Histologisch finden sich meist spindelzellige oder pleomorphe Tumoren mit hoher mitotischer Aktivität. Die immunhistochemische Differenzierung gelingt durch Positivität für Vimentin, CD68, Alpha-1-Antitrypsin und Ki-67 (Nguyen et al. 2020). Aufgrund des sehr hohen Risikos eines Lokalrezidives wird eine adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie empfohlen. Bislang konnte dafür allerdings kein Benefit hinsichtlich des Langzeitüberlebens gezeigt werden. Eine rasche lokale Tumorprogression und/oder ausgedehnte Fernmetastasierung führen innerhalb weniger Monate zum Tod (Nguyen et al. 2020; Zeng et al. 2009).

Schilddrüsenmetastasen

Epidemiologie

Obwohl die Schilddrüse ein sehr gut durchblutetes Organ darstellt, sind klinisch apparente Schilddrüsenmetastasen extrathyreoidaler Primärtumoren insgesamt sehr selten und machen weniger als 0,2 % aller thyreoidalen Malignome aus (Straccia et al. 2017). Während in unselektionierten Autopsieserien lediglich in ca. 1–1,5 % der Fälle Schilddrüsenmetastasen detektiert werden können, werden bei Patienten mit anamnestisch bekanntem metastasierten Tumorleiden in bis zu 24 % Schilddrüsenmetastasen gefunden (Arenas et al. 2014; Mortensen et al. 1956; Straccia et al. 2017). Insgesamt werden aber nur 10–20 % der in den Autopsiestudien nachgewiesenen Schilddrüsenmetastasen klinisch apparent. Bei 20–25 % sind diese Metastasen die Erstmanifestation der malignen Erkrankung. Während in den zitierten Autopsieserien die Metastasen von Mamma- und Bronchialkarzinomen überwiegen, finden sich unter den klinisch apparenten Fällen bei nahezu der Hälfte der Patienten Metastasen von Nierenzellkarzinomen. Primärtumoren, die am häufigsten in die Schilddrüse metastasieren, sind Nieren- (33–50 %), Lungen- (14–18 %), Mammakarzinome (16 %) und Kopf-Hals-Tumoren (10–19 %) (Arenas et al. 2014; Hegerova et al. 2015). Seltener finden sich Metastasen von Karzinomen des Gastrointestinaltraktes (10–15 %) und anderer solider Primärtumoren (Haut, Uterus, Ovar, Speicheldrüsen, Nebenschilddrüsen) (Mirallie et al. 2005; Nakhjavani et al. 1997).
In einer aktuellen Metaanalyse konnten 514 Patienten mit Schilddrüsenmetastasen aus 28 Studien ausgewertet werden. In 69 % der Fälle traten die Metastasen metachron mit unterschiedlichen Latenzzeiten zum Primärtumor auf. Die Zeitspanne zwischen Erstdiagnose des Primärtumors und Diagnose der Schilddrüsenmetastasen liegt zwischen wenigen Monaten und weit mehr als 10 Jahren (Nierenzellkarzinom 10 Jahre, Mamma- und Uteruskarzinom 11 Jahre, malignes Melanom 3,5 Jahre, Bronchialkarzinom 1–1,5 Jahre) (Arenas et al. 2014; Iesalnieks et al. 2015; Nakhjavani et al. 1997; Straccia et al. 2017).

Besonderheiten bei Metastasen des Nierenzellkarzinoms

Metastasen in der Schilddrüse sind mit 33–50 % am häufigsten Absiedelungen eines Nierenzellkarzinoms. Das in die Schilddrüse metastasierte Nierenzellkarzinom weist gegenüber den anderen Tumorentitäten einige Besonderheiten auf und bedarf daher einer gesonderten Betrachtung und Indikationsstellung. Nach unter kurativer Intention durchgeführter radikaler Nephrektomie oder Nierenteilresektion werden zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei bis zu 25 % der Patienten synchrone Metastasen beobachtet. Im weiteren Verlauf treten bei bis zu 40 % der Patienten metachrone Metastasen auf (Burger et al. 2017). Schilddrüsenmetastasen können hierbei mit langjähriger Verzögerung zur Primärdiagnose des Nierenzellkarzinoms und in sehr variabler Ausprägung auftreten (Iesalnieks et al. 2015; Mirallie et al. 2005; Nakhjavani et al. 1997). In der größten bisher publizierten Serie von Schilddrüsenmetastasen eines Nierenzellkarzinoms konnten 140 Patienten aus 25 Kliniken ausgewertet werden. Das mediane Intervall zwischen Nephrektomie und Diagnose der Schilddrüsenmetastase betrug 10 Jahre. 51 % dieser Patienten hatten solitäre Schilddrüsenmetastasen ohne Hinweise für weitere systemische Absiedelungen. Das Nierenzellkarzinom scheint eine hohe Affinität zu endokrinen Organen zu besitzen, denn in 23 % der Patienten mit Schilddrüsenmetastasen wurden simultane Pankreasmetastasen sowie in 13 % simultane Nebennierenmetastasen beschrieben (Iesalnieks et al. 2015).

Klinische Symptomatologie

Schilddrüsenmetastasen imponieren klinisch meist als progrediente, suspekte solitäre Knoten oder dominante Knoten in einer multinodösen Struma.
„Bei jedem Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese, unabhängig davon, wieweit diese auch zurückliegt, muss ein neu aufgetretener, solitärer oder dominanter Schilddrüsenknoten bis zum Beweis des Gegenteils als Metastase angesehen werden.“ Dieser 1985 von Mc Cabe formulierte Grundsatz hat nach wie vor Gültigkeit (Mc Cabe et al. 1985).

Diagnostik

Bei allen Patienten mit einer bekannten malignen Grunderkrankung und einem neu aufgetretenen, klinisch oder sonografisch suspekten Knoten sollte die Möglichkeit einer Schilddrüsenmetastase in die Differenzialdiagnostik einbezogen werden. Dies insbesondere dann, wenn es sich bei dem Primärtumor um ein Nierenzellkarzinom, Lungenkarzinom oder Mammakarzinom handelt. Zur weiteren differenzialdiagnostischen Abklärung sollte eine Feinnadelpunktion (FNP) mit zytologischer Untersuchung angestrebt werden. Mit der FNP-Zytologie gelingt unter Einbeziehung immunhistochemischer Techniken in 55–85 % der Fälle die Diagnosestellung einer Metastase (Arenas et al. 2014; Dralle et al. 2013; Hegerova et al. 2015; Kim et al. 2005; Mirallie et al. 2005; Nixon et al. 2011; Straccia et al. 2017). Abhängig vom Primärtumor sollte dann ein lokales und systemisches umfangreiches Tumorstaging durchgeführt werden, um insbesondere die Frage zu klären, ob es sich um eine Solitärmetastase oder eine bereits eingetretene diffuse Metastasierung handelt.

Therapie und Prognose

Nach Durchführung der tumorspezifischen Staginguntersuchungen sollte die weitere therapeutische Strategie in einer interdisziplinären Tumorkonferenz patientenindividuell festgelegt werden. Die spezifische Therapie wird dabei von der jeweiligen Entität des Primärtumors, der lokalen zervikalen Ausdehnung und dem Ausmaß der Metastasierung geleitet (Dralle et al. 2013; Nixon et al. 2011).
Die Indikation zur Resektion von zervikalen und thyreoidalen Metastasen ist nach Ausschluss einer progredienten Systemerkrankung in der Regel gegeben (Dralle et al. 2013; Nixon et al. 2011; Iesalnieks et al. 2015).
Während Schilddrüsenmetastasen beim Bronchialkarzinom, Ösophaguskarzinom und malignen Melanom häufig erst im Rahmen einer diffusen Metastasierung auftreten und präterminale Ereignisse darstellen, können bei solitären Metastasen z. B. des Nierenzellkarzinoms beachtliche Heilungsraten erzielt werden. In der größten bisher publizierten Serie von Patienten mit operierten Schilddrüsenmetastasen bei Nierenzellkarzinomen wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 46 % (54 % bei solitärer Metastasierung in die Schilddrüse vs. 39 % bei weiteren Fernmetastasen) berichtet (Follow-up im Median 34 Monate). Hierbei hatten Patienten mit einer ausschließlichen Metastasierung in endokrine Organe (Schilddrüse, Pankreas, Nebenniere) eine signifikant bessere Prognose als Patienten mit zusätzlichen Metastasen in nichtendokrinen Organen (5-Jahres-Überlebensrate 50 % vs. 33 %) (Iesalnieks et al. 2015). Bei operierten Solitärmetastasen der Schilddrüse bei Mammakarzinom sind Überlebenszeiten bis zu 6 Jahren und bei Adenokarzinomen des Uterus von 3–6 Jahren beschrieben (Nakhjavani et al. 1997).

Metastasen von Karzinomen der Lunge, der Brust und anderen Primärtumoren

Schilddrüsenmetastasen dieser Tumorentitäten treten häufig im Endstadium dieser Tumorerkrankungen auf und bleiben klinisch ohne Bedeutung. Dies trifft v. a. für Bronchialkarzinome, Mammakarzinome, Ösophaguskarzinome und maligne Melanome zu. In der Regel liegt eine diffuse Metastasierung vor, die Prognose ist schlecht. Die Indikation zur palliativen Schilddrüsenoperation sollte in dieser Situation nur dann gestellt werden, wenn lokale Beschwerden vorliegen oder lokalen tumorbedingten Komplikationen vorgebeugt werden soll. Bei einseitigem Befall ist in der Regel eine Hemithyreoidektomie ausreichend (Dralle et al. 2013; Nixon et al. 2011).

Metastasen des Nierenzellkarzinoms

Prognostisch günstige Faktoren stellen ein langes Intervall zwischen Erstdiagnose des Nierenzellkarzinoms und Auftreten der Schilddrüsenmetastase, eine solitäre Metastase in der Schilddrüse ohne Hinweis auf weitere Fernmetastasierung sowie ein langsames Wachstum dar (Dralle et al. 2013; Machens und Dralle 2010; Iesalnieks et al. 2015). Als ungünstige Faktoren wurden in einer multivariaten Analyse ein extrathyreoideales Wachstum mit Infiltration des N. recurrens oder anderer benachbarter Weichteilstrukturen, ein Alter über 70 Jahre sowie die Anamnese von Metastasen in nichtendokrine Organe identifiziert (Iesalnieks et al. 2015).
Bei auf die Schilddrüse begrenztem Befund ist bei einseitiger Ausprägung eine Hemithyreoidektomie, bei Nachweis bilateraler Knoten eine Thyreoidektomie indiziert. In 50 % der Fälle wurden beidseits Schilddrüsenmetastasen beobachtet (Iesalnieks et al. 2015). Eine zervikozentrale systematische Lymphadenektomie ist nur bei klinisch oder sonografisch verdächtigem Lymphknotenbefall indiziert. Bei extrathyreoidaler Ausbreitung der Schilddrüsenmetastase in die perithyreoidalen Weichteile und/oder Venen kann eine erweiterte onkologische Resektion vertreten werden, wenn sich die Metastasierung auf den Halsbereich beschränkt und eine R0-Resektion erzielt werden kann (Dralle et al. 2013; Machens und Dralle 2010; Iesalnieks et al. 2015; Nixon et al. 2011).
In der Studie von Iesalnieks entwickelten 28 % der Patienten ein zervikales Lokalrezidiv, im Median 12 Monate nach erfolgter Schilddrüsenoperation. Lokalrezidive wurden gehäuft bei primär extrathyreoidaler Ausbreitung oder Operation vor dem Jahre 2000 der Metastase(n) beobachtet. Dies unterstreicht die Bedeutung einer exakten präoperativen Diagnostik und sicheren R0-Resektion im Ersteingriff (Iesalnieks et al. 2015).
Zur Vermeidung eines Lokalrezidivs sollte der Eingriff in Kliniken mit entsprechender Expertise in der Therapie maligner Schilddrüsenerkrankungen durchgeführt werden, da bei häufiger extrathyreoidaler Ausbreitung (28 %) eine onkologisch adäquate Resektion unter Mitresektion z. B. der geraden Halsmuskulatur, größerer Venen und/oder auch des zervikozentralen Lymphknotenkompartments erforderlich ist. Bei Patienten mit Pankreas- oder Nebennierenmetastasen eines Nierenzellkarzinoms sollte aufgrund eines möglichen „endokrinen Metastasierungsmusters“ die Schilddrüse klinisch und sonografisch zum Ausschluss einer Metastasierung abgeklärt werden.
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