Viszeral- und Allgemeinchirurgie
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Verfasst von:
Johannes Christian Lauscher
Publiziert am: 27.09.2022

Rektumkarzinom: Indikationen zur neoadjuvanten und adjuvanten Therapie

Die neoadjuvante Radiochemotherapie war viele Jahre Standard für das Rektumkarzinom in den UICC-Stadien II und III. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass durch MRT-basierte Chirurgie für Patienten mit negativem zirkumferenziellen Resektionsrand durch alleinige Chirurgie geringe Lokalrezidivraten und sehr gute onkologische Ergebnisse erzielt werden können. Die „totale neoadjuvante Therapie“ ergänzt die präoperative Radio- oder Radiochemotherapie um eine zusätzliche präoperative Systemtherapie. Durch die „totale neoadjuvante Therapie“ konnten höhere Raten an pathologischer Komplettremission und ein verbessertes onkologisches Outcome im Vergleich zur bisherigen neoadjuvanten Radiochemotherapie erreicht werden. Bei klinischer Vollremission nach Neoadjuvanz bleibt die radikale Resektion mit totaler mesorektaler Exzision der Standard. Ob in diesem Szenario das „Watch-and-wait-Konzept“ im onkologischen Outcome gleichwertig ist, sollte in prospektiv-randomisierten Phase-III-Studien evaluiert werden.

Grundlagen

Chirurgisch relevante Anatomie

Die mesorektale Faszie ummantelt zirkumferenziell das mesorektale Fettgewebe (Mesorektum) inklusive der A. und V. rectalis superior sowie der drainierenden Lymphgefäße. Der lymphatische Abfluss des Rektums verläuft über mesenterische Lymphknotenstationen. Der Hauptlymphabfluss erfolgt im oberen Rektum in die inferioren mesenterialen Lymphknoten und im unteren Rektum in interne iliakale Lymphknoten. Mittels totaler mesorektaler Exzision (TME) bis zum Beckenboden wird das Rektum en bloc mit dem durch eine Hüllfaszie eingescheideten Weichgewebe und den darin enthaltenen drainierenden Lymphknoten entfernt.
International existieren leicht divergierende Definitionen der Höhenlokalisation des Rektums. Nach dem internationalen Dokumentationssystem werden als Rektumkarzinome Tumoren bezeichnet, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist. Nach der UICC 2003 werden die Rektumkarzinome entsprechend ihrem Abstand von der Anokutanlinie in Karzinome des oberen Rektumdrittels (12–16 cm), des mittleren Rektumdrittels (6 bis <12 cm) und des unteren Rektumdrittels (<6 cm) unterteilt (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).

Epidemiologie

Das Rektumkarzinom wird beim für die Krebsregister in Deutschland zuständigen Robert Koch-Institut (RKI) zusammen mit dem Kolon- und Analkarzinom unter dem Begriff Darmkrebs geführt. Bei Männern ist der Darmkrebs mit 34.050 Neuerkrankungen pro Jahr (2013) die zweithäufigste bösartige Tumorerkrankung. Pro Jahr erkranken 28.360 Frauen an Darmkrebs (Ulrich 2019). Das Rektumkarzinom macht etwa ein Drittel der kolorektalen Karzinome aus. Insofern ist von ca. 20.000 Neuerkrankungen am Rektumkarzinom pro Jahr in Deutschland auszugehen.

Klassifikation

Die folgenden Kriterien sind in der Diagnostik und interdisziplinären Therapie des Rektumkarzinoms von besonderer Bedeutung:
Die makroskopische Beurteilung der Intaktheit der mesorektalen Faszie (MERCURY-Kriterien). Die MERCURY-Kriterien sind ein Parameter für die Güte der mesorektalen Exzision (MERCURY 2002); Tab. 1.
Tab. 1
Bewertung der Qualität der mesorektalen Exzision nach den MERCURY-Kriterien
MERCURY Grad 1 („good“)
Komplette Mesorektumexzision:
Mesorektum intakt oder mit kleinen Unregelmäßigkeiten der glatten Oberfläche mit max. Ausdehnung von 5 mm; kein „Coning*“; glatter zirkumferenzieller Resektionsrand
MERCURY Grad 2 („moderate“)
Nahezu komplette Mesorektumexzision:
Mesorektum mit unregelmäßiger Oberfläche ohne Sichtbarkeit der Muscularis propria; mäßiges „Coning“; mäßige Unregelmäßigkeit des zirkumferenziellen Resektionsrandes
MERCURY Grad 3 („poor“)
Inkomplette Mesorektumexzision:
Geringe Mengen von Mesorektum; Defekte bis zur Muscularis propria; mäßiges bis starkes „Coning“; starke Unregelmäßigkeiten des zirkumferenziellen Resektionsrandes
* Coning: im Bereich des Mesorektums nach distal sich verschmälernde Weichgewebsmanschette (MERCURY 2002; nach Jarosch und Horst 2020)
Der zirkumferenzielle Resektionsrand (CRM), also der Abstand des äußeren Tumorausläufers zur mesorektalen Hüllfaszie, lässt sich mit modernem MRT des Beckens mit einem Protokoll für das Rektumkarzinom exakt bestimmen. Ein Abstand des Tumors zur mesorektalen Hüllfaszie von 1 mm oder weniger im MRT wird als CRM-positiv (mrCRM-positiv), ein Abstand von mehr als 1 mm wird als mrCRM-negativ bezeichnet. Entsprechend wird in der histopathologischen Aufarbeitung nach der gleichen Definition CRM-positiv (pCRM-positiv) und pCRM-negativ unterschieden. In den meisten Institutionen werden eindeutige Lymphknotenmetastasen oder klare extramurale Gefäßinvasionen ebenfalls als CRM-positiv gewertet, wenn der Abstand zur mesorektalen Faszie 1 mm oder weniger beträgt.
Eine extramurale Gefäßinvasion (extramural venous invasion = EMVI) ist eine Tumorinvasion in mesorektale Gefäße außerhalb der Muscularis propria und kann im Becken-MRT diagnostiziert werden. EMVI ist ein wichtiges Kriterium zur Prognoseabschätzung; EMVI-Positivität ist mit schlechterer Prognose assoziiert.
Der Therapieeffekt einer neoadjuvanten Therapie wird im pathologischen Präparat angegeben und nach Dworak klassifiziert (Dworak et al. 1997); Tab. 2.
Tab. 2
Regressionsgraduierung des Rektumkarzinoms nach neoadjuvanter Therapie
Grad 0
Tumor ohne Zeichen der Regression
Grad 1
Dominante Tumormasse mit deutlicher Fibrose und/oder Vaskulopathie (Regression <25 % der Tumormasse)
Grad 2
Dominante Fibrose mit wenigen, leicht zu findenden Tumorzellen (Regression >25–50 % der Tumormasse)
Grad 3
Sehr wenige, schwer zu findende Tumorzellen mit ausgeprägter Fibrose mit wenigen, leicht zu findenden Tumorzellen (Regression >50 % der Tumormasse)
Grad 4
Komplette Regression mit ausgeprägter Fibrose ohne Nachweis von Tumorzellen
(Dworak et al. 1997; nach Jarosch und Horst 2020)

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Indikation zur neoadjuvanten Strahlentherapie im UICC-Stadium II und III

Seit der Studie der „German Rectal Cancer Study Group“ aus dem Jahre 2004 ist die neoadjuvante Radiochemotherapie in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms im Stadium UICC II (bildmorphologisch Tumorinfiltration mindestens des Mesorektums ohne Verdacht auf Metastasen in regionalen Lymphknoten) und UICC III (bildmorphologisch Infiltration in regionale Lymphknoten) etabliert. Sauer et al. konnten zeigen, dass die 5-Jahres-Lokalrezidivrate nach neoadjuvanter Langzeit-Radiochemotherapie (Radiotherapie mit 50,4 Gy in 28 Gaben mit Systemtherapie mit Fluorouracil) mit 6 % geringer ist als nach adjuvanter Langzeit- Radiochemotherapie mit 13 %; p = 0,006. Im primären Endpunkt, dem 5-Jahres-Gesamtüberleben, war allerdings kein Unterschied zwischen beiden Armen nachweisbar: Neoadjuvanz 76 % vs. Adjuvanz 74 %; p = 0,80 (Sauer et al. 2004). Auch im Langzeitverlauf nach 10 Jahren konnte bezüglich des Langzeitüberlebens kein Unterschied zwischen neoadjuvanter und adjuvanter Radiochemotherapie gefunden werden; jeweils 60 %; p = 0,85 (Sauer et al. 2012).
In der aktuellen Leitlinie für das kolorektale Karzinom wird die Empfehlung gegeben, dass in den UICC-Stadien II und III (cT3/T4 und/oder cN+) bei Tumoren des unteren und mittleren Rektumdrittels eine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Radiotherapie erfolgen soll (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).
Laut aktueller Leitlinie sollen Rektumkarzinome im oberen Drittel (also mit aboralem Abstand von <12–16 cm ab Anokutanlinie) ohne Risikokonstellation für ein Lokalrezidiv primär operiert werden und somit analog zu Kolonkarzinomen behandelt werden (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).
Als Risikokonstellation für ein Rektumkarzinom im oberen Rektumdrittel ist definiert:
  • cT4
  • mrCRM+
  • bildgebend eindeutiger und ausgedehnter Lymphknotenbefall (cN2)
Im Fall einer solchen Risikokonstellation kann eine neoadjuvante Therapie erfolgen.
Diese Empfehlung ergibt sich zum einen aus den Ergebnissen einer großen schwedischen Rektumkarzinom-Studie. Durch Kurzzeit-Radiatio konnte bei Tumoren im oberen Rektumdrittel gegenüber alleiniger Chirurgie keine Verringerung der Lokalrezidiv-Rate erreicht werden: 8 % vs. 12 % nach 10 Jahren; p = 0,3 (Folkesson et al. 2005). Damit übereinstimmend konnte in einer holländischen randomisierten Studie für Rektumkarzinome des oberen Drittels kein Vorteil für die neoadjuvante Kurzzeit-Bestrahlung gegenüber alleiniger Chirurgie nachgewiesen werden: 3,7 % Lokalrezidiv-Rate nach 5 Jahren gegenüber 6,2 %; p = 0,12 (Peeters et al. 2007). Die Rate an Lokalrezidiven nimmt in vielen Studien mit zunehmendem Abstand von der Anokutanlinie ab, sodass eine generelle Indikation zur neoadjuvanten Radiatio für die Tumoren des oberen Rektumdrittels nicht gerechtfertigt ist.

Ungenauigkeit des prätherapeutischen Stagings beim Rektumkarzinom

Die Indikation zur neoadjuvanten Therapie wird allerdings mithilfe eines oftmals nicht exakten Stagings gestellt. Insbesondere das Lymphknoten-Staging ist mit Ungenauigkeit behaftet (Lauscher et al. 2020). Auch mittels modernem MRT des Beckens nach standardisiertem Protokoll für das Rektumkarzinom und Auswertung durch einen in der Schnittbildgebung des Beckens erfahrenen Radiologen lag die Genauigkeit (accuracy) des Lymphknoten-Stagings mittels Größenkriterium nur bei 68 %. Wurden Kriterien wie inhomogene morphologische Signalintensität und spikulierte Randkontur verwendet, lag die Genauigkeit bei lediglich 76,7 % ohne Verbesserung zum Größenkriterium (p = 0,096) (Gröne et al. 2018).
Eine populationsbasierte nationale Studie aus den Niederlanden zeigte bei über 3400 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom für das Lymphknoten-Staging, dass die Sensitivität bei 56 %, die Spezifität bei 67 %, der positive prädiktive Wert bei 47 % und der negative prädiktive Wert bei 75 % lag (Brouwer et al. 2018). Ein jüngst erschienenes systematisches Review mit Meta-Analyse, die 37 Studien aus den Jahren 2000–2021 inkludierte, welche die Wertigkeit des MRT für das Lymphknoten-Staging beim Rektumkarzinom evaluierten, fand eine Sensitivität von lediglich 73 % und eine Spezifität von 74 % (Zhuang et al. 2021).
Die geringe Sensitivität und der niedrige positive prädiktive Wert führt zu „Overtreatment“, wenn die Neoadjuvanz aufgrund der klinisch positiven Lymphknoten indiziert wird. So gab es in der Studie von Sauer et al. im adjuvanten Arm bei 18 % der Patienten ein „Overstaging“ in ein klinisches Stadium UICC II oder III bei UICC-Stadium I im pathologischen Präparat (Sauer et al. 2004). Diese Patienten hätten also ohne korrekte Indikation eine neoadjuvante Therapie erhalten.
Die Strahlentherapie ist mit dem Risiko von Komplikationen und Langzeitfolgen behaftet und sollte daher nur mit exakter Indikation durchgeführt werden.

MRT-basierte Chirurgie anhand des zirkumferenziellen Resektionsrands (mrCRM)

Ein Abstand des Tumors zur mesorektalen Hüllfaszie von 1 mm oder weniger im MRT wird als CRM-positiv (mrCRM-positiv), ein Abstand von mehr als 1 mm als mrCRM-negativ bezeichnet. In der histopathologischen Aufarbeitung wird entsprechend CRM-positiv (pCRM-positiv) und pCRM-negativ unterschieden.
Der mrCRM ist sehr gut mit dem pCRM assoziiert: in einer prospektiven multizentrischen Studie mit insgesamt 642 Patienten von Kreis et al. wurde der negative pCRM durch den negativen mrCRM in 98,3 % der Patienten korrekt vorhergesagt (Kreis et al. 2016). Die Arbeitsgruppe um Gina Brown konnte in einer Studie an 374 Patienten herausarbeiten, welche Bedeutung der mrCRM für die Prognose hat: das 5-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 62,2 % bei mrCRM-negativen Patienten gegenüber 42,2 % bei mrCRM-positiven (Hazard Ratio [HR] 1,97; 95 %-KI: 1,27–3,04; p < 0,01). Für das Lokalrezidiv lag die Hazard Ratio bei mrCRM-Positivität bei 3,50 (95 %-KI 1,53–8,00; p < 0,05) (Taylor et al. 2014).
Es konnte gezeigt werden, dass eine geringe Lokalrezidiv-Rate mit TME ohne Neoadjuvanz erreicht werden kann, wenn die Indikation zur primären Operation aufgrund des negativen CRM im MRT gestellt wird (Abb. 1). In einer prospektiven multizentrischen Observationsstudie (optimale Chirurgie und MRT-basierte multimodale Therapie [OCUM]) wurde basierend auf dem CRM-Status des prätherapeutischen MRT die Indikation zur neoadjuvanten Radiochemotherapie gestellt. Alle Patienten mit cT4-Tumor und alle Patienten mit mrCRM-positivem Rektumkarzinom und Patienten mit cT3-Tumor des unteren Rektumdrittels erhielten eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Patienten mit Rektumkarzinom und negativem CRM im MRT wurden mit alleiniger onkologischer Rektumresektion mit TME versorgt. Die 5-Jahres-Lokalrezidivrate lag mit dieser MRT-basierten Chirurgie bei 2,7 % (Ruppert et al. 2018). Die Lokalrezidiv-Rate unterschied sich nicht zwischen den Patienten mit primärer chirurgischer Behandlung und den Patienten mit positivem CRM im MRT, die eine neoadjuvante Vorbehandlung erhielten. 267 Patienten der OCUM-Studie mit klinischen UICC-Stadien II und III wurden primär operiert. Von diesen Patienten wiesen letztlich 27,3 % ein pathologisches UICC-Stadium I auf, ein „Overtreatment“ dieser Patienten wurde also durch die primäre Operation vermieden (Ruppert et al. 2020).
Bei exakter Patientenselektion durch präoperatives Becken-MRT von hoher Qualität und Befundung durch einen erfahrenen Radiologen kann eine exzellente lokale Tumorkontrolle erreicht werden. Voraussetzung für gute onkologische Ergebnisse bei primärer Chirurgie bei mrCRM-negativen Tumoren ist zudem eine große pathologische Expertise und eine hohe chirurgische Qualität (Lauscher et al. 2021). In der OCUM-Studie wurden 90,8 % der Patienten korrekt in der mesorektalen Schicht disseziiert und bei 95,3 % der Patienten mindestens zwölf Lymphknoten im Präparat identifiziert. Eine R0-Resektion wurde in 98,3 % der Operationen erreicht, der pathologische zirkumferenzielle Resektionsrand war in 95,1 % negativ (Kreis et al. 2020).
Auch die MERCURY-Studiengruppe konnte in einer prospektiven multizentrischen Studie zeigen, dass sich mit alleiniger Chirurgie bei guter Patientenselektion sehr gute onkologische Ergebnisse erzielen lassen (Lauscher et al. 2021). Bei allen Tumoren, die im MRT als prognostisch gut eingeschätzt wurden, erfolgte die alleinige chirurgische Therapie ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiotherapie. Die prognostisch gute Gruppe wurde als negativer CRM und cT2-/T3a-/T3b-Tumor definiert (cT3b: weniger als 5 mm Infiltration des Mesorektums). Für diese „Gute-Prognose-Gruppe“ (122 Patienten) betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben 68 % und das krankheitsfreie Überleben 85 %. Nur 3 % der Patienten der „Gute-Prognose-Gruppe“ erlitten nach 5 Jahren ein Lokalrezidiv (Taylor et al. 2011).
Eine nicht-randomisierte multizentrische prospektive Phase-2-Studie aus Kanada hatte ein ähnliches Design: Patienten mit Rektumkarzinom, die mrCRM-negativ waren, cT3a/b und EMVI-negativ („Gute-Prognose-Gruppe“), wurden primär operiert. Nur 4 von 82 Patienten in dieser Gruppe hatten einen positiven CRM im Resektat, sodass die Autoren folgern, dass bei Patienten der „Gute-Prognose-Gruppe“ keine neoadjuvante Therapie notwendig sein könnte (Kennedy et al. 2019).
In einer jüngst publizierten retrospektiven Studie erhielten Patienten mit einem Rektumkarzinom der UICC-Stadien II und III mit negativem CRM und ohne laterale Lymphknotenmetastasen im MRT eine neoadjuvante Radiochemotherapie mit anschließender TME oder allein eine TME. Es erfolgte eine Propensity-Score-Analyse mit einem Matching für Stadium, Alter und Abstand von der Anokutanlinie. 202 Patienten wurden analysiert. Das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren lag bei 83 % nach RChT plus TME und bei 88 % mit alleiniger Chirurgie (p = 0,326) und die Lokalrezidivrate bei 3 % nach RCT und bei 2 % mit allein chirurgischer Therapie (p = 0,667); (Lee et al. 2021).
Diese Studien belegen also, dass durch den Verzicht auf die neoadjuvante Radiochemotherapie bei CRM-negativen Patienten mit einem geringen Risiko für ein Lokalrezidiv bei guter onkologischer Prognose die negativen Auswirkungen der Bestrahlung vermieden werden können. Der mrCRM erlaubt eine gute Stratifizierung zwischen primär mit TME operablen Tumoren und den CRM-positiven Tumoren, für die eine moderne neoadjuvante Therapie mit Strahlentherapie essenziell ist, um ein erforderliches Downstaging und Downsizing des Tumors und einen negativen pathologischen CRM für den Patienten zu erreichen (Lauscher et al. 2020; Lauscher et al. 2021).
Die aktuelle deutsche Leitlinie für das kolorektale Karzinom berücksichtigt die Bedeutung der Infiltrationstiefe bei cT3-Tumoren im MRT und formuliert die Empfehlung „In folgenden Ausnahmefällen kann bei Patienten mit Rektumkarzinom im UICC- Stadium II/III eine primäre Resektion erfolgen:
  • cT1/2-Tumore im unteren und mittleren Drittel mit bildgebend fraglichem Lymphknotenbefall
  • cT3a/b-Tumore im mittleren Drittel mit in der MRT nur limitierter Infiltration ins perirektale Fettgewebe und ohne bildgebenden Verdacht auf Lymphknotenmetastasen oder extra-murale Gefäßinvasion (EMVI-) bei adäquater Qualitätssicherung der MRT-Diagnostik und der TME-Chirurgie.“ (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).

Vergleich von neoadjuvanter Kurzzeit-Radiotherapie vs. Langzeit-Radiochemotherapie

Eine prospektiv-randomisierte Studie verglich die Kurzzeit-Radiotherapie (RT) unmittelbar gefolgt von der Operation mit der Langzeit-Radiochemotherapie (RChT) bei insgesamt 323 Patienten mit Rektumkarzinom cT3 N0–2 M0 bis 12 cm ab ano. Die 3-Jahres-Lokalrezidivrate lag bei 7,5 % nach Kurzzeit-RT vs. 4,4 % nach Langzeit-RChT; p = 0,24. Die Rate an Fernmetastasen, die Gesamtüberlebensrate, die postoperativen Komplikationen und die Spättoxizität war in beiden Armen nicht unterschiedlich (Ngan et al. 2012). Auch eine polnische randomisierte Studie fand keinen Unterschied zwischen Kurzzeit-RT mit unmittelbarer Chirurgie und Langzeit-Radiochemotherapie mit Resektion im Intervall von 4–6 Wochen. Weder im Gesamtüberleben nach 4 Jahren noch im krankheitsfreien Überleben oder in der Lokalrezidivrate sowie in der Spättoxizität zeigten sich in dieser Studie Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (Bujko et al. 2006). Eine polnische Studie zeigte nach neoadjuvanter Radiochemotherapie allerdings ein signifikant besseres Downsizing und Downstaging (pCR-Rate 16 % versus 1 %, p < 0,001) sowie eine signifikant geringere Rate an CRM-positiven Resektionen (4 % versus 16 % nach 5 × 5 Gy, p = 0,02) (Bujko et al. 2004; S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019). In der Rate des Sphinktererhalts wurde aber kein Unterschied zwischen diesen beiden neoadjuvanten Therapieregimen nachgewiesen (Bujko et al. 2004; Lauscher et al. 2021).
Somit folgert auch die aktuelle Leitlinie aus der Studienlage, dass die neoadjuvante Radiotherapie entweder als Kurzzeitbestrahlung mit 5 × 5 Gy oder als konventionell fraktionierte Radiochemotherapie (1,8–2,0 Gy bis 45–50,4 Gy) erfolgen kann (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).
Wegen des besseren Downsizing und Downstaging ist laut Leitlinie bei T4-Tumoren, Nähe des Tumors zur mesorektalen Faszie (<1–2 mm) oder tiefliegenden Tumoren mit intendiertem Sphinktererhalt eine neoadjuvante Langzeit- Radiochemotherapie einer Kurzzeit-Radiatio mit unmittelbarer Operation vorzuziehen.
Die aktuelle deutsche Leitlinie empfiehlt, dass die neoadjuvante Radiochemotherapie orales Capecitabin oder infusionales 5-Fluorouracil beinhalten soll (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).

Optimales Intervall zwischen neoadjuvanter Strahlentherapie und Rektumresektion

Neuere Studien zeigen, dass auch mit Kurzzeit-Bestrahlung eine deutliche Tumorregression erreicht werden kann, wenn ein längeres Intervall zwischen Ende der Radiatio und Operation eingehalten wird. In der randomisiert-kontrollierten Stockholm-III-Studie wurden Kurzzeit-Radiatio (5 × 5 Gy) und Rektumresektion innerhalb von einer Woche, Kurzzeit-Radiatio und verzögerter Resektion nach 4–8 Wochen und Langzeit-Radiatio (25 × 2 Gy) verglichen. Nach Kurzzeit-Radiatio (RT) und verzögerter Resektion kam es im Vergleich zur unmittelbaren Resektion nach RT häufiger zu einer pathologischen Komplettremission 11,8 % vs. 1,7 %; p = 0,001 und zu einer totalen Tumorregression nach Dworak (Grad 4) (10,1 vs. 1,7 %; P < 0,001) (Pettersson et al. 2015).
Für Patienten, bei denen ein Downsizing angestrebt ist, kann also auch die Kurzzeitbestrahlung mit längerem Intervall bis zu 12 Wochen zur Operation als Alternative zur neoadjuvanten Radiochemotherapie durchgeführt werden.
Die postoperativen Komplikationen waren nach verzögerter Resektion vs. unmittelbarer Resektion geringer: 41 % vs. 53 %; OR 0,61 (95 % KI 0,45–0,83); p = 0,001. Die Lokalrezidiv-Rate war in allen 3 Armen nicht unterschiedlich (Erlandsson et al. 2017).
Auch für die neoadjuvante Radiochemotherapie scheint ein längeres Intervall zur Operation bezüglich der Remission vorteilhaft zu sein. Eine aktuelle randomisiert-kontrollierte Studie wies nach, dass ein längeres Intervall zwischen neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation mit einer höheren Rate an pathologischer Komplettremission (pCR) verbunden ist. Patienten mit Rektumkarzinomen im UICC-Stadium II oder III mit Indikation zur neoadjuvanten Therapie wurden entweder 8 Wochen nach Abschluss der Neoadjuvanz oder 12 Wochen nach Abschluss der Neoadjuvanz reseziert. Die Rate an pCR lag bei 12 % bei dem 8-Wochen-Intervall vs. 23,6 % bei einem 12 Wochen-Intervall; p = 0,021. Das pathologische Downstaging der T- und N-Kategorie war ebenfalls nach 8 Wochen geringer als nach 12 Wochen: 39,2 % bzw. 60 % gegenüber 53,5 % bzw. 73,2 %; p = 0,018. Eine komplette mesorektale Exzision glückte im langen Intervall häufiger: 80,6 % vs. 95,2 %; p = 0,018. Diese Studie bestätigt also den positiven Effekt des lokalen Tumoransprechens nach längerem Intervall zwischen neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation (Terzi et al. 2020; Lauscher et al. 2021). Eine gepoolte Analyse von 3085 Patienten aus 7 randomisierten Studien kommt zu einem übereinstimmenden Ergebnis. Patienten mit Rektumkarzinom cT3/T4 cN0–2 ohne Nachweis von Fernmetastasen, die nach neoadjuvanter RChT reseziert wurden, wurden inkludiert. Die pCR-Rate lag bei 14 %. Ein längeres Intervall von Neoadjuvanz zur Resektion war assoziiert mit einer höheren pCR-Rate (p < 0,01). Als optimales Intervall wurde 10 Wochen identifiziert. Die Verlängerung des Intervalls hatte allerdings keinen Einfluss auf Lokalrezidiv-Rate, Fernmetastasen und Gesamtüberleben (Gambacorta et al. 2021).
Ist ein stärkeres Downsizing das Ziel der neoadjuvanten Therapie, kann also ein längeres Intervall zwischen neoadjuvanter Radiatio und Operation erwogen werden.

Totale neoadjuvanten Therapie

Die neoadjuvante Radiochemotherapie hat zwar bei lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen die lokale Tumorkontrolle verbessert, ohne jedoch das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben positiv zu beeinflussen. 25–30 % der Patienten entwickeln Fernmetastasen, die für das Gesamtüberleben entscheidend sind (Sauer et al. 2004). Um etwaige Mikrometastasen frühzeitig zu bekämpfen und um die Systemtherapie präoperativ möglichst vollständig ohne Dosisreduktion oder zeitliche Verzögerung zu verabreichen und dadurch eine Reduktion von Fernmetastasen und eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens zu erreichen, wurden in den letzten Jahren die „totale neoadjuvante Therapie (TNT)“ in Studien untersucht. TNT meint die Ergänzung der präoperativen Radio- oder Radiochemotherapie um eine zusätzliche präoperative Systemtherapie (Lauscher et al. 2021). Als Induktionstherapie wird hierbei die Sequenz Chemotherapie, gefolgt von Radio-(Chemo)therapie verstanden, als Konsolidierungstherapie die Sequenz Radio-(Chemo)therapie gefolgt von Chemotherapie.
In einer deutschen prospektiv-randomisierten Phase-II-Studie wurden bei Rektumkarzinomen UICC-Stadium II und III bis 12 cm ab anokutan 2 verschiedene TNT-Regime verglichen. Arm A beinhaltete eine Induktionschemotherapie mit 3 Zyklen Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin, gefolgt von Langzeit-Radiochemotherapie 50,4 Gy mit Fluorouracil und Oxaliplatin; Arm B Langzeit-Radiochemotherapie gefolgt von Konsolidierungschemotherapie jeweils in gleicher Dosierung und Länge wie im Arm A. Alle Patienten erhielten dann eine Resektion mit TME. Nach Induktionschemotherapie (Arm A) fanden sich weniger pCR nach Induktionschemotherapie: 17 % vs. 25 % nach Konsolidierungschemotherapie 25 %. Die Radiochemotherapie wurde allerdings im Induktionsarm schlechter vertragen als im Konsolidierungsarm: Grad 3- und Grad 4-Toxizität trat in 37 % im Arm A und in 27 % in Arm B auf (Fokas et al. 2019).
Die französische PRODIGE-23-Studie (randomisiert-kontrollierte Phase-III-Studie) verglich im experimentellen Arm eine Induktionschemotherapie mit 3 Monaten FOLFIRINOX gefolgt von Radiochemotherapie und TME und weiterer adjuvanter Therapie über 3 Monate (Capecitabine oder FOLFOX) mit der Standardtherapie: Radiochemotherapie gefolgt von TME und einer adjuvanten FOLFOX- oder Capecitabine-Therapie über 6 Monate. Eingeschlossen wurden Patienten mit gutem Performance-Status mit Adenokarzinom des Rektums bis 15 cm ab ano, die im MRT T3 „mit hohem Rezidivrisiko“ oder T4 waren. Der primäre Endpunkt der Studie war krankheitsfreies Überleben. 461 Patienten wurden in 35 Zentren rekrutiert und 1:1 randomisiert. Die neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFIRINOX wurde recht gut toleriert und von 91,6 % der Patienten komplettiert. Während der neoadjuvanten Chemotherapie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Grad 3/4 Neutropenie (17 %) und Diarrhö (11 %). 27 % der Patienten im experimentellen Arm und 22 % im Standard-Arm entwickelten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE). 28,3 % der Patienten im experimentellen Arm vs. 12,6 % der Patienten im Standard-Arm hatten eine pCR (p < 0,001). Die postoperativen Komplikationen waren in beiden Armen nicht unterschiedlich. Das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren war in der experimentellen Gruppe verbessert: 75,7 % vs. 68,5 %; HR 0,69; 95 % KI 0,49–0,97; p = 0,034. Auch das Metastasen-freie Überleben nach 3 Jahren war in der experimentellen Gruppe besser: 78,8 % gegenüber 71,7 %; HR 0,64; p = 0,02. Die Autoren schließen, dass die Intensivierung der neoadjuvanten Chemotherapie mit FOLFIRINOX das onkologische Outcome verbessert bei guter Verträglichkeit (Conroy et al. 2021).
Die randomisiert-kontrollierte internationale RAPIDO-Studie (Phase III) evaluierte ebenfalls die TNT, allerdings mit einem anderen Regime. Im experimentellen Arm wurde nach Kurzzeit-Radiatio (5 × 5 Gy) eine Chemotherapie mit CAPOX oder FOLFOX über 18 Wochen durchgeführt, den Standard-Arm bildete die Langzeit-Radiochemotherapie mit Capecitabine. Alle Patienten wurden mit TME reseziert. Im TNT-Arm wurde keine adjuvante Chemotherapie verabreicht, während im Standard-Arm die Entscheidung über eine adjuvante Chemotherapie mit CAPOX oder FOLFOX der Klinik freigestellt war. Eingeschlossen wurden lokal fortgeschrittene primäre Rektumkarzinome bis 16 cm ab ano mit mindestens einem der folgenden Hoch-Risiko-Merkmale: cT4a/b, extramurale Gefäßinvasion (EMVI +), cN2, CRM-positiv oder positive laterale LN. 920 Patienten wurden in beide Gruppen randomisiert, 901 Patienten begannen die Therapie, 826 wurden reseziert. Die Qualität des TME-Präparats war in der experimentellen Gruppe schlechter: 78 % intaktes TME-Präparat vs. 85 % im Standard-Arm; p = 0.034 (van der Valk et al. 2020). Es wurde in beiden Armen eine R0-Resektion (>1 mm) in 90 % erreicht. Es traten im TNT-Arm insgesamt bei 48 % der Patienten Toxizitäten Grad 3 und höher auf, insbesondere Diarrhö (17,6 %). „Vascular disorders“ wurden in 8,5 % diagnostiziert und Neuropathie in 4,3 %. Im Standard-Arm gab es präoperativ bei 25 % der Patienten Toxizitäten CTC ≥ 3. Für diejenigen Patienten, die im Standard-Arm eine adjuvante Therapie erhielten (187/400 Patienten), lag die Rate an Toxizitäten CTC ≥ 3 postoperativ bei 35 %. Die chirurgischen Komplikationen waren in beiden Armen nicht unterschiedlich. Für den primären Endpunkt „Disease related treatment failure“ (Fernmetastastasen, Lokalrezidiv, kolorektaler Zweittumor oder therapieassoziierter Tod) nach 3 Jahren zeigte sich eine Überlegenheit für den experimentellen Arm: 23,7 % vs. 30,4 %; HR 0,75 (95 % KI 0,60–0,95); p = 0,019. Dabei hatte die Verabreichung einer adjuvanten Chemotherapie im Standard-Arm keinen Einfluss auf das „Disease related treatment failure“ nach 3 Jahren; p = 0,32. Auch in der Rate von Fernmetastasen war der experimentelle Arm überlegen: 20,0 % vs. 26,8 %; HR 0,69 (95 % KI 0,54–0,90); p = 0,0048. Die experimentelle Gruppe war bezüglich loko-regionärem Rezidiv nicht unterlegen: 8,3 % vs. 6,0 %; HR 1,42 (95 % KI 0,91–2,21); p = 0,12. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben unterschied sich nicht zwischen beiden Armen: 89,1 % TNT vs. 88,8 % Standard; p = 0,59. Auch im RAPIDO-Trial gab es mehr pathologische Komplettremissionen im experimentellen Arm: 28 % vs. 14 %; OR: 2,37 (95 % KI 1,67–3,37); p < 0,0001.
Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass die herabgesetzte Rate an „Disease related treatment failure“ wahrscheinlich Ausdruck der erhöhten Wirksamkeit der TNT ist (Bahadoer et al. 2021).
Die präliminären Ergebnisse einer prospektiv-randomisierten Phase-II-Studie (OPRA-Trial) zur „totalen neoadjuvanten Therapie“, die eine „Watch-and-wait-Option“ beinhaltete, wurden im Jahr 2020 auf dem ASCO präsentiert und sind im August 2021 noch nicht publiziert. Patienten mit distalem Rektumkarzinom im UICC-Stadium II oder III, die nach Einschätzung des Chirurgen eine abdomino-perineale Rektumexstirpation oder eine tiefe anteriore Rektumresektion mit kolo-analer Anastomose benötigten, konnten rekrutiert werden. Es wurden 2 experimentelle Arme miteinander verglichen: ein Arm mit Induktionschemotherapie (FOLFOX oder CAPOX über 4 Monate) gefolgt von Langzeit-Radiochemotherapie vs. Langzeit-Radiochemotherapie gefolgt von Konsolidierungschemotherapie (FOLFOX oder CAPOX über 4 Monate). In beiden Armen erfolgte 8–12 Wochen nach Abschluss der TNT ein Restaging mit rektal-digitaler Untersuchung, Sigmoidoskopie und MRT des Beckens. Bei „complete/nearly complete response“ wurde „watch and wait“ mit engmaschigem Monitoring durchgeführt, bei „incomplete response“ erfolgte die TME. Zudem wurde ein Vergleich mit einem historischen Kontrollkollektiv durchgeführt, welches mittels neoadjuvanter Radiochemotherapie, TME und adjuvanter Chemotherapie therapiert wurde. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben der TNT-Gruppen vs. der historischen Kontrollen. Die Studie war nicht für einen formalen Vergleich zwischen den Gruppen gepowert; insgesamt 324 Patienten wurden rekrutiert. Die Toxizität war in beiden TNT-Armen nicht unterschiedlich: unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 im Induktionsarm 49 % vs. im Konsolidierungsarm 45,5 %; p = 0,63. Die präliminären Daten zeigten für den primären Endpunkt des krankheitsfreien Überlebens nach 3 Jahren keinen Unterschied zwischen Induktions- und Konsolidierungstherapie; Induktionstherapie 78 % vs. Konsolidierungstherapie 77 %; p = 0,90 (Tab. 1; Garcia-Aguilar et al. 2020; Lauscher et al. 2021). Das krankheitsfreie Überleben zwischen den beiden TNT-Gruppen und der historischen Kontrollgruppe war ebenfalls nicht unterschiedlich. Für den sekundären Endpunkt „TME-freies Überleben“ (Rektum-Erhalt nach klinischer Vollremission nach 3 Jahren) wurde ein Vorteil für die Konsolidierungschemotherapie nachgewiesen: 59 % vs. 43 %; p = 0,007 (Tab. 3).
Tab. 3
Überblick über die Ergebnisse der OPRA (Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma)-Studie
3-Jahres-Raten mit 95 % Konfidenzintervall (KI)
 
Induktions-chemotherapie (n = 148)
95 % KI
Konsolidie-rungschemo-therapie (n = 158)
95 % KI
Krankheits-freies Überleben
77 %
(69–86 %)
78 %
(71–87 %)
0,63
Fernmetastasen-freies Überleben
82 %
(74–90 %)
84 %
(77–91 %)
083
„TME“-freies Überleben
43 %
(35–54 %)
59 %
(50–69 %)
0,007
(Garcia-Aguilar et al. 2020; nach Lauscher et al. 2021)
Die Autoren folgern, dass die TNT mit Konsolidierungschemotherapie bevorzugt werden könnte, wenn der Organerhalt eine präferierte Option ist. Sie betonen aber auch die Einschränkungen der Studie: die Ergebnisse sind noch präliminär, die Studie ist nicht ausreichend gepowert und das Follow-up ist kurz (Garcia-Aguilar et al. 2020).
Angesichts dieser Studienlage formuliert die AIO/ACO/ARO in einer konsentierten Stellungnahme:
„in der Zusammenschau aller genannten Studien sollte TNT als präferierte neue Therapieoption bei Patienten mit einem lokal weit fortgeschrittenen Rektumkarzinom gelten“ (AIO, ACO, ARO 2020).
Das „lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom“ wird in der Stellungnahme nicht weiter definiert. Es bietet sich an, ein Rektumkarzinom mit einem der folgenden Merkmale als lokal fortgeschritten anzusehen:
cT4-Tumor, EMVI-positiver Tumor oder CRM-Positivität (Lauscher et al. Chirurg 2021) (Abb. 2a, b).
Im Rahmen der TNT kann die Radiatio entweder als Langzeit-RChT mit Capecitabine oder infusionalem 5-FU erfolgen oder als Kurzzeit-RT (5 × 5 Gy) (AIO, ACO, ARO 2020). Die Dauer der Konsolidierungstherapie (CAPOX oder FOLFOX) sollte zwischen 3 und –4,5 Monaten betragen. Durch die „totale neoadjuvante Therapie“ kann eine erhebliche Tumorregression erreicht werden (Abb. 3). Irinotecan sollte, wenn überhaupt, nur analog der PRODIGE23-Studie eingesetzt werden. Falls ein organerhaltendes Konzept intendiert ist, sollte der Konsolidierungstherapie der Vorzug gegeben werden (AIO, ACO, ARO 2020).

„Watch and wait“ bei klinischer Komplettremission

Die hohen Raten an pathologischen Vollremissionen nach „totaler neoadjuvanter Therapie“ – jeweils 28 % in der PRODIGE 23-Studie und der RAPIDO-Studie und die sehr hohe Rate an Organerhalt (57 %) nach TNT mit Konsolidierungschemotherapie in den präliminären Ergebnissen der OPRA-Studie – hat zu einer verstärkten Diskussion um „watch and wait“ bei klinischer Komplettremission geführt. Schließlich kommt es bei einem relevanten Anteil der Patienten nach tiefer anteriorer Rektumresektion zu funktionellen Einschränkungen wie erhöhter Stuhlfrequenz, verkürzter Vorwarnperiode, eingeschränktem Diskriminierungsvermögen und imperativem Stuhldrang, weil die Ampulla recti fehlt.
Die klinische Komplettremission ist nicht einheitlich definiert. Typische Zeichen einer Komplettremission sind: kein palpabler Tumor in der rektal-digitalen Untersuchung, kein Tumor und kein Ulkus in der starren Rektoskopie und kein residueller Tumor und keine malignitätssuspekten Lymphknoten im MRT des Beckens mit Diffusionswichtung. Die ersten retrospektiven Studien zu diesem Thema wurden von Habr-Gama et al. publiziert, die nach neoadjuvanter Radiochemotherapie mit 50,4 Gy und 5-FU Bolus bei 265 Patienten über einen kompletten klinischen Response von 26,8 % und nur 3 % Local Regrowth (erneutes lokales Tumorwachstum) nach 57,3 Monaten Follow-up berichtete (Habr-Gama et al. 2004). In einem systematischen Review mit 17 inkludierten Studien mit insgesamt 692 Patienten lag die Rate an klinischer Komplettremission bei 22,4 % bei einem sehr weiten Range 2,8–78,4 % cCR. Dieser weite Range unterstreicht die Heterogenität der Studien in Bezug auf Patientencharakteristika, Therapieregime und Art und Dauer des Follow-up (Dattani et al. 2018).
Die größte Untersuchung zum Thema „watch and wait“ nach klinischer Komplettremission ist eine internationale Registerstudie (47 Kliniken aus 15 Ländern) mit insgesamt 880 Patienten, welche ein medianes Follow-up von 3,4 Jahren überblickt. Diese Studie bildet eine „real-life-Situation“ ab mit großer Heterogenität bezüglich Patientencharakteristika, Tumorcharakteristika und Bildgebung. Die 2-Jahres-Rate von Local Regrowth war 25,3 %. In 87,8 % dieser Patienten mit erneutem lokalen Tumorwachstum gelang die R0-Resektion. Local Regrowth war mit schlechterer onkologischer Prognose assoziiert: Fernmetastasen traten bei Patienten mit Local Regrowth in 17,8 % auf vs. 4,9 % ohne Local Regrowth. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 84,6 % in der Gesamtkohorte und bei nur 75,4 % bei Patienten mit Local Regrowth (van der Valk et al. 2018).
Basierend auf den Daten dieser Datenbank wurde ein konditionales Überlebens-Modeling durchgeführt. Es wurde die Wahrscheinlichkeit berechnet, dass der Patient für 2 weitere Jahre kein Local Regrowth bzw. keine Fernmetastasen entwickelt, wenn er für eine gewisse Zeit rezidivfrei geblieben ist. Nach cCR für ein Jahr lieg die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient kein Local Regrowth für 2 weitere Jahre erleidet, bei 88,1 %. Nach cCR nach 3 Jahren Follow-up liegt die Wahrscheinlichkeit bei 97,3 %, nach 5 Jahren bei 98,6 %. Nach einem Jahr im Follow-up ohne Fernmetastasen liegt die Wahrscheinlichkeit für 2 weitere Jahre Metastasen-freies Überleben bei 93,8 %, bei 97,8 % nach 3 Jahren und bei 98,6 % nach 5 Jahren. Die Autoren folgern, dass die Intensität des Follow-up beim „Watch-and-wait-Vorgehen“ nach 3 Jahren Follow-up reduziert werden kann (Fernandez et al. 2021).
Eine große retrospektive Studie aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York verglich das onkologische Outcome von Patienten mit pathologischer Komplettremission im TME-Präparat mit Patienten, bei denen nach klinischer Komplettremission ein „Watch-and-wait-Konzept“ verfolgt wurde. Bei 136 Patienten mit pathologischer Komplettremission im TME-Präparat kam es zu keinem Lokalrezidiv. Bei 113 Patienten mit klinischer Komplettremission und „Watch-and-Wait-Strategie“ gab es 22 Fälle von Local Regrowth (20 %). 20/22 Patienten erhielten dann eine TME; 2 von 20 Patienten entwickelten ein Lokalrezidiv. Bei der Beurteilung der Ergebnisse ist zu beachten, dass die Gruppen nicht balanciert waren und die „Watch-and-wait-Gruppe“ im Median 10 Jahre älter war. Die Dauer des Follow-up war allerdings in der TME-Gruppe länger: 55 Monate vs. 33 Monate nach „watch and wait“. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren lag bei 94 % in der TME-Gruppe vs. 73 % in der „Watch-and-wait-Gruppe“, das krankheitsfreie Überleben bei 92 % vs. 75 % und das krankheitsspezifische Überleben bei 98 % vs. 90 %. Local Regrowth war mit dem Auftreten von Fernmetastasen assoziiert: 36 % der Patienten mit Local Regrowth vs. 1 % der Patienten ohne Local Regrowth entwickelten Fernmetastasen; p < 0,01 (Smith et al. 2019).
Ein Dilemma des Konzeptes des „watch and wait“ bleibt die Feststellung der kompletten klinischen Remission. So fand eine Meta-Analyse, die die Genauigkeit verschiedener diagnostischer Verfahren zur Vorhersage einer klinischen Komplettremission evaluierte, für die MRT des Beckens eine Sensitivität von 95 %, eine Spezifität von nur 31 %, einen positiven prädiktiven Wert von 83 %, einen negativen prädiktiven Wert von lediglich 47 % und eine diagnostische Genauigkeit (accuracy) von 75 % (de Jong et al. 2016). Ein MRT kann also relativ sicher ausschließen, dass keine klinische Komplettremission vorliegt (den vorhandenen Resttumor also zeigen), aber nicht sicher bestätigen, dass ein cCR vorliegt (ACO, AIO, ARO 2020).
Was kann die Endoskopie leisten zur Diagnose einer klinischen Komplettremission? Eine aktuelle retrospektive Single-Center-Studie mit 161 inkludierten Patienten mit primärem Rektumkarzinom und neoadjuvanter Radiochemotherapie fand mit endoskopischer Beurteilung alleine eine Sensitivität von 72–94 %, eine Spezifität von 61–85 %, einen positiven prädiktiven Wert von 63–78 % und einen negativen prädiktiven Wert von 80–89 %. Die Autoren folgern, dass mehr als 70 % der Patienten mit einem luminalen CR via Endoskopie identifiziert werden können (van der Sande et al. 2019).
In jedem Fall sollten zur Diagnose der klinischen Komplettremission mehrere diagnostische Verfahren (rektal-digitale Untersuchung, CEA, Rektoskopie, MRT des Beckens) angewendet werden. Selbst bei erfahrenen Untersuchern bleibt die Diagnose des cCR anspruchsvoll und ist mit einer relevanten Ungenauigkeit behaftet.
In einer konsentierten Stellungnahme der ACO, der AIO und der ARO zum „Watch-and-wait-Konzept“ mit intendiertem Organerhalt bei Rektumkarzinomen des mittleren und unteren Drittels fassen die Autoren zusammen, dass die Datenlage ausreichend sei,
„um Watch and Wait für alle geeigneten Fälle als mögliche Vorgehensweise mit den betroffenen PatientInnen und innerhalb der multidisziplinären Teams unter Abwägung der Chancen und Risiken zu diskutieren“ (ACO, AIO, ARO 2020).
Bei der Diskussion um „watch and wait“ bei klinischer Komplettremission sollten die folgenden Punkte bedacht werden:
  • Es gibt keine einheitliche Definition von klinischer Vollremission.
  • Die Genauigkeit von rektal-digitaler Untersuchung, Endoskopie und MRT (auch in Kombination) zur Diagnose einer klinischen Vollremission ist suboptimal.
  • Die Anwendung unterschiedlicher neoadjuvanter Protokolle erschwert die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse.
  • Es gibt keine einheitlichen Nachsorgeprotokolle.
  • Es sind bislang nur wenige prospektive und keine prospektiv-randomisierte Phase-3-Studie zum direkten Vergleich TME vs. „watch and wait“ publiziert.
  • Das erneute lokale Tumorwachstum (Local Regrowth) ist mit 25 % häufig. Local Regrowth ist mit einer Verschlechterung des onkologischen Outcome assoziiert.
  • Die Standardtherapie bei klinischer Komplettremission (Rektumresektion mit TME) bietet exzellente onkologische Langzeitergebnisse.
Die TME nach klinischer Komplettremission bleibt der Therapiestandard. Eine prospektiv-randomisierte Phase-III-Studie mit direktem Vergleich TME vs. „watch and wait“ nach klinischer Komplettremission mit einem sinnvollen onkologischen Endpunkt wie „Disease related treatment failure“ nach 3 Jahren ist wünschenswert. Patienten mit Behandlung nach dem „Watch-and-wait-Konzept“ sollten in klinische Studien eingebracht oder die Ergebnisse in Datenbanken registriert werden (Lauscher et al. 2021). Da die meisten Local Regrowths innerhalb von 2 Jahren endoluminal auftreten, kommt der engmaschigen Nachsorge mittels MRT des Beckens und insbesondere durch Endoskopie innerhalb der ersten 24 Monate eine zentrale Bedeutung zu. Nach mehr als 2 Jahren können die Nachsorgeintervalle gespreizt werden (Haak et al. 2021). Eine gute und praktikable Empfehlung zur Nachsorge gibt das aktuelle Statement der ACO/AIO/ARO (Tab. 4).
Tab. 4
Empfohlene Kontrolluntersuchungen bei klinischer Komplettremission und „Watch-and-wait-Konzept“
Untersuchung
Monate
4
6
8
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Anamnese, körperliche Untersuchung
X
 
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Rektal-digitale Untersuchung
X
 
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
CEA
 
X
 
X
X
X
 
X
 
X
 
X
Rekto-Sigmoidoskopie
X
 
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
MRT Becken
X
 
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
CT Thorax und Abdomen
 
X
 
X
X
X
X
X
 
X
 
X
 
X*
 
X**
       
X**
* wenn keine vollständige Koloskopie vor Therapiebeginn; ** bei unauffälligem Befund: nächste Koloskopie nach 5 Jahren
(ACO, AIO und ARO 2020; nach Lauscher et al. 2021)

Adjuvante Therapie

Adjuvante Therapie nach primärer Operation (ohne neoadjuvante Therapie)

Eindeutig ist die Empfehlung im UICC-Stadium I (pT1/2N0). Im Fall einer R0-Resektion soll keine adjuvante Therapie durchgeführt werden. Da die Lokalrezidivrate und die Rate an Fernmetastasen sehr gering ist (unter 10 % nach 10 Jahren), waren Patienten im UICC-Stadium I in allen randomisierten Studien zur adjuvanten Therapie ausgeschlossen (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).
Laut aktueller Leitlinie sollte bei histopathologisch bestätigten Risikofaktoren für ein loko-regionäres Rezidiv nach primärer Operation (u. a. R1-Resektion, intraoperativer Tumoreinriss, pCRM+, unzureichende TME-Qualität (TME-Grad 3 „poor“), pT4, pT3c/d, pN2, extranodale Tumorherde im Mesorektum, pT3 im unteren Rektumdrittel) eine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019). Eine gepoolte Analyse aus dem Jahr 2004 für Rektumkarzinome der UICC-Stadien II und III bis 12 cm ab ano zeigte, dass die Kombination von adjuvanter Chemotherapie und Radiatio sowohl in Bezug auf die Lokalrezidivrate als auch in Bezug auf das Gesamtüberleben der Bestrahlung alleine überlegen war; p < 0,001 (Gunderson et al. 2004). Es zeigte sich zudem, dass Patienten mit pT1/2N1- sowie pT3N0-Tumoren nach R0-Resektion von der zusätzlichen Bestrahlung nicht profitieren (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019). Zu bedenken ist allerdings bei der Interpretation, dass die Qualität der Chirurgie, Radiatio und Chemotherapie jeweils nicht aktuellen Standards entsprachen und die Lokalrezidivrate entsprechend hoch lag.
Seit 2004 ist die neoadjuvante Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom etabliert. Die neoadjuvante Radiochemotherapie hat sich als effektiver und nebenwirkungsärmer erwiesen (Sauer et al. 2004). Es liegen keine modernen Studien mit adjuvanter Radiochemotherapie und qualitätsgesicherter TME vor.
Im Fall einer suboptimalen chirurgischen Qualität mit daraus resultierendem hohem Lokalrezidivrisiko, wie im Fall einer intraoperativen Tumorperforation, einer TME von „schlechter Qualität“ (Grad 3) oder eines positiven pathologischen CRM, soll eine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden.
Die Datenlage rechtfertigt aber keine generelle Empfehlung zur adjuvanten Radiochemotherapie nach primärer Chirurgie bei pathologischem UICC-Stadium II oder III.
Sollte bei adäquater primärer Chirurgie (R0-Situation, negativer pCRM, ausreichende TME-Qualität) beim Rektumkarzinom im UICC-Stadium II und III eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden? Ein systematisches Cochrane-Review verglich 5-FU-basierte adjuvante Chemotherapie mit Beobachtung nach kurativer Resektion eines Rektumkarzinoms und schloss 21 randomisierte Studien (1975–2011) mit insgesamt 9785 Patienten ein. Es zeigte sich eine Reduktion der Todesrate (HR 0,83; 95 % KI 0,76–0,91) und der Tumor-Rezidivrate (HR 0,75; 95 % KI 0,68–0,83) für adjuvante Chemotherapie gegenüber Observation. Allerdings war die Heterogenität der inkludierten Studien moderat, es wurden auch Studien mit neoadjuvanter und adjuvanter Radiatio in die Analyse eingeschlossen. Die Autoren konstatieren, dass die Datenlage unzureichend ist, um differenzierte Aussagen zum Benefit der adjuvanten Chemotherapie entsprechend der UICC-Stadien zu treffen (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019; Petersen et al. 2012).
Die QUASAR-Studie randomisierte Patienten mit kolorektalem Karzinom mit unsicherer Indikation für eine adjuvante Chemotherapie (über 90 % UICC-Stadium II) in eine adjuvante Chemotherapie-Gruppe (5-FU + Folinsäure oder Levamisol) vs. Beobachtung. Die Subgruppe Rektumkarzinom umfasste 948 Patienten, die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 5,5 Jahren. Die Interpretation der Ergebnisse wird dadurch erschwert, dass 21 % der Patienten mit Rektumkarzinom eine neoadjuvante Radiatio und 28 % eine adjuvante Bestrahlung erhielten. Die Rate aller Rezidive war im Chemotherapiearm reduziert: HR 0,68; 95 % KI 0,52–0,88; p = 0,004, das Gesamtüberleben grenzwertig signifikant verbessert: HR 0,77; 95 % KI 0,54–1,00; p = 0,05 (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019; Quasar et al. 2007).
In einer japanischen randomisierten Multicenterstudie wurden insgesamt 276 Patienten mit Rektumkarzinom mit pathologischen Stadium UICC III in TME mit selektiver lateraler pelviner Lymphadenektomie mit adjuvanter Chemotherapie (Uracil-Tegafur für ein Jahr) vs. Beobachtung randomisiert. Nach 2 Jahren lag das krankheitsfreie Überleben für den Arm mit adjuvanter Chemotherapie höher: 78 % vs. 60 %; p = 0,001. Ebenso war das Gesamtüberleben im Chemotherapiearm besser: 91 % vs. 81 %; p = 0,005 (Akasu et al. 2006).
Eine weitere Studie randomisierte 276 Patienten mit UICC-Stadium III nach Rektumresektion in eine Gruppe mit adjuvanter Chemotherapie und eine Beobachtungsgruppe. Das krankheitsfreie Überleben nach 5 Jahren lag bei 68,9 % nach adjuvanter Chemotherapie und bei 56,3 % in der Beobachtungsgruppe; HR 0,66; 95 % KI 0,45–0,97; p = 0,033. Auch im Gesamtüberleben nach 5 Jahren war der Arm mit adjuvanter Chemotherapie überlegen: 85,3 % vs. 72,1 %; HR 0,6; 95 % KI 0,38–0,97; p = 0,034 (Hamaguchi et al. 2011).
Die Evidenzlage für die adjuvante Chemotherapie nach primärer Chirurgie ist für das Rektumkarzinom also ungleich schwächer als für das Kolonkarzinom.
Aufgrund der vorliegenden Studien und Extrapolation der Daten für das Kolonkarzinom sollte im UICC-Stadium III (nodal positive Tumoren) eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Ferner kann im UICC-Stadium II mit Risikofaktoren, wie T4-Tumor, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl der Lymphknoten im Präparat zu gering (d. h. kleiner als 12), analog zum Kolonkarzinom eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019). Als Chemotherapie-Regime wird FOLFOX oder XELOX empfohlen.

Adjuvante Therapie nach neoadjuvanter (Radio)-/Radiochemotherapie

Eine Meta-Analyse basierend auf 4 randomisierten Studien inkludierte individuelle Patientendaten von Patienten mit Rektumkarzinom bis 15 cm ab anokutan in den Stadien UICC II und III nach Neoadjuvanz nach R0-Resektion. Es fanden sich keine Unterschiede im krankheitsfreien Überleben (DFS) (HR 0,91; 95 % KI 0,77–1,07; p = 0,23 und im OS (HR 0,97; 95 % KI 0,81–1,17; p = 0,78) zwischen Patienten mit vs. ohne adjuvante Chemotherapie. Lediglich in der Subgruppe der Patienten mit Rektumkarzinom des oberen Rektumdrittels, 10–15 cm ab ano, war das DFS besser für Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten (HR 0,59; 95 % KI 0,40–0,85; p = 0,005). Auch dieses Ergebnis spricht dafür, Rektumkarzinome des oberen Drittels wie Kolonkarzinome zu behandeln. Auffällig war ferner die hohe Rate von Patienten (bis zu 28 %), die keine adjuvante Therapie erhielten. Dies spricht für das Konzept der „totalen neoadjuvanten Therapie“ nach dem RAPIDO-Protokoll, bei dem keine adjuvante Chemotherapie vorgesehen ist. Kritisch anzumerken ist, dass 2 der 4 randomisierten Studien vorzeitig abgebrochen werden mussten. Eine dieser abgebrochenen Studien (CHRONICLE) war die einzige, die eine adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin beinhaltete (Breugom et al. 2015; S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019).
Die randomisierte EORTC 22921-Studie inkludierte Patienten mit resektablem Rektumkarzinom cT3/T4. Die Patienten erhielten neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie. Es gab einen Arm mit adjuvanter Chemotherapie und einen Arm mit Observation. Die adjuvante Chemotherapie umfasste allerdings 4 Zyklen 5-FU-Bolus, welches damals häufig verwendet wurde und heute ein nicht mehr empfohlenes Regime darstellt. 1011 Patienten wurden randomisiert. Weder das 10-Jahres-Gesamtüberleben (51,8 % nach adjuvanter Chemotherapie vs. 48,5 % nach Beobachtung; p = 0,32) noch das krankheitsfreie Überleben nach 10 Jahren (47,0 % nach adjuvanter Chemotherapie vs. 43,7 % nach Beobachtung; p = 0,29) unterschied sich zwischen den beiden Armen (Bosset et al. 2014).
Eine südkoreanische Phase-2-Studie (ADORE) randomisierte Patienten mit postoperativen UICC-Stadien II oder III nach 5-FU-basierter Radiochemotherapie in 2 verschiedene Arme mit adjuvanter Chemotherapie. Der eine bestand aus 8 Zyklen FOLFOX, der andere aus 4 Zyklen 5-FU-Bolus, es gab keinen alleinigen Beobachtungsarm. Es wurden insgesamt 321 Patienten randomisiert. Die Compliance in beiden Armen war außergewöhnlich hoch. Im FOLFOX-Arm komplettierten 97 % der Patienten die adjuvante Therapie, im 5-FU-Arm 95 %. Es zeigte sich im primären Endpunkt bezüglich des krankheitsfreien Überlebens nach 3 Jahren eine Überlegenheit für das FOLFOX-Regime: 71,6 % vs. 62,9 %; HR 0,66; 95 % KI 0,43–0,99; p = 0,047. In der Subgruppenanalyse zeigte sich ein Vorteil für FOLFOX im UICC-Stadium III, aber nicht im UICC-Stadium II (Hong et al. 2014).
In der deutschen CAO/ARO/AIO-04 Studie (Phase 3) wurden Patienten mit einem Rektumkarzinom im klinischen Stadium UICC II und III in einen Standard-Arm mit 5-FU-basierter Langzeit-Radiochemotherapie und adjuvanter Chemotherapie mit 4 Zyklen 5-FU Bolus sowie einen experimentellen Arm mit Hinzunahme von Oxaliplatin in das neoadjuvante Regime und in das adjuvante Regime (8 Zyklen FOLFOX) randomisiert. 1236 Patienten wurden analysiert. Im primären Endpunkt DFS nach 3 Jahren zeigte sich eine moderate Überlegenheit für den experimentellen Arm mit Oxaliplatin: 75,9 % vs. 71,2 %; HR 0,79; 95 % KI 0,64–0,98; p = 0,03. Bezüglich des Gesamtüberlebens zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen (HR 0,96). Gleichzeitig wurde kein Unterschied in der Toxizität zwischen beiden Regimen detektiert. Aufgrund des Studiendesigns kann nicht diskriminiert werden, ob der Benefit für den experimentellen Arm der neoadjuvanten oder der adjuvanten Therapie mit Oxaliplatin geschuldet war (Rödel et al. 2015).
Die PETACC-6-Studie randomisierte Patienten mit Rektumkarzinom bis 12 cm ab Anokutanlinie in den klinischen Stadien UICC II und UICC III in einen Kontrollarm mit Capecitabine-basierter Radiochemotherapie und 6 Zyklen Capecitabine adjuvant und in einen experimentellen Arm mit zusätzlicher Gabe von Oxaliplatin prä- und postoperativ. 1094 Patienten wurden insgesamt randomisiert. Das 3-Jahres-DFS lag bei 76,5 % im Kontrollarm und bei 75,8 % im experimentellen Arm; HR 1,02; p = 0,84. Ebenso war das DFS nach 7 Jahren mit 66,1 % im Kontrollarm vs. 65,5 % im experimentellen Arm (HR 1,02) und das Gesamtüberleben nach 7 Jahren mit 73,5 % (Kontrollarm) und 73,7 % (experimenteller Arm) nicht unterschiedlich (HR 1,19; p = 0,21). Zu der Nicht-Überlegenheit des Oxaliplatin-Arms trug vermutlich bei, dass nur 76 % der Patienten die Therapie komplettierten vs. 88 % im Kontrollarm. Die Hinzunahme von Oxaliplatin war mit höherer Toxizität assoziiert: 37,2 % vs. 14,5 % im neoadjuvanten Setting und 46,3 % vs. 23,6 % postoperativ (Schmoll et al. 2021).
Eine Empfehlung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie nach erfolgter neoadjuvanter Radiochemotherapie kann auf der Grundlage der vorhandenen Datenlage beim Rektumkarzinom nicht geben werden (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom 2019). Die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie ist individuell zu treffen, sollte im Tumorboard konsentiert und unter Erörterung der Vor- und Nachteile ausführlich mit dem Patienten besprochen werden.
Die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) fasst die Studienlage so zusammen, dass aufgrund der erhöhten Toxizität in der Mehrzahl der Studien bei nicht nachgewiesenem Benefit in der überwiegenden Anzahl der Studien keine Empfehlung zur zusätzlichen Gabe von Oxaliplatin neoadjuvant gegeben werden kann.
Das optimale Chemotherapie-Regime zur neoadjuvanten Radiatio bleibt damit infusionales 5-FU oder Capecitabine. Im adjuvanten Setting sollte ebenfalls infusionales 5-Fu oder Capecitabine eingesetzt werden. Es kann keine generelle Empfehlung zum zusätzlichen Einsatz von Oxaliplatin adjuvant gegeben werden.
Patienten mit höherem Rezidivrisiko im pathologischen UICC-Stadium III sollten über einen möglichen Überlebensvorteil einer zusätzlichen Oxaliplatin-Therapie beraten werden (AIK-KRK-Leitgruppe 2014).

Komplikationen und Nebenwirkungen der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie

Komplikationen und Langzeitfolgen der Strahlentherapie

Bei der Indikation zur neoadjuvanten Radiotherapie ist zu bedenken, dass die Bestrahlung des kleinen Beckens Langzeitfolgen hat (Lauscher et al. 2021). Hochgradige Einschränkung der Stuhlentleerung im Sinne von imperativem Stuhldrang und fraktionierter Stuhlentleerung fanden sich bei 44 % der Patienten nach multimodaler Therapie eines Rektumkarzinoms. Die Langzeit-Radiochemotherapie war mit hochgradiger Dysfunktion der Stuhlentleerung assoziiert (p < 0,001) (Lauscher et al. 2020; Qin et al. 2017). Das Low-Anterior-Resection-Syndrom (LARS), eine gestörte Defäkation nach Rektumresektion, geht mit Stuhlinkontinenz, Diarrhö, unkontrolliertem Gasabgang, Stuhldrang („urgency“), eingeschränkter Stuhl-Gas-Differenzierung und dem Gefühl der unvollständigen Entleerung einher und schränkt die Lebensqualität und die sozialen Aktivitäten der Betroffenen erheblich ein. In einer prospektiven Studie entwickelten 37 % der Patienten nach tiefer anteriorer Rektumresektion und Bestrahlung ein schweres LARS gegenüber nur 15 % nach alleiniger tiefer anteriorer Rektumresektion (Ihnát et al. 2018). In einer Post-hoc-Analyse einer prospektiv-randomisierten Studie (FOWARC-Trial) wurden Patienten mit neoadjuvanter Radiochemotherapie mit Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom verglichen: ein schweres LARS fand sich bei 64,4 % vs. 38,6 %; p < 0,001 (Sun et al. 2019; Lauscher et al. 2021).
In einer Erlanger Kohortenstudie zeigte sich zudem eine erhöhte Rate von Dünndarmobstruktionen nach multimodaler Therapie des Rektumkarzinoms. Nach alleiniger Chirurgie wurden 4,9 % Dünndarmstenosen diagnostiziert vs. 13,0 % nach multimodaler Therapie; p = 0,049 (Hoerske et al. 2010). Eine populationsbasierte nationale Studie aus Dänemark bezüglich der urogenitalen Funktion von Frauen fand eine Assoziation der präoperativen Radiatio mit Schwierigkeiten bei der Harnentleerung (OR 1,63), mit Dyspareunie (OR 2,76), mit fehlender sexueller Lust (OR 2,22) und mit verminderter sexueller Aktivität (OR 0,55) (Bregendahl et al. 2015). Auch bei Männern wurde eine verschlechterte Sexualfunktion nach Radiatio und tiefer anteriorer Rektumresektion gegenüber alleiniger Chirurgie nachgewiesen (Parc et al. 2009). Die neoadjuvante Radiochemotherapie weist im Vergleich zur adjuvanten Radiochemotherapie eine geringere Rate an Langzeitkomplikationen auf. So fanden sich in der Studie von Sauer et al. nach neoadjuvanter Therapie 14 % Langzeitkomplikationen vs. 24 % nach adjuvanter Therapie; p = 0,01. Die häufigsten Langzeitfolgen waren in beiden Armen gastrointestinal wie chronische Diarrhö und Dünndarmstenosen (Sauer et al. 2004).
Da die neoadjuvante Radiatio mit diesen relevanten Langzeitfolgen behaftet ist, sollte sie nach möglichst exakten Kriterien indiziert werden, sodass der Nutzen der multimodalen Therapie die Risiken übersteigt (Lauscher et al. 2021).

Toxizität der neoadjuvanten vs. der adjuvanten Strahlentherapie

Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie tritt seltener akute Toxizität auf als nach adjuvanter Radiochemotherapie. Toxizität wird entsprechend der Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) von Grad 1 (mild) bis Grad 5 (Tod) eingeteilt. Toxische Effekte Grad 3 und 4 fanden sich bei 27 % der Patienten nach neoadjuvanter vs. bei 40 % der Patienten nach adjuvanter Therapie; p = 0,001. Das häufigste akute unerwünschte Ereignis war Diarrhö (Sauer et al. 2004).

Toxizität der neoadjuvanten Radiochemotherapie vs. Kurzzeit-Radiotherapie

Frühe Bestrahlungstoxizität wird häufiger nach Langzeit-RChT beschrieben als nach Kurzzeit-RT. In einer randomisierten Studie mit 312 Patienten wurden Grad 3 und Grad 4 Toxizitäten in 18,2 % nach Langzeit-RChT vs. 3,2 % nach Kurzzeit-RT beschrieben; p < 0,001. Schwere späte Toxizität war dagegen in beiden Bestrahlungsmodi nicht unterschiedlich: 10,1 % nach Langzeit-RChT vs. 7,1 % nach Kurzzeit-RT; p = 0,36. Nach Langzeit-RChT betrafen die Langzeitfolgen am häufigsten die Haut (z. B. nicht heilende Wunden perineal) mit 2,8 %, nach Kurzzeit-RT waren Darm-assoziierte Komplikationen am häufigsten mit 5,1 % (Bujko et al. 2006). Übereinstimmend damit fand auch eine weitere randomisierte Studie keinen Unterschied in der Langzeittoxizität. Schwere und lebensbedrohliche Toxizität (Grad 3 und 4) wurden in 8,2 % der Patienten nach Langzeit-RChT beschrieben und in 5,8 % nach Kurzzeit-RT; p = 0,53 (Ngan et al. 2012).

Toxizität der neoadjuvanten Radiochemotherapie vs. „totale neoadjuvante Therapie“

In der RAPIDO-Studie wurde „totale neoadjuvante Therapie“ (Kurzzeit-RT mit anschließender Chemotherapie FOLFOX oder CAPOX) mit Standard-RChT mit zusätzlicher fakultativer adjuvanter Chemotherapie verglichen. 920 Patienten wurden randomisiert. Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher traten in 48 % im experimentellen Arm und in 25 % im Standard-Arm präoperativ auf. Bei den Patienten aus dem Standard-Arm, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, gab es außerdem bei 34 % der Patienten unerwünschte Ereignisse während der adjuvanten Therapie. Das häufigste schwere unerwünschte Ereignis war im experimentellen Arm Diarrhö mit 18 %, im Standard-Arm ebenfalls Diarrhö mit 9 %. Es gab 2 behandlungsassoziierte Todesfälle im experimentellen Arm und 4 behandlungsassoziierte Todesfälle im Standard-Arm. Immerhin 85 % der Patienten des experimentellen Arms komplettierten die Chemotherapie, sodass die „totale neoadjuvante Therapie“ nach dem RAPIDO-Protokoll insgesamt als verträglich angesehen werden kann (Bahadoer et al. 2021).
Fokas et al. verglichen Induktionschemotherapie gefolgt von Langzeit-RChT (Gruppe A) mit Langzeit-RChT gefolgt von Konsolidierungschemotherapie. Die Grad 3-/4-Toxizität war in der Gruppe mit Induktionschemotherapie höher: 37 % vs. 27 %. Die häufigste schwere Nebenwirkung war in beiden Therapiearmen Diarrhoe: 14 % vs. 8 % (Fokas et al. 2019). Dagegen fand sich in den präliminären Ergebnissen der OPRA-Studie kein Unterschied in der Toxizität zwischen Induktions- und Konsolidierungschemotherapie. Grad 3-/4-Toxizitäten gab es nach Induktions-CTX in 49 % und nach Konsolidierungs-CTX in 45,5 %; p = 0,63 (Garcia-Aguilar et al. 2020).
Die PRODIGE 23-Studie verglich als „TNT“ FOLFIRINOX und Langzeit-RChT, TME und adjuvante Chemotherapie (experimenteller Arm) mit Langzeit-RChT, TME und adjuvanter Chemotherapie (Standard-Arm). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während der gesamten Therapie gab es bei 27 % im experimentellen Arm und bei 22 % im Standard-Arm; p = 0,167 (Conroy et al. 2021).
Insgesamt scheint die „totale neoadjuvante Therapie“ eine akzeptable Toxizität zu haben, sodass es eher selten zu Therapieabbrüchen kommt.

Postoperative Komplikationen nach neoadjuvanter Therapie

Das Timing der Operation nach neoadjuvanter Radiatio scheint für die postoperative Komplikationsrate eine Rolle zu spielen. Insgesamt 699 Patienten nach Kurzzeit-RT wurden in die folgenden Gruppen eingeteilt: Gruppe A (OP bis zu 7 Tage nach Start der RT), Gruppe B (OP bis 8–13 Tage danach), Gruppe C (OP 5–7 Wochen danach) und Gruppe D (OP 8–13 Wochen danach). Die Gesamtrate an postoperativen Komplikationen lag in Gruppe B signifikant höher als in den 3 anderen Gruppen (Erlandsson et al. 2019).
Auch nach neoadjuvanter Radiochemotherapie gibt es Hinweise darauf, dass ein längeres Intervall zwischen dem Ende der Neoadjuvanz und der Operation mit einer geringeren Rate chirurgischer Komplikationen assoziiert ist. In einer retrospektiven Studie mit insgesamt 167 Patienten wurden 3 Gruppen gebildet: 0–42 Tage vom Ende der Neoadjuvanz bis zur Operation, 43–56 Tage und über 56 Tage. Ein Intervall von über 56 Tagen war ein protektiver Faktor für die Entstehung einer Anastomoseninsuffizienz: p = 0,04; OR 0,35; 95 % KI 0,13–0,96 (Caputo et al. Updates Surg 2020).
Die TNT ist nach aktueller Studienlage nicht mit höherer postoperativer Morbidität und Mortalität assoziiert. In der PRODIGE 23-Studie lag die postoperative Morbidität im TNT-Arm bei 29,3 % und im Standard-Langzeit-RChT-Arm bei 31,2 %; n. s. Die Mortalität war im Standard-Arm sogar höher: TNT 0 % vs. Standard 2,8 % (p = 0,03) (Conroy et al. 2021).

Toxizität der adjuvanten Therapie

Verschiedene adjuvante Therapieregimes wurden in der ADORE-Studie verglichen: FOLFOX vs. 5-FU und Leukovorin. 321 Patienten wurden in die beiden Armen randomisiert. Insgesamt fanden sich 146 unerwünschte Ereignisse im FOLFOX-Arm vs. 149 im 5-FU-Arm. Die Anzahl schwerer unerwünschter Ereignisse war im FOLFOX-Arm etwas höher: n = 72 vs. N = 59 (Hong et al. 2014). In der PETACC 6-Studie wurde zur Standardtherapie mit Capecitabine-basierter Langzeit-RChT mit adjuvanter Capecitabine-Therapie im experimentellen Arm prä- und postoperativ Oxaliplatin addiert. Grad 3-/4-Toxizität in der adjuvanten Therapie war im experimentellen Arm (CAPOX) mit 46,3 % häufiger als im Capecitabine-Arm mit 23,6 %. Entsprechend häufiger kam es im experimentellen Arm zu Dosisreduktion oder Therapieabbruch: 37,3 % vs. 24 % (Schmoll et al. 2021).
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