Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Martin B. Niederle und Bruno Niederle

Sporadische und familiäre neuroendokrine Tumoren des Magens

Neuroendokrine Neoplasien des Magens sind die häufigsten Tumoren neuroendokrinen Ursprungs im Verdauungstrakt. Ein unterschiedlicher pathophysiologischer Hintergrund (Typen) ist Grundlage für die klinische Einteilung und beeinflusst gemeinsam mit Grading und Staging das biologische Verhalten und endoskopische oder chirurgische Therapiekonzepte.
Epidemiologie und Einteilung
Weniger als 1 % aller Tumoren des Magens sind neuroendokrinen Ursprungs (Klöppel und Scherubl 2010).
In den bisherigen Inzidenzuntersuchungen zur Häufigkeit neuroendokriner Neubildungen im Gastrointestinaltrakt betrug der Anteil an neuroendokrinen Neoplasien (NEN) im Magen etwa 5–12 % (La Rosa und Vanoli 2014).
In einer prospektiven Studie lag die Inzidenz der NEN im Magens wesentlich höher und war mit 23 % der häufigste gastrointestinale neuroendokrine Tumor (Niederle et al. 2010). Ursache für den Anstieg der relativen Häufigkeit ist die höhere Frequenz gastroskopischer Untersuchungen mit standardisierter, histologischer und immunohistochemischer Aufarbeitung entnommener Magenproben mit klarer Klassifikation (Klöppel et al. 2009).
Zelltypen, Physiologie und Pathophysiologie
Der Anteil neuroendokriner Zellen beträgt in der Magenschleimhaut etwa 0,5–1 % (Chen et al. 1999). In der Physiologie der Magenfunktion und in der Entstehung der NEN ist das Zusammenspiel der ECL (enterochromaffin-like)-Zelle, der G-Zelle, der D-Zelle sowie der EC (enterochromaffin)-Zelle mit vagalen Efferenzen und dem autonomen enterischen Nervensystem (enteric nerve system [ENS]) verantwortlich.
Während im Fundus und Corpus des Magens überwiegend ECL-Zellen zu finden sind, dominieren die G-Zellen im Antrum und Pylorus-Bereich. D-Zellen und EC-Zellen sind gleichmäßig im gesamten Magen verteilt (Solcia et al. 2000).
Grundlage für die geregelte Magenfunktion ist das Zusammenspiel aller neuroendokriner Zellen. Eine Dysregulation kann zur Entstehung der NEN des Magens führen (Waldum et al. 2019). Die aufgenommene Nahrung bewirkt durch mechanischen Berührungsreize die Gastrin-Sekretion aus den G-Zellen. Das Gastrin stimuliert in der Folge die ECL-Zellen und deren Histamin-Ausschüttung. Histamin setzt aus den Parietalzellen (Belegzellen) die Magensäure frei. Somatostatin aus den D-Zellen hemmt die Säureproduktion durch direkte, negative Rückhemmung der Parietal- und G-Zellen, welche ihrerseits die Gastrin-Produktion reduzieren. Die Aktivierung der D-Zelle erfolgt dabei einerseits durch das enterische Nervensystem (mit Sensoren im Lumen des Magens), andererseits aber auch durch eine Vielzahl anderer parakrin wirkender Peptide, die an der Feinregulation dieses komplexen Systems beteiligt sind, wie z. B. das „atriale natriuretische Peptid“ (ANP), das im Magen aus den EC-Zellen ausgeschüttet wird (Schubert 2017).
Eine Hypergastrinämie entsteht entweder durch chronisch atrophe Gastritis (CAG) mit Zerstörung der säurebildenden Parietalzellen und dem daraus resultierenden chronischen Säuremangel (Basuroy et al. 2014) oder durch eine chronische Säuresuppression durch Protonenpumpen Inhibitoren (PPI). Kompensatorisch kommt es zur Hyperplasie und durch eine Proliferation der ECL Zellen zur NEN (ECL-om) (McCarthy 2020).
Differenzierung (Grading) und TNM
Unabhängig von der Lokalisation und dem pathophysiologischen Hintergrund zeigen die NEN des Magens, wie alle NEN, ein malignes Potenzial und können somit unterschiedlich häufig Lymphknoten- und Fernmetastasen setzen (Klöppel et al. 2007a). Die Bereitschaft zur Metastasierung basiert neben der Tumorgröße, der lokalen Infiltration und Angioinvasion (T-Klassifikation) vor allem auf der histologischen Differenzierung (Proliferation/Grading [G]; Mitose – Index; Proliferationsindex Ki67: G1 < 2 %; G2 3–20 %; G3 > 20 %). Die aktuellen TNM-Klassifikationen folgen den Vorgaben der ENETS 2006 (Rindi et al. 2006b). bzw. der WHO 2018 (Klimstra et al. 2019) – Tab. 1
Tab. 1
pTNM Klassifikation neuroendokriner Magentumoren nach ENETS 2006 (Rindi et al. 2006a) und UICC/WHO 2018 (Klimstra et al. 2019)
Klassifikation
ENETS 2006
UICC/WHO 2018
T – Primärtumor*
Tx
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Tis
Tumor in situ/Dysplasie (<0,5 cm)
 
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Kein Anhalt für Primärtumor
T1
Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submucosa und ≤ 1 cm
Tumor auf die Mukosa oder Submukosa beschränkt und ≤ 1 cm
T2
Tumor infiltriert Muscularis propria oder Subserosa oder > 1 cm
Tumor infiltriert Muscularis propria oder > 1 cm
T3
Tumor durchbricht die Serosa
Tumor infiltriert Subserosa
T4
Tumor infiltriert benachbarte Strukturen
Tumor perforiert viszerales Peritoneum (Serosa) oder infiltriert benachbarte Strukturen
N – Regionale Lymphknotenmetastasen
NX
Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionale Lymphknotenmetastasen
N1
Regionale Lymphknotenmetastasen
M – Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
 
M1
Fernmetastasen
 
M1a
 
Metastase(n) auf Leber beschränkt
M1b
 
Nur extrahepatische Metastase(n)
M1c
 
Hepatische und extrahepatische Metastasen
ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society; UICC: Union Internationale Contre le Cancer; WHO: World Health Organisation
*T-Primärtumor: bei jedem T wird (m) für multiple Tumoren ergänzt
Klassifikation
Die NEN des Magens wurde von Rindi und Mitarbeitern nach dem unterschiedlichen pathophysiologischen Hintergrund und der daraus resultierenden unterschiedlichen Magenschleimhautveränderungen in Subtypen Typ 1–3 unterteilt (Rindi et al. 1993). In der Folge wurde ein Typ 4 (neuroendokrines Karzinom, NEC) hinzugefügt (Klöppel und Clemens 1996).
Die unterschiedlichen pathophysiologischen Hintergründe, die zur NEN Entstehung führen, sind neben Differenzierung (Grading) und dem Lokalbefund (T-Klassifikation) von prognostischer Bedeutung und beeinflussen das therapeutische Vorgehen (Borch et al. 2005; Crown et al. 2019; Felder et al. 2019).
Die ENETS-Stadieneinteilung (Tab. 2) ermöglicht eine praxisnahe Risikostratifizierung, die für Therapieempfehlungen herangezogen wird und ist der WHO 2018 Stadieneinteilung vorzuziehen.
Tab. 2
TNM Klassifikation (Stadieneinteilung) neuroendokriner Magentumoren nach ENETS 2006 (Rindi et al. 2006a) und nach der WHO 2018 (Klimstra et al. 2019)
Stadium
T
N
M
ENETS 2006
WHO 2018
0
 
Tis
N0
M0
I
I
T1
N0
M0
IIA
II
T2
N0
M0
IIB
T3
N0
M0
IIIA
III
T4
N0
M0
IIIB
Jedes T
N1
M0
IV
IV
Jedes T
Jedes N
M1
Subtypisierung, Risikostratifizierung – Grading, Tumorgröße, lokale Infiltration
Unter den vier Subtypen macht der „Typ 1 ECL-Zell NET“ mit 75–90 % den relativ größten Anteil aus, gefolgt von „Typ 3 NET“ (10–15 %) und „Typ 2 ECL-Zell NET“ (5–7 %). Das NEC des Magens (Typ 4) wird bei 5–6 % beobachtet (Tab. 3) (Klöppel und Scherubl 2010; Niederle und Niederle 2011a).
Tab. 3
Klinische – pathologische histologische/pathophysiologische Eigenschaften neuroendokriner Neoplasien des Magens – Entwicklung der Klassifikation (Basuroy et al. 2014; La Rosa et al. 2019)
 
Neuroendokriner Tumor (NET)
Neuroendokrines Karzinom (NEC)
WHO 2018
Typ 1
ECL-Zell NET
Typ 2
ECL-Zell NET
Typ 3
NET
Typ 4***
Histamin produzierend
WHO 2010
NET G1
NET G2
NEC G3
WHO 2000
WDET
WDEC
PDEC
Relative Häufigkeit
80–90 %
5–7 %
10–15 %
6 %
M:W
0.4:1
1:1
2.8:1
4.45:1
Epidemiologie
Frauen
50–70 Jahre
MEN1 bei 37 %*
Überwiegend Männer
Überwiegend Männer
60–70 Jahre
Klinik
Asymptomatisch oder
Durchfälle
Peptisches Ulkus
Lebermetastasen oder Karzinoid Syndrom (selten)
Lebermetastasen
Vergesellschaftet mit
Chronisch atrophe Gastritis
(CAG)
ZES
  
Magenschleimhaut
Atrophie
Hypertrophie – Parietalzell-Hypertrophie/Hyperplasie
Normal
Normal
Zahl
Solitär/Multiple
Multiple
Solitär
Solitär
Größe (mm)
<10
<10
Oft >20
Immer >20
Lokalisation
Fundus/Körper
Fundus/Körper
(Fundus)-Körper-Antrum
Fundus-Körper-Antrum
Magensäure/pH
>4
<2
Normal
Normal
Plasma Gastrin
Erhöht
Erhöht
Normal
Normal
Plasma Chromogranin A
Erhöht
Erhöht
Normal/erhöht
n.a.
G-Zell Hyperplasie (Antrum)
Ja
Nein
Nein
Nein
ECL-Proliferation
Ja
Ja
Nein
 
Differenzierung
(Grading [G])
G1
G1
G1 (selten)
 
G2 (selten)
G2 (selten)
G2
 
G3 (ausnahmsweise)
 
G3 (selten)
G3
Angioinvasion
Selten
<10 %
>50 %
 
Stadium**
I-II
95 %
70 %
38 %
5 %
III
4 %
20 %
32 %
81 %
IV
1 %
10 %
30 %
14 %
Metastasierungs-frequenz
1–3 %
10–30 %
50 %
72 %
Prognose
Sehr gut
Gut
Schlecht
Schlecht
5-Jahres Überleben
~ 100 %
60–90 %
<50 %
35 %
NET: Neuroendokriner Tumor; ECL: Entero-chromaffine Like; M: männlich; W: weiblich; MEN: Multiple Endokrine Neoplasie; ZES: Zollinger-Ellison Syndrom
WDET: Well differentiated neuroendocrine tumor; WDEC: Well differentiated neuroendocrine carcinoma; PDEC: Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma; G: Grading (Differenzierung); n.a.: nicht angegeben
G1: Mitoserate: <2 % – Ki-67 Index: <3 %; G2: Mitoserate: 2–20 % – Ki-67 Index: 3–20 %;
G3: Mitoserate: >20 % – Ki-67 Index: >20 %;
*(Jensen 2001)
**(Klimstra et al. 2019)
***(Liu et al. 2017)
Typ 1 NET
Im Rahmen der CAG, ausgelöst durch Autoimmunprozesse (seltener durch eine ausgeprägte Helicobacter pylori Gastritis), kommt es zur Zerstörung der säurebildenden Parietalzellen bzw. durch eine chronischen Säuresuppression durch Protonenpumpen Inhibitoren (PPI) zu einer chronischen Hypochlorhydrie (Säuremangel, pH >4).
Durch den Säuremangel kann es im Magen zu einer Hyperplasie der G-Zellen mit reaktiver Hypergastrinämie kommen. Das vermehrte Gastrin führt kompensatorisch zur Hyperplasie der ECL Zellen. Diese kompensatorische Hyperplasie als Versuch den Säuremangel auszugleichen ist zunächst eine physiologische Reaktion und hat per se keinen Krankheitswert. Jedoch können parallel dazu auch Zellen/Zellgruppen proliferieren. Durch eine Proliferation der ECL Zellen kann es zur Entstehung einer NEN mit unterschiedlichem malignen Potential kommen (Hyperplasia-Dysplasia-Neoplasia-Sequence) (Basuroy et al. 2014; La Rosa und Vanoli 2014).
Hyperplastische ECL-Zellen werden im Rahmen der CAG sehr häufig beobachtet (mikronoduläre Hyperplasie) (Klöppel et al. 2007b). Allerdings zeigen ECL-Zellen (im Gegensatz zu den G-Zellen) auch die Tendenz zur Entartung. ECL-Tumoren (ECL-ome = Typ 1 ECL-Zell NET) sind somit die häufigste NEN des Magen (Campana et al. 2017).
Die Läsionen finden sich überwiegend (99 %) im Fundus bzw. Corpus und präsentieren sich oft multiple (56 %) und klein (0.3–1 cm) (Klöppel et al. 2007a; Niederle und Niederle 2011b) – Abb. 1a). Endoskopisch besteht begleitend eine atrophe Magenschleimhaut (CAG; meist betroffen Frauen >50 Jahre) – Abb. 1b.
Histologisch sind sie überwiegend auf die Schleimhaut beschränkt und definitions- gemäß hochdifferenziert (G1, Ki67 < 2 %). Die ECL-Zellen sind stark Chromogranin-A positiv, exprimieren VMAT2 (vesikulärer Monoamintransporter 2) und sind meist auch positiv für den Somatostatinrezeptor SSTR2 (Klöppel et al. 2007b; Reubi 2007; Rindi et al. 2000). Begleitend findet sich eine ECL-Zell-Hyperplasie im Fundus und Corpus sowie eine G-Zell-Hyperplasie im Antrum und Pylorusbereich (La Rosa und Vanoli 2014) – Abb. 2a.
Die Typ 1 ECL-Zell NET sind überwiegend ≤10 mm (88.0 %) und metastasieren sehr selten (N1: 0.5 % – 3.3 %; M1: 0 %) (Niederle und Niederle 2011a; Tsolakis et al. 2019).
Tumore mit einem Durchmesser ≤ 10 mm (pT1, Befall der Submukosa) hatten bei 0.8 %, pT2 Tumore (>10 mm und/oder Invasion der Muskularis propria) bei 15.3 % Lymphknotenmetastasen (Tsolakis et al. 2019).
Typ 2 NET
Der „Typ 2 ECL-Zell NET“ des Magens entsteht wie der Typ 1 in den ECL-Zellen und basiert auf einer autonomen Gastrin-Produktion durch ein Gastrinom, fast immer im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie 1 (MEN1) (Klöppel et al. 2007b) (hier bei etwa 37 % aller MEN1 Patienten; (Gibril et al. 2004)). Die erhöhte Gastrin-Produktion ist hier keine „physiologische“ Antwort des Körpers auf einen Säuremangel, sondern stammt aus einem Gastrin-produzierenden Tumor (Gastrinom).
Die Tumoren sind meist multipel, klein und hochdifferenziert (G1). In der Endoskopie findet sich im Gegensatz zu Typ 1 eine hypertrophe Schleimhaut, mikroskopisch gleich wie beim Typ 1 eine ECL-Zell-Hyperplasie. Die Metastasierungswahrscheinlichkeit steigt mit zunehmender Größe sowie Infiltration tieferer Magenwandschichten (Klöppel et al. 2007b).
Typ 2 ECL-Zell NETs scheinen im Vergleich zu Typ 1 ECL-Zell NET etwas aggressiver. Das zeigt sich in einer höheren Lymphknotenmetastasierungsrate (N1: 17 %, M1: 0 %).
Typ 3 NET
Die „Typ 3 NET“ des Magens (Abb. 2b) entstehen sporadisch ohne assoziierte Erkrankungen und somit nicht auf Basis eines erhöhten Gastrin-Spiegels. Diese Tumoren sind zumeist aus ECL-Zellen aufgebaut, selten auch aus EC- oder G-Zellen (Klöppel et al. 2007b). Im Gegensatz zu Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET Tumoren, ist dieser Typ meist G2 (seltener G1), bei Erstdiagnose >20 mm und solitär (Delle Fave et al. 2012) und zeigen bereits häufig Lymphknoten- (8.3 %) und Fernmetastasen ( 16.7 %; (Niederle und Niederle 2011b)).
Daraus ergibt sich eine Metastasierungshäufigkeit von 50–100 % bei Erstdiagnose und ein Versterben am Tumor bei 25–30 % (Rappel et al. 1996). Männer über 50 Jahre sind häufiger betroffen (Klöppel et al. 2007b). Es besteht meist keine hormon-spezifische Symptomatik. Sehr selten wird ein atypisches „Carcinoid-Syndrom“ durch massive Histamin-Ausschüttung beobachtet (Delle Fave et al. 2012).
Selten werden Somatostatin-produzierende D-Zell-, Serotonin-produzierende EC- und Gastrin-produzierende G-Zell-NETs beschrieben (Ruszniewski et al. 2006).
NEC (NEN -Typ 4)
NEN-Typ 4 Läsionen sind niedrig differenzierte (klein- oder großzellige) NECs. Es sind hochmaligne Tumoren mit hoher Proliferationsrate und deutlicher Entdifferenzierung (G3). Diese Tumoren können im gesamten Magen lokalisiert sein und präsentieren sich oft als exulzerierte Läsion. Bei Erstdiagnose besteht bei zumindest 46–72 % Lymphknoten-, bei 13–31 % Fernmetastasen (Liu et al. 2017; Niederle und Niederle 2011b). Überwiegend Männern zwischen 60 und 70 Jahren erkranken an diesem Tumor (Delle Fave et al. 2004).
MiNEN
Im Magen sind auch „gemischt neuroendokrine – nicht neuroendokrine“ (mixed neuroendocine-non-neuroendocrine neoplasm [MiNEN]) Tumoren beschrieben (Frizziero et al. 2020). Dazu zählen gemäß der aktuellen WHO Klassifikation „Gemischt Adenokarzinome-Neuroendokrine Karzinome“ oder „Gemischt adenoneuroendokrine Karzinome (MANEC). Es werden sehr selten auch „Gemischt Adenokarzinome-NET“ beschrieben. Details hierzu siehe: (La Rosa und Vanoli 2014; La Rosa et al. 2019).
Klinische Symptomatologie
Die Tumoren sind überwiegend asymptomatisch und bei fast 50 % im Rahmen einer Gastroskopie ein Zufallsbefund (Niederle und Niederle 2011a).
Allgemeinsymptome wie Oberbauchbeschwerden, Übelkeit oder Dyspepsie (26 %; (Niederle und Niederle 2011a)) sind unspezifisch und können nicht als Leitsymptome angesehen werden, sind aber häufig Indikationen für die Durchführung einer Gastroskopie (Ruszniewski et al. 2006). Appetitlosigkeit mit Gewichtsverlust (11 %; (Niederle und Niederle 2011a)) und Blutungen (9 %; (Niederle und Niederle 2011a)) sowie Diarrhöen (4 %; (Niederle und Niederle 2011a)) sind ebenso nicht tumorspezifisch, werden aber häufig als Symptome bei NET-Typ 3 oder NEC-Typ 4 Tumoren berichtet (Klöppel und Scherubl 2010).
Beim Typ 2 ECL-Zell NET findet sich häufig eine klinisch manifeste (perniziöse) Anämie (Lahner et al. 2014). Die durch autonome Gastrin-Produktion ausgelöste Hypergastrinämie und die damit verbundenen Übersäuerung (pH < 2) führt beim Typ 2 ECL-Zell NET klinisch zum vermehrten Reflux, zu Durchfällen und zum rezidivierenden, oft blutenden peptischen Ulkus (Zollinger-Ellison Syndrom; ZES) (Jensen et al. 2006). Das Fehlen einer Helicobacter pylori-Infektion bei rezidivierenden Ulcera sollte in jedem Fall den Verdacht auf ein ZES lenken (Jensen et al. 2006).
Hormon-spezifische Symptome sind bei Typ 3 NET und NEC die Ausnahme.
Diagnostik und Differentialdiagnostik
Tab. 4 fasst einen praktikablen Diagnosealgorithmus zusammen.
Tab. 4
Diagnosealgorithmus – Neuroendokrine Neoplasie – Magen. Modifiziert nach (Niederle und Niederle 2011b)
1. Gastroskopie mit Biopsie
Erste histologische/immunhistochemische Aufarbeitung
HE-Färbung
2. Diagnose
Neuroendokrine Neoplasie – Magen
Nachfordern/bestimmen
(falls noch nicht erfolgt)
Histologie
Grading (Mitose-/Ki67-Index)
VMAT2
Biochemie/Labor
Gastrin (nüchtern) im Serum
3. Klinisches Staging – Schritt 1: Endoskopie
Tumor (T) Regionale Lymphknoten (N)
Kontrollendoskopie
Größe der Läsion
Lokalisation
Größe der Läsion
Zahl der Läsionen
Stufenbiopsie Antrum-Corpus/Fundus
pH-Metrie
pH-Magensaft
Endosonographie
Infiltrationstiefe
Lymphknotenveränderungen
4. Klinisches Staging – Schritt 2: Funktionelle Bildgebung
Tumor T ≥2: Regionale/entfernte Lymphknoten (N)?, Fernmetastasen (M)?
Bei G1/G2
SSR – PET CT/MRT
Bei G3/NEC
FDG PET CT/MRT
HE: Hämatoxylin-Eosin; Ki67-Index: Proliferationsindex Ki67; VMAT2: Vesikuläer Monoamintransporter 2; G: Grading NEC: Neuroendokrines Karzinoma; SSR: Somatostatinrezeptor; PET: Positronen-Emissions-Tomografie FDG: 18F-2-Fluor-2-deoxy-D-glukose; MRT: Magnetresonanztomografie; T: Tumor; N: Lymphknoten; M: Fernmetastase
Gastroskopie mit Biopsie (Immunhistochemische Aufarbeitung!), Endosonographie und laborchemischer Spezialuntersuchungen (Gastrin, ev. Chromogranin A) sind zur korrekten Diagnose, Typisierung und Klassifikation notwendig (Niederle und Niederle 2011a; Schindl et al. 2001).
Gastroskopie
Das entscheidende Verfahren zur Diagnose ist die Endoskopie mit ausreichender, systematischer Gewinnung histologischer Magenproben. So wurden 96.9 % aller in einem Jahr diagnostizierten Tumoren bei einer Gastroskopie diagnostiziert (Schindl et al. 2001). Immunhistochemische Befunde wie Chromogranin A- und Synaptophysin-Positivität weisen auf die NEN hin und mittels Mitose – und/oder Proliferationsindex Ki67 erfolgt die Bestimmung der Differenzierung (G1-G3) (Klöppel et al. 2009).
Bei polypösen Raumforderungen im Magen sollten die Größe und Zahl sowie die Lokalisation dokumentiert werden (Goddard et al. 2010). Bei multiplen Veränderungen ist die größte Läsion zu biopsieren, um ein Grading zu ermöglichen und um Infiltration und Angioinvasion zu erkennen. Gleichzeitig sind immer „Stufenbiopsien“ (mindestens Antrum: 2 Biopsien, Fundus: 4 Biopsien (Ruszniewski et al. 2006)) anzuschließen. Somit kann der Zustand der Magenschleimhaut in allen Abschnitten (zur Diagnose z. B. einer CAG oder synchroner Karzinome) beurteilt werden (Klöppel und Scherubl 2010).
Die Beschreibung einer (atrophen) Gastritis in der „Stufenbiopsie“ ergibt erste Hinweise auf einen Typ 1 ECL-Zell NET und ermöglicht eine morphologische Unterscheidung zum Typ 3 NET.
Endoskopischer Ultraschall
Der endoskopische Ultraschall (Endosonographie) hilft bei der Diagnose kleiner Tumoren (<1 cm), ermöglicht die Beurteilung der Wandinfiltration und gibt Hinweise auf mögliche regionale Lymphknotenmetastasen (Delle Fave et al. 2016; Schindl et al. 2001; Varas et al. 2010).
Vor allem Informationen zur genauen Größe und zur Wandinfiltrationstiefe sind für das lokale Staging und zur Planung des therapeutischen Vorgehens entscheidend (Schindl et al. 2001) – Abb. 3a, b.
Zur Diagnostik von Lymphknoten- und Fernmetastasen (meist in der Leber) bei Tumoren mit Risikofaktoren (G2/3; Größe >10 mm, T2-T4, Typ 3/4) kommen herkömmliche Schnittbildverfahren (Computertomografie [CT], Magnetresonanztomografie [MRI]) zur Anwendung (Ruszniewski et al. 2006). Die Kombination von Schnittbildverfahren (CT) und funktioneller Bildgebung (Somatostatin-Rezeptor-Imaging) möglichst zusammen mit einer Positronen-Emissionstomographie (PET-CT oder PET-MRT) sollte, wenn verfügbar, gegenüber der reinen Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (Octreotid-Scan) bevorzugt eingesetzt werden. Bei hochdifferenzierten (G1/G2) Tumoren wird die Gallium-DOTATOC-PET-CT, bei neuroendokrinem Karzinom (G3) die F-18-deoxy-glucose (FDG)-PET-CT (Behe et al. 2007) verwendet.
Differentialdiagnose
Magensaft pH
Die Unterscheidung von Typ 1 ECL-Zell und Typ 2 ECL-Zell NETs gelingt durch die Bestimmung des pH im Magensaft, die im Rahmen der Gastroskopie durchgeführt werden sollte. Basierend auf der unterschiedlichen Pathophysiologie ist der pH des Magensafts bei Typ 1 ECL-Zell NET > 4, bei Typ 2 ECL-Zell NET ≤ 2 (Arnold 2007).
Gastrin
Die Bestimmung von Gastrin (nüchtern) unter Beachtung möglicher Störfaktoren ist zur Unterscheidung der Typ 1/2 ECL-Zell NET und Typ 3 NET/NEC von Bedeutung. Typ1 und Typ 2 ECL-Zell NET zeigen erhöhte basale Gastrin-Spiegel, während der Gastrin-Spiegel bei den anderen Typen im Normbereich liegen.
Mögliche theoretische Ursachen für falsch positiv erhöhte Gastrinspiegel können die Einnahme von Protonen-Pumpen Inhibitoren (PPI) bzw. H2-Rezeptor Antagonisten, eine Helicobacter pylori Infektion, eine Achlorhydrie mit atropher chronischer Gastritis, eine perniziöse Anämie, essenzielle Hypertonie, akute Koronarerkrankungen, Nieren- oder Leberversagen, SIRS (systemic inflammatory response syndrome), eine Glukokortikoidtherapie sowie ein Zustand nach Magen-Bypass sein.
Bei inkonklusiven Ergebnissen (Gastrin nüchtern im Serum weniger als das 10-fache erhöht und pH ≤ 2) ermöglicht ein Sekretin- oder Kalzium Stimulationstest weitere Aufschlüsse (Banasch und Schmitz 2007; Gibril et al. 2004; Metz et al. 2017).
Chromogranin A
Chromogranin A, sezerniert aus neuroendokrinen Tumoren, eignet sich nicht zur laborchemischen Diagnose eines Typ 1 ECL-Zell NET, kann aber bei Typ 2 ECL-Zell NET in Abhängigkeit vom Tumorstadium des Gastrinoms erhöht sein. Wenn präoperativ erhöht, dient Chromogranin A zur Verlaufskontrolle, und hier vor allem bei nicht erhöhten Gastrin-Spiegeln im Rahmen eines Typ 3 NET (Ruszniewski et al. 2006).
Weitere Befunde zur Sicherung der Diagnose des Typ 1 ECL-Zell NET sind alle Serumparameter, die auf das Vorliegen einer CAG hinweisen: Blutbild mit Nachweis einer megaloblastären, hyperchromen makrozytären Anämie, niedriger Vitamin B12-Spiegel, positive [erhöhte] Parietalzell- und Intrinsic-Factor- Autoantikörper.
Indikation zur Resektion
Nur in Ausnahmesituationen werden Typ 1/2 ECL-Zell NETs einer „aktiven“ Therapie (endoskopisch oder [eingeschränkt] operativ) zugeführt, während Typ 3 NET und NEC (Typ 4) in Abhängigkeit der Differenzierung und der endosonographischen T- Klassifikation fast immer eine Indikation für ein resezierendes Operationsverfahren darstellen (Tab. 5).
Tab. 5
Therapie der NEN des Magens in Zusammenschau von Tumorstadium (TNM; ESES, WHO), Differenzierung (Grading) und pathophysiologischem Hintergrund (Typ) – modifiziert nach (Chung et al. 2018)
TNM
T1N0M0
T2N0M0
T3N0M0
T4N0M0
jedesT N1M0
jedesT,
jedes N, M1
Stadium
ENETS
I
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
WHO
I
II
III
IV
Pathophysiologie
G
      
Therapie
Typ 1
ECL-Zell NET
G1
Überwachung
EP/(EMR)
ESD
E/O FTR + LA
E/O Resektion + LA
Palliative
Resektion
+ LA
G2
(EMR)/ESD
E/O FTR
E/O Resektion + LA
G3
ESD
Typ 2
ECL-Zell NET *
G1
Überwachung
EP/(EMR)
ESD
E/O FTR + LA
E/O Resektion + LA
G2
(EMR)/ESD
E/O FTR
E/O Resektion + LA
G3
EFTR
Typ 3 NET
G1
(EMR)/ESD
E/O FTR + LA
 
G2
E/O Resektion + LA
G3
NEC [Typ 4]
G3
E/O Resektion + LA
Palliative
Resektion
+ LA**
* Erster Schritt: Therapie des Zollinger-Ellison-Syndroms; ** In Anhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten Überwachung: Endoskopische Nachsorgeuntersuchungen alle 12 Monate
G: Grading; EP: Endoskopische Polypektomie; E: endoskopisch; O: offen; EMR: endoskopische Mukosaresektion; ESD: Endoskopische submuköse Dissektion; FTR: full thickness resection = Vollwandresektion = ;Resektion: Partielle/totale Magenresektion; LA: Lymphadenektomie
Verfahrenswahl und -technik
Das therapeutische Vorgehen „endoskopisch“ oder „chirurgisch“ (mit/ohne Lymphadenektomie) richtet sich nach dem pathophysiologischen Hintergrund, nach der Größe der Läsion, nach der histologische Differenzierung, lokaler Infiltration und Metastasierung (Chung et al. 2018) (Tab. 5).
Alle Therapieempfehlungen basieren auf retrospektiven Analysen meist kleinerer Fallzahlen (Evidenzlevel 3–4/Empfehlung [B]C) (Crown et al. 2019; Vanoli et al. 2018). Wegen des seltenen Krankheitsbilds fehlen prospektive Untersuchungen.
Solitärer Tumor
Tab. 5 fasst alle theoretisch möglichen Situationen und in der Literatur angeführten Therapiekonzepte unter Berücksichtigung der Risikostratifizierung zusammen. Es muss bei Durchsicht der Tab. 5 beachtet werden, dass es aufgrund früherer Analysen von Rindi (Rindi et al. 1993) und Klöppel (Klöppel und Clemens 1996) nur wenige als Typ 1/2 ECL-Zell NETs G2/G3 bzw. Typ 3 NET G1 klassifizierte Tumoren gibt.
Aktive Beobachtung oder eingeschränkt radikale (endoskopische) Verfahren mit damit verbundener geringer Morbidität sind unter Berücksichtigung der guten Prognose vor allem bei Typ 1 ECL-Zell und Typ 2 ECL-Zell NET im TNM Stadium I und G1 ausreichend (Sato 2015; Uygun et al. 2014). Bei Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET mit Differenzierung G2 wird eine endoskopische Mukosaresektion, optimaler eine submuköse Dissektion empfohlen (Sato et al. 2013; Uygun et al. 2014). – Abb. 4a, b
G3 können durch eine endoskopische Vollwandresektion lokal behandelt werden (Gladdy et al. 2009; Hopper et al. 2009; Ichikawa et al. 2003; Kadikoylu et al. 2006; Shimoyama et al. 2010; Suzuki und Ikeda 2001).
Prognostisch ungünstige Parameter sind ≥T2-Klassifikation (definiert: Größe >1 cm oder Infiltration der Muskularis propria/Subserosa, Angioinvasion) und ein Differenzierungsgrad G2 oder G3 (Chung et al. 2018).
Lokal ausgedehntere endoskopische Verfahren (endoskopische Mukosektomie oder submuköse Resektion, endoskopische Vollwandresektion) werden bei Typ 1 – und Typ 2 ECL-Zell NET im ESES Stadium IIA/IIB bei Differenzierung G1/G2 diskutiert.
Laparoskopisch unterstützte endoskopische (Rendezvous-)Verfahren (Wetch-Resektionen) können das Festlegen der Resektionsgrenzen und somit die Radikalität des Eingriffs verbessern (Igarashi et al. 2018; Kriger et al. 2019; Lim et al. 2017).
Lokale endoskopische Verfahren sind im Einzelfall bei Typ 3 NET G1 Stadium 1 bzw. Stadium 2 bei Tumordurchmesser <20 mm mit guten Langzeitergebnissen beschrieben (Kwon et al. 2013; Min et al. 2018).
Als Alternative zur endoskopischen Vollwandresektion ist eine (bevorzugt laparoskopische) Teilresektion des Magens zu sehen (Gladdy et al. 2009; Kinoshita et al. 2010).
Unabhängig vom Tumortyp sind Magenteilresektionen (endoskopisch oder offen; nach individueller Einschätzung im Einzelfall eine totale Gastrektomie (Jordan et al. 2004)) mit Lymphadenektomie bei Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET G2/G3 ab Stadium IIB bzw. unabhängig vom Stadium bei Typ 3 NET, G2/G3 zu empfehlen.
Alle NEC (Typ 4) sind zum Zeitpunkt der Diagnose weit fortgeschritten. Darum kommt immer ein operativ resezierendes Verfahren zur Anwendung (Nilsson et al. 2006).
Je nach allgemeinen, klinischen Risikofaktoren des Patienten sind palliative Resektionen bei Tumoren im Stadium IV zu überlegen (Pavel et al. 2016).
Somatostatinanaloga (SSA) und Netazepide
Durch Anwendung von „long-acting“ SSA mit direkter Suppression der Gastrin-Sekretion der G-Zellen und durch den antiproliferativen Effekt der SSA konnte nicht nur eine signifikante Reduktion von Gastrin und CgA 6 und 12 Monate nach Therapiebeginn sondern auch ein Verschwinden von Typ 1 ECL NET beobachtet werden (Campana et al. 2008). In Kenntnis der ausgezeichneten Prognose auch ohne Therapie wird diese kostenintensive Therapie nur bei strenger Indikation z. B. bei schwieriger oder unmöglicher endoskopischer Überwachung, multiplen oder rezidivierende Tumoren empfohlen (Rossi et al. 2020).
Netazepide (YF476) ist ein oraler, selektiver Gastrin/Cholecystokinin-2 Rezeptor Antagonist mit ähnlicher Wirkung wie SSA (Boyce et al. 2017). Klinische Anwendungen zeigen unter laufender Therapie eine Abnahme der Tumorgröße und -zahl mit Reduktion des CgA bei gleichbleibenden Gastrin-Spiegels (Fossmark et al. 2012; Moore et al. 2013).
Multiple Tumoren
Typ 1 und Typ 2 ECL-Zell NET treten bei 56 % bzw. 92 % multiple auf (Niederle und Niederle 2011b). Sind die Tumore G1, ≤10 mm, T1 so ist auch in dieser Situation ein konservatives, beobachtendes Verfahren empfohlen (Okada et al. 2005). Bei Tumoren >10 mm, T1 sind endoskopische Abtragungen (Polypektomie, endoskopische Mukosaresektionen, endoskopische submuköse Dissektion) zu empfehlen. Bis zu 6 Läsionen können abgetragen werden (Borch et al. 2005).
Antrumresektion
Um die chronische Stimulation der ECL-Zellen durch Gastrin auszuschalten, kann bei multiplen bzw. rezidivierenden Typ 1 ECL-Zell NET die Antrumresektion (mit/ohne Exzision des NET) angedacht werden. Ein Therapieerfolg ist in bis zu 80 % beschrieben (Ahlman et al. 1994; Dakin et al. 2006; Eckhauser et al. 1988; Guillem 2005; Hirschowitz et al. 1992; Hoshino et al. 2010; Ozao-Choy et al. 2010). Die Indikation zur Antrumresektion wird aber zunehmend seltener gestellt (Senadhi und Jani 2011).
Rezidivtumoren
Bei Auftreten von Rezidiven nach adäquater lokaler Therapie sollte unabhängig vom Tumortyp als nächster Therapieschritt eine Antrumresektion oder bei Tumoren mit höherem Risiko eine partielle (oder im Einzelfall eine totale Gastrektomie) mit Lymphadenektomie angeschlossen werden.
Fernmetastasen
Gut differenzierte neuroendokrine Karzinome (G2) zeigen ein langsames lokales Wachstum. Darum sollte auch bei Metastasierung in die Leber eine „palliative“ Resektion mit Therapie der Lebermetastasen erwogen werden (Pavel et al. 2016).
MEN 1
In der Literatur finden sich wenig Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von Typ 2-ECL-Zell Tumoren (Berna et al. 2008). In Einzelfällen kann der Typ 2 ECL-Zell NET auch deutlich aggressiver verlaufen (Bordi et al. 1997; Norton et al. 2004). Primär ist (sofern aufgrund der Tumorausbreitung möglich) eine möglichst vollständige Entfernung des Gastrin-produzierenden Tumors und seiner Metastasen anzustreben. Die Ausschaltung der chronischen, endogenen Gastrin-Stimulation scheint aggressivere Krankheitsverläufe zu verhindern (Richards et al. 2004). Das therapeutische Vorgehen (partielle/totale Magenresektion) bei multiplen Tumoren ist individuell abzuwägen.
Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome
Die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome (NEC; G3) des Magens entsprechen tumorbiologisch und morphologisch den klein- oder großzelligen neuroendokrinen Karzinomen der Lunge. Je nach Stadium ist individuell eine onkologische Resektion zu wählen (Nilsson et al. 2006; Plockinger und Wiedenmann 2007).
Postoperativ wird unabhängig von der Ausdehnung der Metastasierung eine Chemotherapie, die der Behandlung eines kleinzelligen Lungenkarzinoms entspricht, empfohlen (Garcia-Carbonero et al. 2016).
MANEC
Die Prognose dieses Karzinoms ist mit wenigen Monaten besonders schlecht.
Der NEC Anteil und der meist sehr hohe Ki-67 Index bestimmen die schlechte Prognose (La Rosa und Vanoli 2014).
Zweitkarzinome
Bei zumindest 19 % (8 von 42) der NET des Magens wurden maligne Zweittumore beschrieben (Niederle und Niederle 2011a). Sechs (75 %) der 8 Zweitkarzinome waren Adenokarzinome des Magens (Niederle und Niederle 2011a). Gladdy et al (2009) beschreiben Adenokarzinome im Magen bei 21 %, wobei die NET deutlich größer waren.
Intra- und postoperative Komplikationen
Endoskopische Polypektomie (EP), endoskopische Mukosaresektion (EMR) sowie endoskopische submuköse Dissektionen (ESD) sind etablierte endoskopische Verfahren und zeigen in der Hand des erfahrenen, interventionellen Endoskopikers sehr geringe Komplikationen (Nachblutung, selten Perforationen) (Choi et al. 2019).
Nachblutungen sowie Nahtdehiszenzen nach endoskopischer oder offener Teilwandresektion des Magens bzw. nach subtotaler oder totaler Magenresektion sind bekannte Komplikationen und sind unabhängig von der Grunderkrankung beschrieben.
Ergebnisse und Prognose
Typ 1 ECL-Zell NET haben eine ausgezeichnete Prognose und ein niedriges Metastasierungspotential (Campana et al. 2016; Tsolakis et al. 2019). Tumordurchmesser >20 mm und die Infiltration tieferer Wandschichten (T2-T4) erhöhen im Vergleich zu kleineren Tumoren jedoch das Metastasierungsrisiko, verschlechtern die Prognose und Erhöhen die Rezidivrate (Vanoli et al. 2018). Nach Magenteilresektion wurde in dieser Subgruppe ein Rezidiv-freies bei 75 % und ein krankheitsspezifisches Überleben von 100 % dokumentiert (Gladdy et al. 2009).
Unabhängig von der Subklassifikation zeigen Tumore ≤20 mm ein 5-Jahres Überleben von 94.1 + 5 %, Tumore >20 mm 33.3 + 19 % (p < 0.001; (Schindl et al. 2001)), pT1–2 Tumore überleben 100 % im Vergleich dazu pT4 Tumore 28.6 + 17 % (p < 0.001; (Schindl et al. 2001).
Typ 3 NET
Das geschätzte kumulativen Überleben nach 5 Jahren des Typ3 NETs liegt bei 54.5 + 15 % Monaten und ist signifikant schlechter als das Überleben des Typ 1 ECL-NETs (p < 0.01; (Schindl et al. 2001)).
Auch bei diesem Tumor beeinflusst die Größe des Tumors und das Grading die Infiltrationstiefe und das Metastasierungsverhalten (Vanoli et al. 2018).
NEC (Typ 4)
NEC haben eine schlechte Prognose (Liu et al. 2017; Shen et al. 2016) Dies zeigt der jüngste Vergleich der geschätzten Überlebenszeiten von Typ1 ECL-Zell NETs/Typ 3 NET und NEC – Typ 4, wobei über 80 % der Patienten innerhalb von 2 Jahren verstorben sind. (Vanoli et al. 2018).
Nachsorge
Die zuletzt publizierten ENETS Leitlinien empfehlen eine standardisierte Nachsorge je nach Tumortyp, Größe, Zahl, Differenzierung und vorangegangener Therapie der Läsion (Knigge et al. 2017).
Bei Typ 1 ECL-Zell NET Tumoren ohne besonderes Risiko (G1 pT1), die nur weiter beobachtet werden, empfehlen die ENETS Leitlinien Routinegastroskopien alle 12 Monate. Diese Empfehlung ermöglicht die Früherkennung der nicht selten metachron auftretenden Adenokarzinome des Magens (Gladdy et al. 2009; Lahner et al. 2014).
Typ 2 ECL-Zell NET entstehen in einem genetischen Hintergrund (MEN1). Die Leitlinie empfiehlt daher wegen des etwas aggressiveren Verlaufs neben der endoskopischen Kontrolle alle 6 bis 12 Monate auch die laborchemische Überwachung des Gastrinoms und der primären Nebenschilddrüsenüberfunktion (Knigge et al. 2017).
Patienten mit (meist metastasierten) G2 Tumoren sowie die deutlich aggressiveren NET-Typ 3 und Magen-NECs (Typ 4) sollten je nach TNM-Stadium laborchemisch (Chromogranin A) und mit Schnittbilduntersuchungen (CT oder MRT) alle 2–6 Monate sowie funktionell mit Somatostatin-Rezeptor Bildgebung (ev. in Kombination mit CT oder MRT) alle 12 bis 24 Monate überwacht werden. Bei NECs des Magens ist die FDG-PET- CT die Methode der Wahl.
Literatur
Ahlman H, Kolby L, Lundell L, Olbe L, Wangberg B, Granerus G, Grimelius L, Nilsson O (1994) Clinical management of gastric carcinoid tumors. Digestion 55(Suppl 3):77–85CrossRef
Arnold R (2007) Diagnosis and differential diagnosis of hypergastrinemia. Wien Klin Wochenschr 119(19–20):564–569. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00508-007-0878-0CrossRefPubMed
Banasch M, Schmitz F (2007) Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors. Wien Klin Wochenschr 119(19–20):573–578. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00508-007-0884-2CrossRefPubMed
Basuroy R, Srirajaskanthan R, Prachalias A, Quaglia A, Ramage JK (2014) Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours. Aliment Pharmacol Ther 39(10):1071–1084. https://​doi.​org/​10.​1111/​apt.​12698CrossRefPubMed
Behe M, Gotthardt M, Behr TM (2007) Imaging of gastrinomas by nuclear medicine methods. Wien Klin Wochenschr 119(19–20):593–596. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00508-007-0881-5CrossRefPubMed
Berna MJ, Annibale B, Marignani M, Luong TV, Corleto V, Pace A, Ito T, Liewehr D, Venzon DJ, Delle Fave G, Bordi C, Jensen RT (2008) A prospective study of gastric carcinoids and enterochromaffin-like cell changes in multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: identification of risk factors. J Clin Endocrinol Metab 93(5):1582–1591. jc.2007-2279 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1210/​jc.​2007-2279CrossRefPubMedPubMedCentral
Borch K, Ahren B, Ahlman H, Falkmer S, Granerus G, Grimelius L (2005) Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg 242(1):64–73CrossRef
Bordi C, Falchetti A, Azzoni C, D’Adda T, Canavese G, Guariglia A, Santini D, Tomassetti P, Brandi ML (1997) Aggressive forms of gastric neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type I. Am J Surg Pathol 21(9):1075–1082CrossRef
Boyce M, Moore AR, Sagatun L, Parsons BN, Varro A, Campbell F, Fossmark R, Waldum HL, Pritchard DM (2017) Netazepide, a gastrin/cholecystokinin-2 receptor antagonist, can eradicate gastric neuroendocrine tumours in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis. Br J Clin Pharmacol 83(3):466–475. https://​doi.​org/​10.​1111/​bcp.​13146CrossRefPubMed
Campana D, Nori F, Pezzilli R, Piscitelli L, Santini D, Brocchi E, Corinaldesi R, Tomassetti P (2008) Gastric endocrine tumors type I: treatment with long-acting somatostatin analogs. Endocr Relat Cancer 15(1):337–342. 15/1/337 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1677/​ERC-07-0251CrossRefPubMed
Campana D, Ravizza D, Ferolla P, Faggiano A, Grimaldi F, Albertelli M, Berretti D, Castellani D, Cacciari G, Fazio N, Colao A, Ferone D, Tomassetti P (2016) Clinical management of patients with gastric neuroendocrine neoplasms associated with chronic atrophic gastritis: a retrospective, multicentre study. Endocrine 51(1):131–139. https://​doi.​org/​10.​1007/​s12020-015-0584-zCrossRefPubMed
Campana D, Ravizza D, Ferolla P, Faggiano A, Grimaldi F, Albertelli M, Ricci C, Santini D, Brighi N, Fazio N, Colao A, Ferone D, Tomassetti P (2017) Risk factors of type 1 gastric neuroendocrine neoplasia in patients with chronic atrophic gastritis. A retrospective, multicentre study. Endocrine 56(3):633–638. https://​doi.​org/​10.​1007/​s12020-016-1099-yCrossRefPubMed
Chen D, Zhao CM, Lindstrom E, Hakanson R (1999) Rat stomach ECL cells up-date of biology and physiology. Gen Pharmacol 32(4):413–422. S0306362398002213 [pii]CrossRef
Choi JY, Park YS, Na G, Park SJ, Yoon H, Shin CM, Kim N, Lee DH (2019) Safety and effectiveness of endoscopic mucosal resection or endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasia within 2 days’ hospital stay. Medicine (Baltimore) 98(32):e16578. https://​doi.​org/​10.​1097/​MD.​0000000000016578​CrossRef
Chung CS, Tsai CL, Chu YY, Chen KC, Lin JC, Chen BC, Sun WC, Yen HH, Chen CY, Wu IC, Kuo CH, Shih HY, Bair MJ, Wang JP, Hu WH, Yang CS, Han ML, Cheng TY, Tseng CM, Tsai MC, Hu ML, Wang HP (2018) Clinical features and outcomes of gastric neuroendocrine tumors after endoscopic diagnosis and treatment: a Digestive Endoscopy Society of Tawian (DEST). Medicine (Baltimore) 97(38):e12101. https://​doi.​org/​10.​1097/​MD.​0000000000012101​CrossRef
Crown A, Kennecke H, Kozarek R, Lopez-Aguiar AG, Dillhoff M, Beal EW, Poultsides GA, Makris E, Idrees K, Smith PM, Nathan H, Beems M, Abbott D, Fisher AV, Fields RC, Davidson J, Maithel SK, Rocha FG (2019) Gastric carcinoids: does type of surgery or tumor affect survival? Am J Surg 217(5):937–942. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​amjsurg.​2018.​12.​057CrossRefPubMed
Dakin GF, Warner RR, Pomp A, Salky B, Inabnet WB (2006) Presentation, treatment, and outcome of type 1 gastric carcinoid tumors. J Surg Oncol 93(5):368–372. https://​doi.​org/​10.​1002/​jso.​20468CrossRefPubMed
Delle Fave G, Capurso G, Annibale B, Panzuto F (2004) Gastric neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 80(Suppl 1):16–19. NEN2004080S01016 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1159/​000080734CrossRefPubMed
Delle Fave G, Kwekkeboom DJ, Van Cutsem E, Rindi G, Kos-Kudla B, Knigge U, Sasano H, Tomassetti P, Salazar R, Ruszniewski P, Barcelona Consensus Conference participants (2012) ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology 95(2):74–87. https://​doi.​org/​10.​1159/​000335595CrossRefPubMed
Delle Fave G, O’Toole D, Sundin A, Taal B, Ferolla P, Ramage JK, Ferone D, Ito T, Weber W, Zheng-Pei Z, De Herder WW, Pascher A, Ruszniewski P, Vienna Consensus Conference participants (2016) ENETS Consensus Guidelines update for gastroduodenal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology 103(2):119–124. https://​doi.​org/​10.​1159/​000443168CrossRefPubMed
Eckhauser FE, Lloyd RV, Thompson NW, Raper SE, Vinik AI (1988) Antrectomy for multicentric, argyrophil gastric carcinoids: a preliminary report. Surgery 104(6):1046–1053. 0039-6060(88)90167-5 [pii]PubMed
Felder S, Jann H, Arsenic R, Denecke T, Prasad V, Knappe-Drzikova B, Maasberg S, Wiedenmann B, Pavel M, Pascher A, Pape UF (2019) Gastric neuroendocrine neoplasias: manifestations and comparative outcomes. Endocr Relat Cancer 26(9):751–763. https://​doi.​org/​10.​1530/​ERC-18-0582CrossRefPubMedPubMedCentral
Fossmark R, Sordal O, Jianu CS, Qvigstad G, Nordrum IS, Boyce M, Waldum HL (2012) Treatment of gastric carcinoids type 1 with the gastrin receptor antagonist netazepide (YF476) results in regression of tumours and normalisation of serum chromogranin A. Aliment Pharmacol Ther 36(11–12):1067–1075. https://​doi.​org/​10.​1111/​apt.​12090CrossRefPubMed
Frizziero M, Chakrabarty B, Nagy B, Lamarca A, Hubner RA, Valle JW, McNamara MG (2020) Mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasms: a systematic review of a controversial and underestimated diagnosis. J Clin Med 9(1). https://​doi.​org/​10.​3390/​jcm9010273
Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E, Raymond E, Wiedenmann B, Niederle B, Sedlackova E, Toumpanakis C, Anlauf M, Cwikla JB, Caplin M, O’Toole D, Perren A, Vienna Consensus Conference participants (2016) ENETS Consensus Guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and neuroendocrine carcinomas. Neuroendocrinology 103(2):186–194. https://​doi.​org/​10.​1159/​000443172CrossRefPubMed
Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen RT (2004) Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine (Baltimore) 83(1):43–83. https://​doi.​org/​10.​1097/​01.​md.​0000112297.​72510.​32CrossRef
Gladdy RA, Strong VE, Coit D, Allen PJ, Gerdes H, Shia J, Klimstra DS, Brennan MF, Tang LH (2009) Defining surgical indications for type I gastric carcinoid tumor. Ann Surg Oncol 16(11):3154–3160. https://​doi.​org/​10.​1245/​s10434-009-0687-yCrossRefPubMed
Goddard AF, Badreldin R, Pritchard DM, Walker MM, Warren B (2010) The management of gastric polyps. Gut 59(9):1270–1276. gut.2009.182089 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1136/​gut.​2009.​182089CrossRefPubMed
Guillem P (2005) Gastric carcinoid tumours. Is there a place for antrectomy?. Ann Chir 130 (5):323–326. S0003-3944(05)00097-0 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​anchir.​2005.​03.​010
Hirschowitz BI, Griffith J, Pellegrin D, Cummings OW (1992) Rapid regression of enterochromaffinlike cell gastric carcinoids in pernicious anemia after antrectomy. Gastroenterology 102(4 Pt 1):1409– 1418. S0016508592001756 [pii]CrossRef
Hopper AD, Bourke MJ, Hourigan LF, Tran K, Moss A, Swan MP (2009) En-bloc resection of multiple type 1 gastric carcinoid tumors by endoscopic multi-band mucosectomy. J Gastroenterol Hepatol 24(9):1516–1521. JGH5909 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1440-1746.​2009.​05909.​xCrossRefPubMed
Hoshino M, Omura N, Yano F, Tsuboi K, Matsumoto A, Yamamoto SR, Akimoto S, Kashiwagi H, Yanaga K (2010) Usefulness of laparoscope-assisted antrectomy for gastric carcinoids with hypergastrinemia. Hepato-Gastroenterology 57(98):379–382PubMed
Ichikawa J, Tanabe S, Koizumi W, Kida Y, Imaizumi H, Kida M, Saigenji K, Mitomi H (2003) Endoscopic mucosal resection in the management of gastric carcinoid tumors. Endoscopy 35(3):203–206. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-2003-37256CrossRefPubMed
Igarashi R, Irisawa A, Shibukawa G, Soeta N, Sato A, Yamabe A, Fujisawa M, Arakawa N, Yoshida Y, Ikeda T, Abe Y, Maki T, Yamamoto S, Oshibe I, Saito T, Hojo H (2018) Case report of a small gastric neuroendocrine tumor in a deep layer of submucosa with diagnosis by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration and treatment with laparoscopic and endoscopic cooperative surgery. Clin Med Insights Case Rep 11:1179547617749226. https://​doi.​org/​10.​1177/​1179547617749226​CrossRefPubMedPubMedCentral
Jensen R (2001) Zollinger-Ellison syndrome. In: Doherty G, Skogseid B (Hrsg) Surgical endocrinology: clinical syndromes. Lippincott Williams, Philadelphia, S 640
Jensen RT, Niederle B, Mitry E, Ramage JK, Steinmuller T, Lewington V, Scarpa A, Sundin A, Perren A, Gross D, O’Connor JM, Pauwels S, Kloppel G, Frascati Consensus C, European Neuroendocrine Tumor S (2006) Gastrinoma (duodenal and pancreatic). Neuroendocrinology 84(3):173–182. https://​doi.​org/​10.​1159/​000098009CrossRefPubMed
Jordan PH Jr, Barroso A, Sweeney J (2004) Gastric carcinoids in patients with hypergastrinemia. J Am Coll Surg 199(4):552–555. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jamcollsurg.​2004.​06.​019. S1072-7515(04)00932-9 [pii]CrossRefPubMed
Kadikoylu G, Yavasoglu I, Yukselen V, Ozkara E, Bolaman Z (2006) Treatment of solitary gastric carcinoid tumor by endoscopic polypectomy in a patient with pernicious anemia. World J Gastroenterol 12(26):4267–4269CrossRef
Kinoshita T, Oshiro T, Urita T, Yoshida Y, Ooshiro M, Okazumi S, Katoh R, Sasai D, Hiruta N (2010) Sporadic gastric carcinoid tumor successfully treated by two-stage laparoscopic surgery: a case report. World J Gastrointest Surg 2(11):385–388. https://​doi.​org/​10.​4240/​wjgs.​v2.​i11.​385CrossRefPubMedPubMedCentral
Klimstra D, Kloppel G, La Rosa S, Rindi G (2019) Classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: WHO classification of tumours – digestive system tumours, 5. Aufl. IARC Press, Lyon, S 20
Klöppel G, Clemens A (1996) The biological relevance of gastric neuroendocrine tumors. Yale J Biol Med 69(1):69–74PubMedPubMedCentral
Klöppel G, Scherubl H (2010) Neuroendokrine Tumore des Magens. Pathologe 31(3):182–187. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00292-009-1268-3CrossRefPubMed
Klöppel G, Dege K, Remmele W, Kapran Y, Tuzlali S, Modlin IM (2007a) Siegfried Oberndorfer: a tribute to his work and life between Munich, Kiel, Geneva, and Istanbul. Virchows Arch 451(Suppl 1):S3–S7. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00428-007-0462-zCrossRefPubMed
Klöppel G, Rindi G, Anlauf M, Perren A, Komminoth P (2007b) Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 451(Suppl 1):S9–S27CrossRef
Klöppel G, Couvelard A, Perren A, Komminoth P, McNicol AM, Nilsson O, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B, Papotti M, Rindi G, Plockinger U (2009) ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification. Neuroendocrinology 90(2):162–166. 000182196 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1159/​000182196CrossRefPubMed
Knigge U, Capdevila J, Bartsch DK, Baudin E, Falkerby J, Kianmanesh R, Kos-Kudla B, Niederle B, Nieveen van Dijkum E, O’Toole D, Pascher A, Reed N, Sundin A, Vullierme MP, Antibes Consensus Conference Participants (2017) ENETS consensus recommendations for the standards of care in neuroendocrine neoplasms: follow-up and documentation. Neuroendocrinology 105(3):310–319. https://​doi.​org/​10.​1159/​000458155CrossRefPubMed
Kriger AG, Gorin DS, Kaldarov AR, Berelavichus SV, Marinova LA, Galkin GV (2019) Combination of laparoscopy and endoscopy as an option for treatment patients with gastric neuroendocrine tumors. J Surg Case Rep 2019(1):rjz007. https://​doi.​org/​10.​1093/​jscr/​rjz007CrossRefPubMedPubMedCentral
Kwon YH, Jeon SW, Kim GH, Kim JI, Chung IK, Jee SR, Kim HU, Seo GS, Baik GH, Choi KD, Moon JS (2013) Long-term follow up of endoscopic resection for type 3 gastric NET. World J Gastroenterol 19(46):8703–8708. https://​doi.​org/​10.​3748/​wjg.​v19.​i46.​8703CrossRefPubMedPubMedCentral
La Rosa S, Vanoli A (2014) Gastric neuroendocrine neoplasms and related precursor lesions. J Clin Pathol 67(11):938–948. https://​doi.​org/​10.​1136/​jclinpath-2014-202515CrossRefPubMed
La Rosa S, Rindi G, Solcia E, Tang L (2019) Gastric neuroendocrine neoplasms. In: WHO classification of tumours – digestive system tumours, 5. Aufl. IARC Press, Lyon, S 104–109
Lahner E, Galli G, Esposito G, Pilozzi E, Corleto VD, Annibale B (2014) Updated features associated with type 1 gastric carcinoids patients: a single-center study. Scand J Gastroenterol 49(12):1447–1455. https://​doi.​org/​10.​3109/​00365521.​2014.​968859CrossRefPubMed
Lim SG, Hur H, Han SU, Lee KM, Kang JK, Shin SJ, Cho YK, Kim JH (2017) Laparoscopy-assisted endoscopic full-thickness resection for gastric subepithelial tumors originated from the muscularis propria layer: a pilot study with literature review. Scand J Gastroenterol 52(3):257–263. https://​doi.​org/​10.​1080/​00365521.​2016.​1230778CrossRefPubMed
Liu DJ, Fu XL, Liu W, Zheng LY, Zhang JF, Huo YM, Li J, Hua R, Liu Q, Sun YW (2017) Clinicopathological, treatment, and prognosis study of 43 gastric neuroendocrine carcinomas. World J Gastroenterol 23(3):516–524. https://​doi.​org/​10.​3748/​wjg.​v23.​i3.​516CrossRefPubMedPubMedCentral
McCarthy DM (2020) Proton pump inhibitor use, hypergastrinemia, and gastric carcinoids-what is the relationship? Int J Mol Sci 21(2). https://​doi.​org/​10.​3390/​ijms21020662
Metz DC, Cadiot G, Poitras P, Ito T, Jensen RT (2017) Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome in the era of PPIs, faulty gastrin assays, sensitive imaging and limited access to acid secretory testing. Int J Endocr Oncol 4(4):167–185. https://​doi.​org/​10.​2217/​ije-2017-0018CrossRefPubMedPubMedCentral
Min BH, Hong M, Lee JH, Rhee PL, Sohn TS, Kim S, Kim KM, Kim JJ (2018) Clinicopathological features and outcome of type 3 gastric neuroendocrine tumours. Br J Surg 105(11):1480–1486. https://​doi.​org/​10.​1002/​bjs.​10901CrossRefPubMed
Moore AR, Boyce M, Steele IA, Campbell F, Varro A, Pritchard DM (2013) Netazepide, a gastrin receptor antagonist, normalises tumour biomarkers and causes regression of type 1 gastric neuroendocrine tumours in a nonrandomised trial of patients with chronic atrophic gastritis. PLoS One 8(10):e76462. https://​doi.​org/​10.​1371/​journal.​pone.​0076462CrossRefPubMedPubMedCentral
Niederle MB, Niederle B (2011a) Diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: current data on a prospectively collected, retrospectively analyzed clinical multicenter investigation. Oncologist 16(5):602–613. https://​doi.​org/​10.​1634/​theoncologist.​2011-0002CrossRefPubMedPubMedCentral
Niederle MB, Niederle B (2011b) Gastric neuroendocrine tumors. Endoscopic and surgical treatment. Chirurg 82(7):574–582. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00104-011-2068-x
Niederle MB, Hackl M, Kaserer K, Niederle B (2010) Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat Cancer 17(4):909–918. ERC-10-0152 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1677/​ERC-10-0152CrossRefPubMed
Nilsson O, Van Cutsem E, Delle Fave G, Yao JC, Pavel ME, McNicol AM, Sevilla Garcia MI, Knapp WH, Kelestimur F, Sauvanet A, Pauwels S, Kwekkeboom DJ, Caplin M (2006) Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic). Neuroendocrinology 84(3):212–215CrossRef
Norton JA, Melcher ML, Gibril F, Jensen RT (2004) Gastric carcinoid tumors in multiple endocrine neoplasia-1 patients with Zollinger-Ellison syndrome can be symptomatic, demonstrate aggressive growth, and require surgical treatment. Surgery 136(6):1267–1274. S0039606004005495 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​surg.​2004.​06.​057CrossRefPubMed
Okada K, Kijima H, Chino O, Matsuyama M, Okamoto Y, Yamamoto S, Tanaka M, Inokuchi S, Makuuchi H (2005) Multiple gastric carcinoids associated with hypergastrinemia. A review of five cases with clinicopathological analysis and surgical strategies. Anticancer Res 25(6C):4417–4422PubMed
Ozao-Choy J, Buch K, Strauchen JA, Warner RR, Divino CM (2010) Laparoscopic antrectomy for the treatment of type I gastric carcinoid tumors. J Surg Res 162(1):22–25. S0022-4804(10)00032-6 [pii]. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jss.​2010.​01.​005CrossRefPubMed
Pavel M, O’Toole D, Costa F, Capdevila J, Gross D, Kianmanesh R, Krenning E, Knigge U, Salazar R, Pape UF, Oberg K, Vienna Consensus Conference participants (2016) ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 103(2):172–185. https://​doi.​org/​10.​1159/​000443167CrossRefPubMedPubMedCentral
Plockinger U, Wiedenmann B (2007) Treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 451(Suppl 1):S71–S80CrossRef
Rappel S, Rindi G, Bordi C, Capella C, Solcia E, Altendorf-Hofmann A, Stolte M (1996) Carcinoid tumors of the stomach in atrophic autoimmune gastritis: classification, differential diagnosis and prognosis. Verh Dtsch Ges Pathol 80:199–207
Reubi JC (2007) Peptide receptor expression in GEP-NET. Virchows Arch 451(Suppl 1):S47–S50. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00428-007-0443-2CrossRefPubMed
Richards ML, Gauger P, Thompson NW, Giordano TJ (2004) Regression of type II gastric carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1 patients with Zollinger-Ellison syndrome after surgical excision of all gastrinomas. World J Surg 28(7):652–658. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00268-004-7345-0CrossRefPubMed
Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E (1993) Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study. Gastroenterology 104(4):994–1006. S0016508593001118 [pii]CrossRef
Rindi G, Paolotti D, Fiocca R, Wiedenmann B, Henry JP, Solcia E (2000) Vesicular monoamine transporter 2 as a marker of gastric enterochromaffin-like cell tumors. Virchows Arch 436(3):217–223CrossRef
Rindi G, Kloppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Korner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B (2006a) TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 449(4):395–401CrossRef
Rindi G, Kloppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Korner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B, all other Frascati Consensus Conference participants, European Neuroendocrine Tumor S (2006b) TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 449(4):395–401. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00428-006-0250-1CrossRefPubMedPubMedCentral
Rossi RE, Invernizzi P, Mazzaferro V, Massironi S (2020) Response and relapse rates after treatment with long-acting somatostatin analogs in multifocal or recurrent type-1 gastric carcinoids: a systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J 8(2):140–147. https://​doi.​org/​10.​1177/​2050640619890465​CrossRefPubMed
Ruszniewski P, Delle Fave G, Cadiot G, Komminoth P, Chung D, Kos-Kudla B, Kianmanesh R, Hochhauser D, Arnold R, Ahlman H, Pauwels S, Kwekkeboom DJ, Rindi G (2006) Well-differentiated gastric tumors/carcinomas. Neuroendocrinology 84(3):158–164CrossRef
Sato Y (2015) Endoscopic diagnosis and management of type I neuroendocrine tumors. World J Gastrointest Endosc 7(4):346–353. https://​doi.​org/​10.​4253/​wjge.​v7.​i4.​346CrossRefPubMedPubMedCentral
Sato Y, Takeuchi M, Hashimoto S, Mizuno K, Kobayashi M, Iwafuchi M, Narisawa R, Aoyagi Y (2013) Usefulness of endoscopic submucosal dissection for type I gastric carcinoid tumors compared with endoscopic mucosal resection. Hepato-Gastroenterology 60(126):1524–1529. https://​doi.​org/​10.​5754/​hge121185CrossRefPubMed
Schindl M, Kaserer K, Niederle B (2001) Treatment of gastric neuroendocrine tumors: the necessity of a type-adapted treatment. Arch Surg 136(1):49–54CrossRef
Schubert ML (2017) Physiologic, pathophysiologic, and pharmacologic regulation of gastric acid secretion. Curr Opin Gastroenterol 33(6):430–438. https://​doi.​org/​10.​1097/​MOG.​0000000000000392​CrossRefPubMed
Senadhi V, Jani N (2011) Hypergastrinemia and recurrent type 1 gastric carcinoid in a young Indian male: necessity for antrectomy? World J Gastroenterol 17(35):4052–4054. https://​doi.​org/​10.​3748/​wjg.​v17.​i35.​4052CrossRefPubMedPubMedCentral
Shen C, Chen H, Chen H, Yin Y, Han L, Chen J, Tang S, Yin X, Zhou Z, Zhang B, Chen Z (2016) Surgical treatment and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms: a single-center experience. BMC Gastroenterol 16:111. https://​doi.​org/​10.​1186/​s12876-016-0505-5CrossRefPubMedPubMedCentral
Shimoyama S, Fujishiro M, Takazawa Y (2010) Successful type-oriented endoscopic resection for gastric carcinoid tumors: a case report. World J Gastrointest Endosc 2(12):408–412. https://​doi.​org/​10.​4253/​wjge.​v2.​i12.​408CrossRefPubMedPubMedCentral
Solcia E, Rindi G, Buffa R, Fiocca R, Capella C (2000) Gastric endocrine cells: types, function and growth. Regul Pept 93(1–3):31–35. S0167011500001750 [pii]CrossRef
Suzuki H, Ikeda K (2001) Endoscopic mucosal resection and full thickness resection with complete defect closure for early gastrointestinal malignancies. Endoscopy 33(5):437–439. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-2001-14269CrossRefPubMed
Tsolakis AV, Ragkousi A, Vujasinovic M, Kaltsas G, Daskalakis K (2019) Gastric neuroendocrine neoplasms type 1: a systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 25(35):5376–5387. https://​doi.​org/​10.​3748/​wjg.​v25.​i35.​5376CrossRefPubMedPubMedCentral
Uygun A, Kadayifci A, Polat Z, Yilmaz K, Gunal A, Demir H, Bagci S (2014) Long-term results of endoscopic resection for type I gastric neuroendocrine tumors. J Surg Oncol 109(2):71–74. https://​doi.​org/​10.​1002/​jso.​23477CrossRefPubMed
Vanoli A, La Rosa S, Miceli E, Klersy C, Maragliano R, Capuano F, Persichella A, Martino M, Inzani F, Luinetti O, Di Sabatino A, Sessa F, Paulli M, Corazza GR, Rindi G, Bordi C, Capella C, Solcia E (2018) Prognostic evaluations tailored to specific gastric neuroendocrine neoplasms: analysis of 200 cases with extended follow-up. Neuroendocrinology 107(2):114–126. https://​doi.​org/​10.​1159/​000489902CrossRefPubMed
Varas MJ, Gornals JB, Pons C, Espinos JC, Abad R, Lorente FJ, Bargallo D (2010) Usefulness of endoscopic ultrasonography (EUS) for selecting carcinoid tumors as candidates to endoscopic resection. Rev Esp Enferm Dig 102(10):577–582CrossRef
Waldum HL, Sordal OF, Mjones PG (2019) The enterochromaffin-like [ECL] cell-central in gastric physiology and pathology. Int J Mol Sci 20(10). https://​doi.​org/​10.​3390/​ijms20102444