Sporadisches medulläres Schilddrüsenkarzinom

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom, auch C-Zell-Karzinom genannt, ist ein neuroendokriner Tumor der parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse, der durch eine frühzeitige Metastasierung in die lokoregionären zervikalen und mediastinalen Lymphknoten gekennzeichnet ist. Die weltweite Inzidenz und Prävalenz dieses neuroendokrinen Tumors ist nicht genau bekannt. Legt man das umfassende nationale Krebsregister von Dänemark zugrunde, so ergibt sich näherungsweise für Europa eine altersstandardisierte jährliche Inzidenz des sporadischen Schilddrüsenkarzinoms von 0,13 pro 100.000 Einwohner bei einer jährlichen Prävalenz von 2,5 pro 100.000 Einwohnern (Mathiesen et al. 2018).

Im Gegensatz zum papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, das sich von den jodanreichernden Thyreozyten ableitet, exprimiert das neuroendokrine medulläre Schilddrüsenkarzinom nicht den Natrium-Jodid-Symporter. Daher ist eine Radiojod-Therapie beim medullären Schilddrüsenkarzinom wegen der fehlenden Jodaufnahme unwirksam.

Während der embryonalen Wanderung der Schilddrüsenanlage nach kaudal ordnen sich die C-Zellen grüppchenweise um die Schilddrüsenfollikel herum an. Die meisten C-Zellen kommen hierbei im Zentrum der Schilddrüse zu liegen, überwiegend in den oberen seitlichen und hinteren Anteilen beider Schilddrüsenlappen. Die parafollikulären C-Zellen fehlen weitgehend oder vollständig an den Schilddrüsenpolen sowie im Schilddrüsenisthmus und Pyramidenlappen. Daher entstehen medulläre Schilddrüsentumoren hauptsächlich in den oberen seitlichen und hinteren Anteilen der Schilddrüsenlappen (Machens et al. 2019b).

Physiologischerweise ist die C-Zell-Masse bei Männern größer als bei Frauen, was nicht zuletzt auch eine Folge der größeren Schilddrüsenvolumina von Männern ist. Sensitive Kalzitonin-Assays weisen daher in der Regel geschlechtsspezifische Normbereiche aus (Machens et al. 2009; Mian et al. 2014).

Das sporadische medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in 84 % als Solitärtumor und in 16 % multifokal auf (Essig et al. 2016). Tumorherde in beiden Schilddrüsenlappen finden sich bei insgesamt 5,6 % aller Patienten mit sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom. Wächst der Primärtumor im ipsilateralen Schilddrüsenlappen und Isthmus unifokal (bzw. multifokal), so liegt in 2,8 % (bzw. in 21,6 %) mindestens ein weiterer Tumorherd im kontralateralen Schilddrüsenlappen vor (Essig et al. 2016)

Der klinische Verlauf kann von Tumor zu Tumor variieren, von stationär bis zu rasch progredientem Wachstum. Die regionären Lymphknoten können schon frühzeitig befallen sein, so bei 6–23 % der Patienten mit 2 mm großem Primärtumor und 37–43 % der Patienten mit 10 mm großem Primärtumor (Kazaure et al. 2012; Machens und Dralle 2012a). Das Tumorwachstum beim medullären Schilddrüsenkarzinom erfolgt gleichmäßig und unabhängig von der Lage des Tumors (Yeh et al. 2020).

Als neuroendokrine Tumoren können die Zellen des medullären Schilddrüsenkarzinoms Prokalzitonin sowie dessen in Vesikeln gespeichertes Spaltprodukt Kalzitonin synthetisieren und in den Blutkreislauf freisetzen (Machens et al. 2014; Giovanella et al. 2018). Ebenso geben diese Zellen kontinuierlich karzinoembryonales Antigen (CEA), ein membrangebundenes Protein, in die Blutbahn ab. Prokalzitonin-, Kalzitonin- and CEA-Spiegel im Serum reflektieren die Tumorzellmasse: mit der Größe des Primärtumors, der Zahl der Lymphknotenmetastasen und der Fernmetastasierung (Machens et al. 2007, 2014).

Ungefähr 90 % aller sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinome besitzen sich wechselseitig ausschließende somatische Mutationen im RET(REarranged during Transfection)-Protoonkogen (78–88 % und 62 % für die Mutation RET M918T), in HRAS (3–18 %) und in KRAS (3–5 %). Dies unterstreicht die Schlüsselfunktion, die RET und RAS als onkogene Treiber des Tumorgeschehens einnehmen (Agrawal et al. 2013; Heilmann et al. 2016). Auf eine schlechtere Prognose weisen neben Tumorstadium auch somatische RET-Mutationen hin (Elisei et al. 2008), die in 90 % aller medullären Schilddrüsenkarzinome mit Lymphknoten- und Fernmetastasen vorliegen (Elisei et al. 2008; Romei et al. 2018). Umgekehrt finden sich somatische RAS-Mutationen häufiger in kleineren Tumoren (Romei et al. 2012), ohne dass sich RAS-positive und RAS-negative Tumoren morphologisch voneinander unterscheiden (Moura et al. 2011). Auftreten von zwei und mehreren somatischen RET-Mutationen im gleichen Tumor gehen im Sinne einer Dosis-Effekt-Beziehung mit einer ungünstigeren Prognose einher (Romei et al. 2016).

Fernmetastasen sowie die Zahl der Lymphknotenmetastasen, 1–10 (N1), 11–20 (N2) bzw. >20 (N3) Metastasen, sind prognostisch hochrelevant. So korreliert die Zahl der befallenen Lymphknoten (1–10; 11–20, >20) mit der Häufigkeit von Fernmetastasen (3–4 %, 13 % bzw. 26–30 %) insbesondere in Lunge, weniger mit Fernmetastasen in der Leber und im Achsenskelett (Machens und Dralle 2013a).

Die TNM(Tumor-Nodus-Metastasis)-Klassifikation der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (Tab. 1), die gröbere Kategorien fehlenden (N0), nur zentralen (N1) bzw. seitlichen Halslymphknotenbefalls (N2) verwendet, ermöglicht eine gute Risikostratifizierung hinsichtlich Tumorletalität und Tumorfreiheit. Demgegenüber ist die UICC-TNM-Klassifikation unzureichend für eine Risikostratifizierung nach bildgebend darstellbarem Resttumor (struktureller Tumorpersistenz), bildgebend nicht darstellbarem Tumorleiden (biochemischer Tumorpersistenz) sowie Tumorrezidiv (Lindsey et al. 2015; Yang et al. 2015).

Im Gegensatz zur UICC-TNM-Klassifikation erlauben Tumormarker, die auch zur Bestimmung der Tumoransprechrate auf systemische Therapie eingesetzt werden, eine dynamische Risikostratifizierung. Durch regelmäßige Bestimmung von Kalzitonin- und CEA-Spiegeln im Serum ist, anders als mit der statischen UICC-TNM-Klassifikation, ein adäquates Monitoring von Patienten mit Resttumor möglich (Giraudet et al. 2008; Meijer et al. 2010).

In den letzten Jahrzehnten hat sich die klinische Symptomatik des medullären Schilddrüsenkarzinoms in vielen Industrienationen grundlegend verändert. Prozentual zugenommen (von 11–19 % auf 25–39 %) haben Mikrokarzinome (Tumoren von bis zu 10 mm Durchmesser) wie auch biochemische Heilungen (von 28 % auf 62 %), während der Anteil von Tumoren mit Lymphknotenbefall (von 73 % auf 49 %), mit mediastinalen Lymphknotenmetastasen (von 21 % auf 6 %) und mit Fernmetastasen (von 23 % auf 6 %) zurückgeht (Machens und Dralle 2016; Randle et al. 2017).

Aufgrund des umfassenden Einsatzes hochauflösender Bildgebungsverfahren und der weiten Verbreitung des Kalzitonin-Screenings bei Kropfpatienten werden mehr Tumoren als Zufallsbefunde entdeckt. Umgekehrt ist die Zahl der Patienten mit Schilddrüsentumor oder mit tastbaren Halslymphknoten rückläufig.

Endokrine Tumoren können in einzigartiger Weise tumorbedingte und hormonelle Symptome miteinander vereinen:

Der Umfang der Operation richtet sich nach dem klinischen Tumorstadium sowie der Höhe des Kalzitonin-Serumspiegels bei negativer Bildgebung. In Zweifelsfällen kann, insbesondere bei fehlender Verfügbarkeit eines intraoperativen Schnellschnitts, eine Feinnadelpunktion mit immunzytologischer Untersuchung des Aspirats (siehe Abb. 1) bzw. die operative Entnahme einer Gewebeprobe zur immunhistologischen Untersuchung sinnvoll sein. Eine extrathyreodale Kalzitoninerhöhung im Serum ist selten und legt den Verdacht auf Vorliegen kalzitonin-sezernierender neuroendokriner Karzinome der Bronchien, Bauchspeicheldrüse bzw. des Kehlkopfs nahe (Machens et al. 2000a, b).

Ziel der operativen Resektion eines medullären Schilddrüsenkarzinoms ist die vollständige Entfernung des Tumors inklusive der postoperativen biochemischen Sanierung. Hierbei ist für den Erhalt der Lebensqualität des Patienten die Vermeidung chirurgisch assoziierter Komplikationen, welche bei ausgedehnten zervikalen Eingriffen oft irreversibel sind, von größter Wichtigkeit.

Die Notwendigkeit einer Behandlung von Fernmetastasen richtet sich nach der Tumorlast und der Tumorbiologie, wobei die klinischen Beschwerden, die Präferenzen und der Allgemeinzustand des betroffenen Patienten zu berücksichtigen sind.

Bei Patienten mit klinisch nicht nachweisbarem medullären Schilddrüsenkarzinom spielt die Tumorsuche mittels Bildgebung eine zentrale Rolle. Dabei bestimmen die Befunde der präoperativen Bildgebung wesentlich Umfang und Art (kurativ oder palliativ) des geplanten Eingriffs.

Bei Auftreten von multiplen Fernmetastasen ist eine biochemische Heilung nicht möglich und eine Lebensverlängerung auch durch umfangreiche Operationen nicht belegt. In dieser Situation richten sich alle Therapieentscheidungen nach dem Grundsatz des Nicht-Schadenprinzips („primum nil nocere“), da hier ein begrenzter operativer Nutzen einem erhöhten Operationsrisiko gegenübersteht. Da die meisten Fernmetastasen beim medullären Schilddrüsenkarzinom nur langsam wachsen, ist die Lokalisation der Metastasen und die Verdopplungszeit des Wertes für den Tumormarker Kalzitonin für zukünftige Therapieentscheidungen mitzuberücksichtigen. Eine nihilistische Haltung ist gegenüber Patienten mit Fernmetastasen nicht gerechtfertigt.

Bei asymptomatischen Patienten mit stabilem bzw. nur langsam progredientem Tumorwachstum ist abwartendes Verhalten angezeigt, solange keine tumorbedingten Komplikationen durch das Tumorwachstum zu erwarten sind. Eine enge Tumornachsorge mit psychologischer Unterstützung des Patienten fördert die Akzeptanz einer primär auf Komplikationsvermeidung ausgerichteten Behandlungsstrategie.

Je wahrscheinlicher das Vorliegen von Fernmetastasen ist, desto sorgfältiger sind onkologischer Nutzen und Operationsrisiko gegeneinander abzuwägen. Wo immer möglich, sollte ein interdisziplinäres Tumorboard eingeschaltet werden, um das optimale Vorgehen im jeweiligen Einzelfall interdisziplinär festzulegen.

Aufgrund der begrenzten Wirksamkeit nichtoperativer Maßnahmen ist eine biochemische Heilung nur durch vollständige Entfernung des Primärtumors sowie der Lymphknotenmetastasen zu erreichen. Bei pathologisch erhöhtem basalen Kalzitoninspiegel ist die Indikation zur totalen Thyreoidektomie gegeben. Hierbei sind die absoluten Kalzitonin-Grenzwerte vom Geschlecht des Patienten und den unterschiedlich angegebenen Grenzwerten der verschiedenen Assays abhängig.

In spezialisierten Zentren ist eine biochemische Heilung bei bis zu 7–12 Lymphknotenmetastasen möglich, bei mehr als 16–17 Lymphknotenmetastasen jedoch so gut wie ausgeschlossen (Machens et al. 2020). Ist eine biochemische Heilung nicht möglich, rückt die Kontrolle des Tumorwachstums durch eine kompartmentorientierte Operation in den Mittelpunkt der Behandlung.

Lokal begrenzte oder systemische Therapieverfahren kommen zusätzlich zum Einsatz, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen vorliegen (Schlumberger et al. 2012):

Bei der Operationsplanung müssen der onkologische Nutzen und die Morbiditätsrisiken des jeweiligen Eingriffs sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Der Nutzen einer Operation ist eine Funktion des (i) Morbiditätsrisikos bei natürlichem Krankheitsverlauf (für das medulläre Schilddrüsenkarzinom nicht bekannt), (ii) die relative Risikoreduktion durch die Operation (hoch bei chirurgischer Heilung bzw. Tumorkontrolle) und (iii) das Schadensrisiko durch die Operation (chirurgische Morbidität, gering an spezialisierten Zentren).

Aus ökonomischer Sicht sind die Kosten einer Heilung durch eine tumoradäquate Erstoperation tendenziell niedriger zu veranschlagen als die Kosten der Nachsorge nach inadäquater Erstoperation (Kalzitonin-Monitoring, Einsatz bildgebender Verfahren, etwaige Nachoperationen).

Eine systematische Lymphadenektomie führt bei Patienten mit zervikalem Lymphknotenbefall zuverlässiger zu biochemischer Heilung und lokoregionärer Tumorkontrolle als eine selektive Entfernung einzelner vergrößerter Lymphknoten (Rowland et al. 2015); Letztere wird im amerikanischen Sprachgebrauch auch als „node plucking“ bzw. „berry picking“ bezeichnet. Durch systematische kompartmentorientierte Lymphadenektomie sind an spezialisierten Zentren 27,4 % aller erstoperierten Patienten mit Lymphknotenbefall und 13,5 % aller nachoperierten Patienten mit Lymphknotenbefall biochemisch heilbar (Machens et al. 2020).

Der onkologische Erfolg einer Operation wegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms lässt sich bei Fehlen von Fernmetastasen an der Normalisierung der erhöhten Tumormarker ablesen (Machens und Dralle 2013b).

Typische intra- und postoperative Komplikationen einer Schilddrüsenoperation umfassen die Verletzung des Nervus laryngeus recurrens, postoperativen Hypoparathyreoidismus, Nachblutung, Hämatom, Lymphleckage und Wundinfektion.

Um die Komplikationsrate möglichst niedrig zu halten, sollten der Nervus laryngeus recurrens und die Nebenschilddrüsen intraoperativ identifiziert und geschont werden. Jede einzelne Nebenschilddrüse sollte nach sicherer Schonung der arteriellen und venösen Durchblutung in situ belassen werden. Im Zweifelsfall sollte man zur Vermeidung eines permanenten postoperativen Hypoparathyreoidismus die jeweilige Nebenschilddrüse exstirpieren und nach Zerkleinerung in den M. sternocleidomastoideus autotransplantieren (Thomusch et al. 2000, 2003a).

Ferner empfiehlt sich die Verwendung bipolarer Pinzetten zur Blutstillung, Lupengläser und das intraoperative Neuromonitoring (Thomusch et al. 2000, 2003b; Dralle 2002) sowie gegebenenfalls die Nah-Infrarot-Autofluoreszenz zur Identifikation von Nebenschilddrüsengewebe (Vidal Fortuny et al. 2018; Rudin et al. 2019).

Bei der lateralen Lymphknotendissektion können, insbesondere linksseitig (großkalibriger Ductus thoracicus), Lymphleckagen auftreten, die idealerweise unmittelbar bei Entdeckung ligiert werden. Dabei sind Durchstichligaturen, die die zarte Lymphgefäßwand durchschneiden können, zu vermeiden. Verletzungen des motorischen Asts des Nervus accessorius manifestieren sich typischerweise verzögert als zunehmend schmerzhafte Schulterfunktionsstörung (Dralle und Machens 2013). Bei ausgedehnter Lymphadenektomie können auch der Plexus cervicalis, der sympathische Grenzstrang, der Nervus phrenicus, der Nervus hypoglossus und der Nervus vagus in Mitleidenschaft gezogen werden.

Das gleichzeitige Auftreten einer Recurrens- und einer Phrenicus-Parese nach zentraler und lateraler Lymphadenektomie kann gravierende Atemprobleme auslösen.

Im Gegensatz zur UICC-TNM-Klassifikation, die im Wesentlichen auf der histologischen Untersuchung der Operationspräparate („was entnommen wurde“) beruht, spiegelt der postoperative Kalzitonin-Spiegel die verbliebende Tumorlast („was zurückgelassen wurde“) wider. Da die Prognose eines Tumors vom in situ belassenen Resttumor bestimmt wird, erlaubt das Monitoring postoperativer Prokalzitonin-, Kalzitonin- und CEA-Spiegel eine dynamische Risikostratifizierung durch kontinuierliche Aktualisierung der Prognose (Giraudet et al. 2008; Meijer et al. 2010; Lindsey et al. 2015; Yang et al. 2015; Trimboli et al. 2018).

Zur präzisen Lokalisierung von Tumorherden in voroperiertem Terrain stehen neben kontrastverstärkter Computertomografie und Kernspintomografie hochauflösende molekulare bildgebende Verfahren zur Verfügung, insbesondere die Positronenemissionstomografie/Computertomografie mittels 18-Fluor-Desoxyglukose (18F-FDG), 18-Fluor-Dihydroxyphenylalanine (18F-DOPA) oder 68-Gallium-markierte Somatostatin-Analoga (Verbeek et al. 2012; Treglia et al. 2012; Archier et al. 2016; Romero-Lluch et al. 2017).

Die Höhe des präoperativen Kalzitonin-Spiegels beeinflusst die Chance des Patienten auf eine postoperative biochemische Heilung (Machens et al. 2019b). Bei Lymphknotenbefall spielt zusätzlich die Anzahl der Lymphknotenmetastasen eine Rolle. Die kalzitoninreiche Lymphe muss erst den venösen Kreislauf erreichen, damit das Kalzitonin vollständig eliminiert werden kann. In der Regel normalisiert sich der Kalzitonin-Spiegel innerhalb einer Woche bzw. innerhalb von zwei Wochen bei Lymphknotenbefall mit präoperativen Kalzitonin-Spiegeln bis 1000 pg/ml. Bei einem Lymphknotenbefall mit präoperativen Kalzitonin-Spiegeln >1000 pg/ml kann die biochemische Heilung bis zu 8 Wochen dauern (Machens et al. 2019a).

Nach totaler Thyreoidektomie mit fachgerechter kompartmentorientierter Lymphadenektomie ist das Rezidivrisko relativ niedrig (Machens et al. 2018):

Bei biochemisch nicht geheilten Patienten traten nach kompartmentorientierter Lymphadenektomie lokale zervikale Tumorrezidive insbesondere bei initial extranodalem Wachstum (Wachstum der Lymphknotenmetastase über die Lymphknotenkapsel hinaus) auf (Machens et al. 2018).

Biochemisch geheilte Patienten und Patienten mit postoperativ minimal erhöhten Kalzitonin-Spiegeln haben tendenziell eine bessere Lebensqualität als inoperable Patienten mit großer Tumorlast. Die Lebensqualität ist ferner reduziert bei dauerhaften körperlichen Einschränkungen wie Heiserkeit (permanente Stimmbandlähmung), Tetanie (postoperativer Hypoparathyroidismus), Halssteifigkeit (Narbenplatten nach ausgedehnter Lymphadenektomie), Schulterfunktionsstörung (Akzessoriusparese), Kurzatmigkeit (kombinierte Recurrens- und Phrenicusparese) sowie Tracheostroma bzw. Trachealstent.

Die Verbreitung hochsensitiver biochemischer Assays und hochauflösender bildgebender Verfahren, die enormen Fortschritte in der chirurgischen Behandlung sowie passgenaue Krebstherapien haben die Tumorkontrolle und die Lebensqualität verbessert und bieten gute Heilungschancen für Patienten mit sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinomen.