Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Oliver Thomusch und Andreas Machens

Sporadisches medulläres Schilddrüsenkarzinom

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist ein neuroendokriner Tumor, der sich durch frühzeitige Metastasierung in die lokoregionären Halslymphknoten auszeichnet.
Die Tumormarker Prokalzitonin, Kalzitonin und karzinoembryonales Antigen (CEA) spiegeln die Tumorlast des medullären Schilddrüsenkarzinoms und damit die Chancen des Patienten auf „biochemische Heilung“, d. h. auf Normalisierung der Tumormarker, wider.
Biochemisches Screening, Einsatz hochauflösender Bildgebung mittels Ultraschall, MRT und PET sowie eine frühzeitige Erstoperation sind entscheidend, um bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom eine biochemische Heilung bzw. bei Tumorpersistenz eine lokoregionäre Tumorkontrolle zu erreichen.
Infolge des medizinischen Fortschritts hat sich die operative Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms von einem schematischen Einheitseingriff hin zugunsten einer am einzelnen Patienten ausgerichteten tumoradaptierten Präzisionsmedizin und Präzisionschirurgie weiterentwickelt.

Epidemiologie und Klassifikation

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom, auch C-Zell-Karzinom genannt, ist ein neuroendokriner Tumor der parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse, der durch eine frühzeitige Metastasierung in die lokoregionären zervikalen und mediastinalen Lymphknoten gekennzeichnet ist. Die weltweite Inzidenz und Prävalenz dieses neuroendokrinen Tumors ist nicht genau bekannt. Legt man das umfassende nationale Krebsregister von Dänemark zugrunde, so ergibt sich näherungsweise für Europa eine altersstandardisierte jährliche Inzidenz des sporadischen Schilddrüsenkarzinoms von 0,13 pro 100.000 Einwohner bei einer jährlichen Prävalenz von 2,5 pro 100.000 Einwohnern (Mathiesen et al. 2018).
Im Gegensatz zum papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinom, das sich von den jodanreichernden Thyreozyten ableitet, exprimiert das neuroendokrine medulläre Schilddrüsenkarzinom nicht den Natrium-Jodid-Symporter. Daher ist eine Radiojod-Therapie beim medullären Schilddrüsenkarzinom wegen der fehlenden Jodaufnahme unwirksam.
Während der embryonalen Wanderung der Schilddrüsenanlage nach kaudal ordnen sich die C-Zellen grüppchenweise um die Schilddrüsenfollikel herum an. Die meisten C-Zellen kommen hierbei im Zentrum der Schilddrüse zu liegen, überwiegend in den oberen seitlichen und hinteren Anteilen beider Schilddrüsenlappen. Die parafollikulären C-Zellen fehlen weitgehend oder vollständig an den Schilddrüsenpolen sowie im Schilddrüsenisthmus und Pyramidenlappen. Daher entstehen medulläre Schilddrüsentumoren hauptsächlich in den oberen seitlichen und hinteren Anteilen der Schilddrüsenlappen (Machens et al. 2019b).
Physiologischerweise ist die C-Zell-Masse bei Männern größer als bei Frauen, was nicht zuletzt auch eine Folge der größeren Schilddrüsenvolumina von Männern ist. Sensitive Kalzitonin-Assays weisen daher in der Regel geschlechtsspezifische Normbereiche aus (Machens et al. 2009; Mian et al. 2014).
Das sporadische medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt in 84 % als Solitärtumor und in 16 % multifokal auf (Essig et al. 2016). Tumorherde in beiden Schilddrüsenlappen finden sich bei insgesamt 5,6 % aller Patienten mit sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom. Wächst der Primärtumor im ipsilateralen Schilddrüsenlappen und Isthmus unifokal (bzw. multifokal), so liegt in 2,8 % (bzw. in 21,6 %) mindestens ein weiterer Tumorherd im kontralateralen Schilddrüsenlappen vor (Essig et al. 2016)
Der klinische Verlauf kann von Tumor zu Tumor variieren, von stationär bis zu rasch progredientem Wachstum. Die regionären Lymphknoten können schon frühzeitig befallen sein, so bei 6–23 % der Patienten mit 2 mm großem Primärtumor und 37–43 % der Patienten mit 10 mm großem Primärtumor (Kazaure et al. 2012; Machens und Dralle 2012a). Das Tumorwachstum beim medullären Schilddrüsenkarzinom erfolgt gleichmäßig und unabhängig von der Lage des Tumors (Yeh et al. 2020).
Als neuroendokrine Tumoren können die Zellen des medullären Schilddrüsenkarzinoms Prokalzitonin sowie dessen in Vesikeln gespeichertes Spaltprodukt Kalzitonin synthetisieren und in den Blutkreislauf freisetzen (Machens et al. 2014; Giovanella et al. 2018). Ebenso geben diese Zellen kontinuierlich karzinoembryonales Antigen (CEA), ein membrangebundenes Protein, in die Blutbahn ab. Prokalzitonin-, Kalzitonin- and CEA-Spiegel im Serum reflektieren die Tumorzellmasse: mit der Größe des Primärtumors, der Zahl der Lymphknotenmetastasen und der Fernmetastasierung (Machens et al. 2007, 2014).
Ungefähr 90 % aller sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinome besitzen sich wechselseitig ausschließende somatische Mutationen im RET(REarranged during Transfection)-Protoonkogen (78–88 % und 62 % für die Mutation RET M918T), in HRAS (3–18 %) und in KRAS (3–5 %). Dies unterstreicht die Schlüsselfunktion, die RET und RAS als onkogene Treiber des Tumorgeschehens einnehmen (Agrawal et al. 2013; Heilmann et al. 2016). Auf eine schlechtere Prognose weisen neben Tumorstadium auch somatische RET-Mutationen hin (Elisei et al. 2008), die in 90 % aller medullären Schilddrüsenkarzinome mit Lymphknoten- und Fernmetastasen vorliegen (Elisei et al. 2008; Romei et al. 2018). Umgekehrt finden sich somatische RAS-Mutationen häufiger in kleineren Tumoren (Romei et al. 2012), ohne dass sich RAS-positive und RAS-negative Tumoren morphologisch voneinander unterscheiden (Moura et al. 2011). Auftreten von zwei und mehreren somatischen RET-Mutationen im gleichen Tumor gehen im Sinne einer Dosis-Effekt-Beziehung mit einer ungünstigeren Prognose einher (Romei et al. 2016).
Fernmetastasen sowie die Zahl der Lymphknotenmetastasen, 1–10 (N1), 11–20 (N2) bzw. >20 (N3) Metastasen, sind prognostisch hochrelevant. So korreliert die Zahl der befallenen Lymphknoten (1–10; 11–20, >20) mit der Häufigkeit von Fernmetastasen (3–4 %, 13 % bzw. 26–30 %) insbesondere in Lunge, weniger mit Fernmetastasen in der Leber und im Achsenskelett (Machens und Dralle 2013a).
Die TNM(Tumor-Nodus-Metastasis)-Klassifikation der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (Tab. 1), die gröbere Kategorien fehlenden (N0), nur zentralen (N1) bzw. seitlichen Halslymphknotenbefalls (N2) verwendet, ermöglicht eine gute Risikostratifizierung hinsichtlich Tumorletalität und Tumorfreiheit. Demgegenüber ist die UICC-TNM-Klassifikation unzureichend für eine Risikostratifizierung nach bildgebend darstellbarem Resttumor (struktureller Tumorpersistenz), bildgebend nicht darstellbarem Tumorleiden (biochemischer Tumorpersistenz) sowie Tumorrezidiv (Lindsey et al. 2015; Yang et al. 2015).
Tab. 1
UICC-TNM-Klassifikation des medullären Schilddrüsenkarzinoms (8. Auflage)
T
Primärtumor (s) solitär und (m) multifokal (der größte Primärtumor bestimmt die T Kategorie)
T1
Begrenzt auf Schilddrüse: größte Ausdehnung ≤2 cm
 
T1a: ≤1 cm
 
T1b: 1–2 cm
T2
Begrenzt auf die Schilddrüse: größte Ausdehnung >2, aber ≤4 cm
T3
T3a: Begrenzt auf die Schilddrüse: größte Ausdehnung >4 cm
 
T3b: Extrathyreoidale Ausbreitung, begrenzt auf Musculus sternohyoideus, sternothyroideus, thyrohyoideus oder omohyoideus
T4
Organübergreifendes Wachstum jenseits der Schilddrüse
 
T4a: Organübergreifendes Wachstum mit Infiltration benachbarter Halsweichteile, Kehlkopf, Luftröhre, Speiseröhre oder Nervus laryngeus recurrens
 
T4b: Ausgedehnt organübergreifendes Wachstum zur Wirbelsäule hin oder Befall benachbarter großer Blutgefäße, der prävertebralen Faszie oder Ummantelung der Karotis oder mediastinaler Gefäße
N1
Befall regionärer Lymphknoten
 
N1a: Prä- oder paratracheale, prälaryngeale oder (vordere) mediastinale Lymphknoten
 
N1b: Sonstige zervikale oder (retropharyngeale Lymphknoten)
M1
Hämatogene Metastasen oder Befall nichtregionärer Lymphknoten
TNM-Stadium
I
T1, N0, M0
II
T2, N0, M0 oder T3, N0, M0
III
T1, N1a, M0, T2, N1a, M0 oder T3, N1a, M0
IVA
T1–T3 N1b M0 oder T4a Nx M0
IVB
T4b Nx M0
IVC
Tx Nx M1
Im Gegensatz zur UICC-TNM-Klassifikation erlauben Tumormarker, die auch zur Bestimmung der Tumoransprechrate auf systemische Therapie eingesetzt werden, eine dynamische Risikostratifizierung. Durch regelmäßige Bestimmung von Kalzitonin- und CEA-Spiegeln im Serum ist, anders als mit der statischen UICC-TNM-Klassifikation, ein adäquates Monitoring von Patienten mit Resttumor möglich (Giraudet et al. 2008; Meijer et al. 2010).

Klinische Symptomatologie

In den letzten Jahrzehnten hat sich die klinische Symptomatik des medullären Schilddrüsenkarzinoms in vielen Industrienationen grundlegend verändert. Prozentual zugenommen (von 11–19 % auf 25–39 %) haben Mikrokarzinome (Tumoren von bis zu 10 mm Durchmesser) wie auch biochemische Heilungen (von 28 % auf 62 %), während der Anteil von Tumoren mit Lymphknotenbefall (von 73 % auf 49 %), mit mediastinalen Lymphknotenmetastasen (von 21 % auf 6 %) und mit Fernmetastasen (von 23 % auf 6 %) zurückgeht (Machens und Dralle 2016; Randle et al. 2017).
Aufgrund des umfassenden Einsatzes hochauflösender Bildgebungsverfahren und der weiten Verbreitung des Kalzitonin-Screenings bei Kropfpatienten werden mehr Tumoren als Zufallsbefunde entdeckt. Umgekehrt ist die Zahl der Patienten mit Schilddrüsentumor oder mit tastbaren Halslymphknoten rückläufig.
Endokrine Tumoren können in einzigartiger Weise tumorbedingte und hormonelle Symptome miteinander vereinen:
  • tumorbedingte Symptome durch Komprimierung, Verlagerung bzw. Infiltration von Nachbarorganen bzw. -strukturen im Bereich des Halses, des oberen vorderen Mediastinums oder entfernter Organe und
  • hormonelle Symptome durch paraneoplastische ACTH-Ausschüttung (Cushing-Syndrom) oder Freisetzung biogener Amine (therapierefraktäre Diarrhö).

Tumorbedingte Symptome

Tumorbedingte Symptome treten aufgrund enger räumlicher Beziehung von Tumorherden mit Nachbarorganen sowie in Abhängigkeit von Tumorstadium und Tumorzellmasse auf.
Invasives Tumorwachstum kann (i) von der Schilddrüse nach Perforation der Schilddrüsenkapsel (extrathyroidales Wachstum), (ii) von Lymphknoten nach Perforation der Lymphknotenkapsel (extranodales Wachstum) sowie (iii) von dominanten Tumorabsiedlungen in Lunge, Leber oder Knochen ausgehen (Machens und Dralle 2015). Infiltration von Nachbarstrukturen durch kontinuierliches Wachstum des Primärtumors der Schilddrüse tritt gehäuft im zentralen Halsbereich auf, während Infiltration von Nachbarstrukturen aus Lymphknoten heraus mehr im schilddrüsenfernen seitlichen Halsbereich dominiert (Machens et al. 2018). Invasive Tumorherde, die auch durch kompartmentorientierte Lymphadenektomie nicht entfernt werden, dienen als Keimzelle künftiger Tumorrezidive.

Hormonelle Symptome

Bei medullären Schilddrüsenkarzinomen mit großer Tumorzellmasse kann als paraneoplastisches Syndrom ein Cushing-Syndrom infolge tumorbedingter ACTH-Sekretion (Baudry et al. 2013) und eine therapierefraktäre Diarrhö, mit oder ohne erhöhter Magen-Darm-Motilität, durch Hypersekretion biogener Amine (Dadu et al. 2015) auftreten.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Der Umfang der Operation richtet sich nach dem klinischen Tumorstadium sowie der Höhe des Kalzitonin-Serumspiegels bei negativer Bildgebung. In Zweifelsfällen kann, insbesondere bei fehlender Verfügbarkeit eines intraoperativen Schnellschnitts, eine Feinnadelpunktion mit immunzytologischer Untersuchung des Aspirats (siehe Abb. 1) bzw. die operative Entnahme einer Gewebeprobe zur immunhistologischen Untersuchung sinnvoll sein. Eine extrathyreodale Kalzitoninerhöhung im Serum ist selten und legt den Verdacht auf Vorliegen kalzitonin-sezernierender neuroendokriner Karzinome der Bronchien, Bauchspeicheldrüse bzw. des Kehlkopfs nahe (Machens et al. 2000a, b).

Histopathologische Diagnostik

Histologisch besteht das medulläre Schilddrüsenkarzinom aus Nestern polygonaler spindelförmiger Tumorzellen, die in kompakter Formation auftreten und gesundes Schilddrüsengewebe infiltrieren. Das Zytoplasma der Tumorzellen wirkt grau, während die überwiegend rund bis ovalen Tumorzellkerne grobscholliges, sogenanntes „Salz-und-Pfeffer-Chromatin“ enthalten (siehe Abb. 2). Die Zahl der Mitosen kann variieren. Tumorzellen bzw. Tumorzellverbände sind von diffusen Kollagenablagerungen umgeben, während zarte Kollegenbänder – mit oder ohne Desmoplasie – das Tumorstroma durchsetzen (Machens et al. 2019b).
Eine Desmoplasie des Stromas kann örtlich begrenzt sein oder einen Großteil des Tumors einnehmen. Ist eine Desmoplasie vorhanden, so korreliert diese mit der Größe des Primärtumors der Schilddrüse, höherem Tumorstadium sowie Lymphknotenmetastasierung. Fehlen einer Desmoplasie deutet auf Tumorfreiheit der Lymphknoten hin (Koperek et al. 2008).
Eine Signalanalyse mittels ROC(Receiver Operating Characteristic)-Kurve für Lymphknotenmetastasen ergab bei 54 Patienten mit unifokalem medullären Schilddrüsenkarzinom einen Schwellenwert von ≥20 % Desmoplasieanteil. Die Sensitivität dieser Signalanalyse betrug 96 %, die Spezifizität 60 % und der positiv bzw. negativ prädiktive Wert 69 % und 94 %. Nur einer der 26 Tumoren mit Lymphknotenbefall wies einen Desmoplasieanteil von <20 % auf (Aubert et al. 2018).
Bei 60–85 % aller medullären Schilddrüsenkarzinome sind Amyloidablagerungen (siehe Abb. 3) nachweisbar. Amyloidablagerungen können auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom hinweisen, treten jedoch auch bei anderen Krankheitsbildern auf (Machens et al. 2019b).
Das Erscheinungsbild des medullären Schilddrüsenkarzinoms ist so facettenreich, dass es eine breite Palette von Tumoren thyreoidalen und nichtthyreoidalen Ursprungs imitieren kann. Grundsätzlich sollte jeder ungewöhnliche Schilddrüsentumor immunhistochemisch auf Kalzitonin und CEA untersucht werden, um ein medulläres Schilddrüsenkarzinom diagnostisch zu sichern bzw. ausschließen zu können (siehe Abb. 4). Medulläre Schilddrüsenkarzinome können morphologisch papilläre, follikuläre und anaplastische Schilddrüsenkarzinome sowie andere neuroendokrine Tumoren wie Nebenschilddrüsenkarzinome nachahmen.
Medulläre Schilddrüsenkarzinome verlieren nur im Ausnahmefall die Fähigkeit zur Synthese und Ausschüttung von Kalzitonin, sodass die Kalzitonin-Serumspiegel in offenkundigem Missverhältnis zur Tumorgesamtmasse stehen (Frank-Raue et al. 2013). In der Immunhistochemie besitzen diese nichtsekretorischen bzw. atypischen Tumoren sehr wenige oder nur schwach kalzitonin-positive Zellen bzw. viele stark kalzitonin-positive Tumorzellen.
Bei 7–12 % aller Patienten findet sich im Schilddrüsenpräparat neben dem erwarteten medullären Schilddrüsenkarzinom räumlich getrennt ein papilläres Mikrokarzinom. Dieser Zufallsbefund ist vermutlich Folge einer besonders gründlichen histologischen Aufbereitung des Operationspräparats bei der Suche nach medullären Mikrokarzinomen (Machens und Dralle 2012b; Wong et al. 2012).
Aufgrund ihres miliaren Wachstumsmusters entziehen sich kleine medulläre Schilddrüsenkarzinome trotz Einsatzes ausgefeilter bildgebender Verfahren dem klinischen Nachweis. In dieser Situation kommt der Bestimmung des Kalzitonin-Serumspiegels eine Schlüsselrolle bezüglich Diagnosesicherung und weiterem Prozedere zu.

Biochemische Diagnostik

Hinsichtlich Diagnostik klinisch nicht fassbarer medullärer Schilddrüsenkarzinome ist das Kalzitonin-Screening wesentlich sensitiver und damit besser geeignet als hochauflösende Bildgebung mittels Ultraschall (Morris et al. 2013). Ein biologisches Kontinuum darstellend, korrelieren Kalzitonin-Serumspiegel eng mit der Tumorzellmasse, insbesondere mit der Größe des Primärtumors und der Anzahl der Lymphknotenmetastasen. Anhand des Kalzitonin-Serumspiegels lassen sich allerdings große Tumoren ohne Lymphknotenbefall nicht von kleineren Tumoren mit stärkerem Lymphknotenbefall unterscheiden.
Die Bestimmung des Kalzitonins im Serum eignet sich gut für die Diagnostik sporadischer medullärer Schilddrüsenkarzinome im Frühstadium, die überwiegend biochemisch heilbar sind. Die Wirtschaftlichkeit des Kalzitonin-Screenings für die Diagnostik des sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinoms hängt ab (i) von der Prävalenz der avisierten Erkrankung (ca. 3,2 medulläre Schilddrüsenkarzinome pro 1000 Kropfpatienten), (ii) vom prädiktiven Werts des Screeningtests (der wiederum von der Höhe des gewählten Kalzitonin-Grenzwerts beeinflusst wird), und (iii) von der Verfügbarkeit wirksamer Behandlungsstrategien (z. B. Entfernung schilddrüsentragender Tumoren durch totale Thyreoidektomie). Die Fähigkeit, abnormale Strukturen (z. B. ein medulläres Schilddrüsenkarzinom) zu detektieren, wird von der Größe der Zielstruktur und ihrem Kontrast gegenüber dem Hintergrund bestimmt. Dieses sogenannte Hintergrundrauschen ist in vielen Ländern aufgrund von Jodmangel stärker ausgeprägt als in Ländern mit ausreichender Jodversorgung.
Aufgrund der geringen Prävalenz des sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinoms, die zu niedrigen positiv prädiktiven Werten führt, wird das Kalzitonin-Screening bei Patienten mit Schilddrüsenknoten trotz hoher Sensitivität und Spezifizität der Methode aus ökonomischer Sicht kritisch gesehen (Verbeek et al. 2020). Die 2015 überarbeiteten Praxisleitlinien der American Thyroid Association (ATA) für das medulläre Schilddrüsenkarzinom sprechen sich, anders als führende Experten in Europa (Pacini et al. 2006), weder für noch gegen ein Kalzitonin-Screening aus (Wells et al. 2015).
Kalzitonin-Grenzwerte von 15–25 pg/ml für Frauen und 70–80 pg/ml für Männer unterscheiden am besten zwischen C-Zell-Hyperplasie und medullärem Schilddrüsenkarzinom (Machens et al. 2009; Mian et al. 2014). Ansonsten ist im Graubereich unterhalb dieser Grenzwerte ein abwartendes Verhalten mit regelmäßiger Bestimmung des Kalzitonin-Spiegels sinnvoll, sofern nicht aus anderen Gründen ohnehin eine Indikation zur Schilddrüsenentfernung besteht. Die hohe Sensitivität moderner Kalzitonin-Assays verdrängt zunehmend die früher zur Unterscheidung zwischen C-Zell-Hyperplasie und medullärem Schilddrüsenkarzinom durchgeführten Kalzitonin-Stimulationstests mit Pentagastrin (nicht mehr verfügbar) bzw. Kalzium (fehlender Zusatznutzen) (Niederle et al. 2020).
Mit einem Grenzwert von 0,155 ng/ml könnten Prokalzitonin-Serumspiegel ähnlich gut wie Kalzitonin-Serumspiegel zwischen C-Zell-Hyperplasie und medullärem Schilddrüsenkarzinom unterscheiden (Machens et al. 2014; Giovanella et al. 2018). Da Prokalzitonin-Proben abbaubeständiger als Kalzitonin-Proben sind, müssten diese weder eisgekühlt noch eingefroren werden, was ihre Handhabung im Praxisalltag deutlich vereinfachen würde.

Bildgebende Verfahren

Die Ergebnisse der Bildgebung haben unmittelbar Einfluss auf die Indikationsstellung zur Thyreoidektomie bzw. Lymphadenektomie. Sie bestimmen insbesondere den geplanten Umfang sowie die strategische Zielsetzung der Operation (kurativ oderpalliativ).
Bei fraglicher technischer Resektabilität des Tumors im Bereich des Halses oder des Mediastinums kommt dem Ausschluss von Fernmetastasen große Bedeutung zu.

Strukturell bildgebende Verfahren

Zur präoperativen Beurteilung der Dignität bzw. des Umfangs von Schilddrüsenknoten bzw. einzelner Lymphknoten kommen hochauflösende Ultraschallverfahren zum Einsatz, gegebenenfalls in Kombination mit Feinnadelpunktionszytologie bzw. Stanzbiopsie. Allerdings haben mehr als ein Drittel aller Patienten falsch-negative Ultraschallbefunde (Kouvaraki et al. 2003). Diese treten öfter im zentralen Halsbereich (32 %) als im seitlichen Halsbereich (14 %) auf, da dort die Schilddrüse die Schallwellen reflektiert und so tote Winkel entstehen. Nach einer Voroperation im Halsbereich sind falsch-negative Ultraschallbefunde noch häufiger: 44 % vor Reoperation wegen Tumorrezidiv und 49 % vor Reoperation wegen Tumorpersistenz (Kouvaraki et al. 2003).
Bei fortgeschrittenem Tumorleiden (Übergreifen des Tumors auf Nachbarorgane und Fernmetastasen) kommen je nach Fragestellung weitere strukturell bildgebende Verfahren wie die kontrastmittelverstärkte Computertomografie (CT) und die Kernspintomografie (MRI) zum Einsatz.
Steigende Kalzitonin- und CEA-Serumspiegel sowie Auftreten neuer oder Vergrößerung bestehender Tumorherde in der Bildgebung (Yeh et al. 2020) zeigen Tumorprogression an. Hohe CEA-Spiegel bei unverhältnismäßig niedrigen Kalzitonin-Spiegeln werden im Allgemeinen als Ausdruck einer Tumorentdifferenzierung interpretiert. Kalzitonin- und CEA-Verdopplungszeiten (zur Berechnung steht ein Rechner im Internet unter https://www.thyroid.org/professionals/calculators/thyroid-cancer-carcinoma/ zur Verfügung) unter 6 Monaten spiegeln ein schnelles Wachstumsgeschehen mit ungünstiger Prognose wider, während Verdopplungsraten über 2 Jahre Ausdruck eines stabilen Tumorgeschehens sind (Giraudet et al. 2008; Meijer et al. 2010).

Funktionell bildgebende Verfahren

Die Positronenemissionstomografie (PET) verwendet Radiopharmazeutika wie 18-Fluor-Desoxyglukose, 18-Fluor-Dihydroxyphenylalanine (18F-DOPA) oder 68-Gallium-markierte Somatostatin-Analoga zur Darstellung des Tumorstoffwechsels bzw. der Expression und Funktion von Tumorrezeptoren. Bei Patienten mit biochemisch nicht geheiltem medullären Schilddrüsenkarzinom ohne bekannte Fernmetastasen ist F18-DOPA-PET/CT sensitiver in der Erfassung von Tumorherden (struktureller Tumorpersistenz) als 18F-FDG-PET/CT, Ganzkörper-Kernspintomografie und Ganzkörper-Computertomografie (Terroir et al. 2019) (siehe Abb. 5 und 6).
Das 18F-DOPA-PET/CT verfügt über eine hohe Sensitivität in der Erfassung von Tumorherden, die sich strukturell bildgebenden Verfahren entziehen, während das 18F-FDG-PET/CT bei Kalzitonin-Spiegeln >150 pg/ml und CEA-Spiegeln >5 ng/ml Tumorprogression besser abbildet (Romero-Lluch et al. 2017).
Mit 68-Gallium markierte Somatostatin-Analoga eignen sich gut zur Diagnostik von Knochenmetastasen (Castroneves et al. 2018) sowie zur Vorauswahl von Patienten mit Fernmetastasen für eine Behandlung mit 90-Yttrium- oder 177-Lutetium-markierten DOTA-konjugierten Peptiden (Salavati et al. 2016). Interessanterweise korreliert die Anzahl positiver Tumorherde im Ga-68-DOTANOC-PET/CT sehr gut mit dem Kalzitonin-Spiegel (r = 0,73; P < 0,01), während die Anzahl der 18F-FDG-positiven Tumorherde wiederum gut mit dem CEA-Spiegel korreliert (r = 0,60; P < 0,05) (Souteiro et al. 2019).
Fehlende Belege für einen Zusammenhang zwischen molekularer Bildgebung und klinisch relevanten Endpunkten stehen bislang der weiteren Verbreitung funktionell bildgebender Verfahren entgegen (Douglas 2006).

Endoskopische Verfahren

Können moderne Schnittbildverfahren eine Tumorinfiltration der oberen Luft- und Speisewege nicht sicher ausschließen, lässt sich mithilfe von Bronchoskopie oder Ösophagoskopie und Entnahme von Gewebeproben aus verdächtigen Arealen für die histologische Untersuchung eine entsprechende Klärung herbeiführen.
Aufgrund zunehmender Verfügbarkeit nichtinvasiver hochauflösender bildgebender Verfahren besteht nur selten die Notwendigkeit einer Thorakoskopie oder Laparoskopie zu Staging-Zwecken.

Selektive venöse Katheterisierung mit biochemischer Kartierung

Die selektive venöse Katheterisierung mit biochemischer Kartierung (Mapping) ist durch den Siegeszug hochauflösender morphologisch-molekularer bildgebender Verfahren verdrängt worden. Zudem können Vernarbungen bzw. die Entfernung tumorinfiltrierter Venen bei Voroperationen die venösen Abflussverhältnisse im Halsbereich grundlegend verändern, sodass die Ergebnisse einer biochemischen Kartierung nicht unbedingt der Situation in situ entsprechen müssen.

Therapieziele

Ziel der operativen Resektion eines medullären Schilddrüsenkarzinoms ist die vollständige Entfernung des Tumors inklusive der postoperativen biochemischen Sanierung. Hierbei ist für den Erhalt der Lebensqualität des Patienten die Vermeidung chirurgisch assoziierter Komplikationen, welche bei ausgedehnten zervikalen Eingriffen oft irreversibel sind, von größter Wichtigkeit.
Die Notwendigkeit einer Behandlung von Fernmetastasen richtet sich nach der Tumorlast und der Tumorbiologie, wobei die klinischen Beschwerden, die Präferenzen und der Allgemeinzustand des betroffenen Patienten zu berücksichtigen sind.
Bei Patienten mit klinisch nicht nachweisbarem medullären Schilddrüsenkarzinom spielt die Tumorsuche mittels Bildgebung eine zentrale Rolle. Dabei bestimmen die Befunde der präoperativen Bildgebung wesentlich Umfang und Art (kurativ oder palliativ) des geplanten Eingriffs.
Bei Auftreten von multiplen Fernmetastasen ist eine biochemische Heilung nicht möglich und eine Lebensverlängerung auch durch umfangreiche Operationen nicht belegt. In dieser Situation richten sich alle Therapieentscheidungen nach dem Grundsatz des Nicht-Schadenprinzips („primum nil nocere“), da hier ein begrenzter operativer Nutzen einem erhöhten Operationsrisiko gegenübersteht. Da die meisten Fernmetastasen beim medullären Schilddrüsenkarzinom nur langsam wachsen, ist die Lokalisation der Metastasen und die Verdopplungszeit des Wertes für den Tumormarker Kalzitonin für zukünftige Therapieentscheidungen mitzuberücksichtigen. Eine nihilistische Haltung ist gegenüber Patienten mit Fernmetastasen nicht gerechtfertigt.
Bei asymptomatischen Patienten mit stabilem bzw. nur langsam progredientem Tumorwachstum ist abwartendes Verhalten angezeigt, solange keine tumorbedingten Komplikationen durch das Tumorwachstum zu erwarten sind. Eine enge Tumornachsorge mit psychologischer Unterstützung des Patienten fördert die Akzeptanz einer primär auf Komplikationsvermeidung ausgerichteten Behandlungsstrategie.
Je wahrscheinlicher das Vorliegen von Fernmetastasen ist, desto sorgfältiger sind onkologischer Nutzen und Operationsrisiko gegeneinander abzuwägen. Wo immer möglich, sollte ein interdisziplinäres Tumorboard eingeschaltet werden, um das optimale Vorgehen im jeweiligen Einzelfall interdisziplinär festzulegen.

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Aufgrund der begrenzten Wirksamkeit nichtoperativer Maßnahmen ist eine biochemische Heilung nur durch vollständige Entfernung des Primärtumors sowie der Lymphknotenmetastasen zu erreichen. Bei pathologisch erhöhtem basalen Kalzitoninspiegel ist die Indikation zur totalen Thyreoidektomie gegeben. Hierbei sind die absoluten Kalzitonin-Grenzwerte vom Geschlecht des Patienten und den unterschiedlich angegebenen Grenzwerten der verschiedenen Assays abhängig.
In spezialisierten Zentren ist eine biochemische Heilung bei bis zu 7–12 Lymphknotenmetastasen möglich, bei mehr als 16–17 Lymphknotenmetastasen jedoch so gut wie ausgeschlossen (Machens et al. 2020). Ist eine biochemische Heilung nicht möglich, rückt die Kontrolle des Tumorwachstums durch eine kompartmentorientierte Operation in den Mittelpunkt der Behandlung.
Lokal begrenzte oder systemische Therapieverfahren kommen zusätzlich zum Einsatz, wenn eine oder mehrere der folgenden Bedingungen vorliegen (Schlumberger et al. 2012):
  • Tumorprogress beruhend auf Verdopplungszeiten biochemischer Tumormarker (Kalzitonin, CEA) bzw. auf Verdopplungszeiten bildgebend fassbarer Metastasen (Yeh et al. 2020) von <6 Monaten
  • Symptomatische Erkrankung mit hoher Tumorlast
  • Symptomatischer Tumor mit lokal begrenztem Wachstum, Infiltration der oberen Luft- und Speisewege oder dominierende Leber- oder Knochenmetastasen
  • Tumor in unmittelbarer Lage zu lebenswichtigen Organen
  • Paraneoplastisches Syndrom, z. B. Cushing-Syndrom (Baudry et al. 2013), oder therapierefraktäre Diarrhö (Dadu et al. 2015).

Lokal begrenzte Therapieverfahren

Lokal begrenzte Therapieverfahren haben lokale Tumorkontrolle und Symptomfreiheit zum Ziel.
Knochenmetastasen können mittels Wirbelkörperstabilisation, perkutaner Bestrahlung und Verordnung antiresorptiver Wirkstoffe (Bisphosphonate oder Denosumab) behandelt werden. Sobald das Rückenmark, Nervenwurzeln oder die Stabilität der Wirbelsäule gefährdet sind, sollten Knochenmetastasen operativ entfernt werden (Xu et al. 2016).
Lebermetastasen wachsen im Allgemeinen miliar und treten häufig multiple auf, sodass eine Teilresektion der Leber im Allgemeinen nicht sinnvoll ist. Für dominante Solitärlebermetastasen stehen die Leberresektion, die transarterielle Chemoembolisation (Lorenz et al. 2005; Fromigué et al. 2006; Grozinsky-Glasberg et al. 2017) und die selektive interne Radiotherapie (SIRT) zur Verfügung.
Indolente Fernmetastasen müssen im Regelfall nicht operiert werden, zumal sie Ausdruck eines systemischen Tumorleidens sind und typischerweise multipel auftreten. Seltene Ausnahmen stellen progrediente dominante Leber- und Lungenmetastasen oder parahiläre Lymphknotenmetastasen mit Kompression oder Infiltration eines Hauptbronchus dar. Hierbei sollten chirurgische Resektionen jedoch nur zur Anwendung kommen, wenn nichtoperative Therapieverfahren fehlen oder die Symptome anders nicht dauerhaft gelindert werden können.

Systemische Therapieverfahren

Die Rezeptor-Tyrosinkinase RET wirkt über Aktivierung des RAS-Signalwegs (Agrawal et al. 2013). Beim medullären Schilddrüsenkarzinom unterscheidet sich das RET-Mutationsprofil in 8 % innerhalb desselben Primärtumors und in 20 % zwischen Primärtumor und dessen Metastasen (Romei et al. 2018).
Die Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Aktivierung des RAS-Signalwegs, der direkt durch Mutation im RAS-Gen oder indirekt durch Mutation im RET-Gen hochreguliert sein kann, ist die Achillesferse des medullären Schilddrüsenkarzinoms. So sprachen auf orale Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie, die den RAS-Signalweg blockiert, 32 % aller Patienten mit RET-positiven Tumoren und 31 % aller Patienten mit RAS-positiven Tumoren, aber nur 21 % aller Patienten mit RET- und RAS-negativen Tumoren an (Sherman et al. 2016).
Im Gegensatz zur zytotoxischen Chemotherapie, die beim medullären Schilddrüsenkarzinom eingeschränkt wirksam ist (Hadoux et al. 2016), zeigen die Tyrosinekinase-Inhibitoren Cabozatinib (Elisei et al. 2013) und Vandetanib (Wells et al. 2012) eine gewisse Wirksamkeit, allerdings um den Preis erheblicher Nebenwirkungen bei mangelnder Selektivität, da neben RET-Rezeptoren auch Vascular-endothelial-growth-factor(VEGF)-Rezeptoren geblockt werden. Eine Lebensverlängerung durch Gabe von Carbozatinib oder Vandetinib konnte bislang nicht belegt werden. Allerdings ermöglichen Zulassungsstudien aus ethischen Gründen allen Patienten eines Placeboarms sofortiges Überwechseln in den Verumarm, sobald sich in der Zwischenauswertung der Studie für die Patienten im Verumarm ein signifikanter Vorteil bezüglich des Surrogatparameters progressionsfreies Überleben ergibt, und nivellieren damit in der weiteren Nachbeobachtung mögliche Unterschiede zwischen den ehemaligen Studienarmen, u. a. hinsichtlich Langzeitüberleben.
Wirksamere und potenziell weniger toxische selektive RET-Inhibitoren (Pralsetinib/BLU667 und Selpercatinib/LOXO-292) befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung (Subbiah et al. 2020).
Zur Beurteilung der Tumoransprechrate sind Verdopplungszeiten bildgebend darstellbarer Metastasen, sogenannte strukturelle Tumorverdopplungszeiten, insgesamt geeigneter als biochemische Verdopplungszeiten auf der Basis von Tumormarkern (Yeh et al. 2020).

Verfahrenswahl und -technik

Bei der Operationsplanung müssen der onkologische Nutzen und die Morbiditätsrisiken des jeweiligen Eingriffs sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Der Nutzen einer Operation ist eine Funktion des (i) Morbiditätsrisikos bei natürlichem Krankheitsverlauf (für das medulläre Schilddrüsenkarzinom nicht bekannt), (ii) die relative Risikoreduktion durch die Operation (hoch bei chirurgischer Heilung bzw. Tumorkontrolle) und (iii) das Schadensrisiko durch die Operation (chirurgische Morbidität, gering an spezialisierten Zentren).
Aus ökonomischer Sicht sind die Kosten einer Heilung durch eine tumoradäquate Erstoperation tendenziell niedriger zu veranschlagen als die Kosten der Nachsorge nach inadäquater Erstoperation (Kalzitonin-Monitoring, Einsatz bildgebender Verfahren, etwaige Nachoperationen).
Eine systematische Lymphadenektomie führt bei Patienten mit zervikalem Lymphknotenbefall zuverlässiger zu biochemischer Heilung und lokoregionärer Tumorkontrolle als eine selektive Entfernung einzelner vergrößerter Lymphknoten (Rowland et al. 2015); Letztere wird im amerikanischen Sprachgebrauch auch als „node plucking“ bzw. „berry picking“ bezeichnet. Durch systematische kompartmentorientierte Lymphadenektomie sind an spezialisierten Zentren 27,4 % aller erstoperierten Patienten mit Lymphknotenbefall und 13,5 % aller nachoperierten Patienten mit Lymphknotenbefall biochemisch heilbar (Machens et al. 2020).
Der onkologische Erfolg einer Operation wegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms lässt sich bei Fehlen von Fernmetastasen an der Normalisierung der erhöhten Tumormarker ablesen (Machens und Dralle 2013b).

Erstoperation

Thyroidektomie

Intraoperativ stellt sich das medulläre Schilddrüsenkarzinom als scharf abgrenzbare und nur selten als vollständig bekapselter fester Tumor mit gräulicher-rotbrauner Schnittfläche dar.
Für das sporadische medulläre Schilddrüsenkarzinom, das in 16 % ein multifokales Wachstum zeigt (Essig et al. 2016), ist die vollständige Entfernung der Schilddrüse der Therapiestandard. Bei nicht vollständiger Entfernung der Schilddrüse könnten die in der Restschilddrüse verbliebenen C-Zellen weiterhin erhöhte Kalzitonin-Spiegel erzeugen, was die so wichtige Unterscheidung zwischen postoperativer Tumorfreiheit und Resttumor der Halsweichteile erschwert.
Bei jeder totalen Thyreoidektomie stellt sich die Frage, ob zusätzlich eine zentrale Lymphadenektomie durchzuführen ist. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Fehlen einer Desmoplasie im Schnellschnitt mit Tumorfreiheit der Lymphknoten einhergehen könnte. Die präzise Definition von Desmoplasiefreiheit, die aktuell zwischen einem Desmoplasieanteil von 0 % (Koperek et al. 2008) und <20 % (Aubert et al. 2018) liegt, ist Gegenstand der Forschung.

Kompartmentorientierte Lymphadenektomie

Bei klinisch, bildgebend oder zytologisch nachgewiesenem Lymphknotenbefall besteht beim sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinom die Indikation zur Durchführung einer Lymphadenektomie. Hierbei ist die Lymphknotenmetastase oftmals nur die Spitze des Eisbergs, sodass das gesamte betroffene Lymphknoten-Kompartment systematisch disseziert werden sollte (Fleming et al. 1999; Weber et al. 2001; Scollo et al. 2003; Cupisti et al. 2007; Moley und Fialkowski 2007).
Aufgrund der frühzeitigen Lymphknotenmetastasierung wird beim medullären Schilddrüsenkarzinom, insbesondere bei Nachweis von Desmoplasie im Primärtumor, eine kompartmentorientierte Lymphadenektomie, die auf der Klassifikation der Lymphknoten-Kompartments nach Dralle (Dralle 2002) beruht (siehe Abb. 7), zusätzlich zur totalen Thyreoidektomie durchgeführt.
Dabei finden sich bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nach Überschreiten bestimmter Kalzitonin-Spiegel (Machens und Dralle 2010) bzw. Prokalzitonin-Spiegel (Machens et al. 2014) zunehmend Lymphknotenmetastasen in den jeweiligen Kompartments (siehe Abb. 8):
  • ab einem Kalzitonin >20 pg/ml bzw. Prokalzitonin >0,25 ng/ml zunehmend im ipsilateralen zentralen und lateralen Kompartment
  • ab einem Kalzitonin >50 pg/ml bzw. einem Prokalzitonin >1,0 ng/ml zunehmend im kontralateralen zentralen Kompartment
  • ab einem Kalzitonin >200 pg/ml bzw. einem Prokalzitonin >1,0 ng/ml zunehmend im kontralateralen lateralen Kompartment
  • ab einem Kalzitonin >500 pg/ml bzw. einem Prokalzitonin >5,0 ng/ml zunehmend im mediastinalen Kompartment
Je mehr zentrale Halslymphknoten befallen sind, desto höher ist das Risiko für das Auftreten lateraler Lymphknotenmetastasen (Machens et al. 2008). Für Tumoren mit intensivem Befall des zentralen Kompartments, aber auch bei Lage des Primärtumors im oberen Schilddrüsenpol kann daher eine laterale Lymphadenektomie auf der ipsilateralen Halsseite erforderlich werden.
Durch beidseitige zentrale und laterale Lymphadenektomie (siehe Abb. 9A–C) lässt sich eine biochemische Heilung bei mindestens der Hälfte aller Patienten mit Kalzitonin-Spiegeln ≤1000 pg/ml erreichen.
Die Indikation zur transsternalen mediastinalen Lymphadenektomie (siehe Abb. 9D) beschränkt sich auf Patienten mit infrabrachiozephalem Lymphknotenbefall bzw. mit kontinuierlichem Tumorwachstum in das obere vordere Mediastinum.

Resektion der oberen Luft- und Speisewege

Ein Tumorbefall des Halses und oberen Mediastinums trägt erheblich zur tumorbedingten Morbidität bei. Eine Tumorinfiltration der Trachea oder des Ösophagus entsteht durch das kontinuierliche Wachstum des Primärtumors, insbesondere wegen der engen topografischen Beziehungen zwischen der Schilddrüse und der Luftröhre. Mit zunehmender Entfernung von der Schilddrüsenloge bestimmt das Tumorwachstum von Lymphknotenmetastasen die Infiltration von Trachea bzw. Ösophagus.
Der Befall der Luftröhre beginnt mit der Infiltration der prätrachealen Faszie und dem Umwachsen der Knorpelringe und setzt sich mit Vordringen des Tumors entlang der Wand der Luftröhre und deren penetrierenden Gefäßen bis in die Trachealschleimhaut fort (Dralle et al. 2016). Schilddrüsentumoren dehnen sich in der Wand der Luftröhre seitwärts und in die Tiefe aus, überwinden aber die Trachealschleimhautbarriere erst relativ spät (Brauckhoff et al. 2010).
Entscheidend für eine langfristige Tumorkontrolle ist die makroskopisch vollständige Entfernung des Tumors (R0 bzw. R1), weniger die Art der Resektion (Brauckhoff et al. 2010).
Die lokale Trachearesektion („window resection“) und die Trachea-Manschettenresektion („sleeve resection“) sind hinsichtlich der Operationsmorbidität, der Lokalrezidivrate und des Patientenüberlebens prinzipiell gleichwertig. Tumoren, die sich in vertikaler Richtung über mehr als 2 cm ausdehnen und mehr als ein Viertel des Kehlkopf- bzw. Tracheallumens umfassen, sind für eine lokale Trachearesektion („window resection“) ungeeignet, da die durch die Resektion verursachte Wandinstabilität Leckagen fördert. Tumortragende Abschnitte der Luftröhre können reseziert und deren Kontinuität nach Mobilisierung der Trachealenden mittels End-zu-End-Anastomose wiederhergestellt werden. Auf das routinemäßige Anlegen eines Tracheostomas sollte verzichtet werden, da dieses Leckagen begünstigt (Dralle et al. 2016).
Bei Infiltration des Kehlkopfes ist eine Teilresektion (cricotracheale Resektion, Laryngotracheoplastie), technisch machbar und onkologisch vertretbar und aus Gründen der besseren Lebensqualität der Entfernung des gesamten Kehlkopfs (Laryngektomie) vorzuziehen.
Da Infiltrationen der oberen Speiseröhre die Schleimhautbarriere lange respektieren, ist meist eine extramuköse Wandresektion ausreichend.

Tangentiale Knorpelabtragung (Tracheales „Shaving“)

Nicht alle Patienten sind fit genug, eine Trachearesektion durchzustehen (Dralle et al. 2016; Brauckhoff et al. 2010).
Mittels tangentialer Knorpelabtragung werden schwerpunktmäßig oberflächliche Anteile der Trachealwand erreicht, sodass der Abtragungsbereich mikroskopisch nicht immer tumorfrei ist.
Da eine tangentiale Knorpelabtragung („Shaving“) die Trachealwand schwächt, besteht bei diesem Verfahren im Abtragungsbereich das Risiko einer später sekundär auftretenden Trachealnekrose bzw. Luftfistel. Daher sollte in diesen Fällen der Resektionsbereich an der Trachea mit einem kaudal gestielten Muskellappen gedeckt werden.

Reoperation und Komplettierungsoperation

Patienten mit sporadischem medullären Schilddrüsenkarzinom bedürfen nicht der Komplettierungsoperation, wenn nach dem chirurgischen Ersteingriff der Tumormarker Kalzitonin nicht mehr nachweisbar ist.
Postoperativ biochemisch nicht geheilte Patienten bedürfen nach systematischer Lymphadenektomie der zentralen und lateralen Kompartments, deren Vollständigkeit aus Operationsbericht und Pathologiebefund hervorgeht, meist nur der gezielten Entfernung eines umschriebenen Lokalrezidivs, bevor dieses den Nervus laryngeus recurrens, den Nervus vagus, die großen Halsgefäße bzw. die oberen Luft- und Speisewege infiltrieren kann (Machens und Dralle 2013b).
Da Patienten häufig Vorschäden von früheren Operationen mitbringen, kann eine Reoperation alles andere als trivial sein (Machens und Dralle 2013b). Bei einer Stimmbandlähmung auf der Seite des Primärtumors ist besondere Vorsicht bei der Komplettierung der Gegenseite (maximale Schonung des einzig intakten Nervus larygeus recurrens) angezeigt. Aus diesem Grunde sollten solche Eingriffe nur an erfahrenen Zentren durchgeführt werden.
  • Bei Patienten mit einem Kalzitonin-Spiegel ≤1000 pg/ml nach der Erstoperation, bei der nicht mehr als 5 Lymphknotenmetastasen entfernt wurden, ist eine biochemische Heilung in 18–44 % der Reoperationen zu erreichen.
  • Bei Patienten mit einem Kalzitonin-Spiegel >1000 pg/ml nach der Erstoperation, bei der mehr als 5 Lymphknotenmetastasen entfernt wurden, beträgt die biochemische Heilungschance hingegen nur 1–5 %.
Ist eine biochemische Heilung unwahrscheinlich, verlagert sich der Schwerpunkt der Reoperation auf die Tumorkontrolle und die Verhinderung tumorbedingter Komplikationen. Oftmals besteht ein schmaler Grat zwischen Tumorbefall des Nervus laryngeus recurrens und Tumorinfiltraten unmittelbar angrenzender Weichteile. Dieser Fall sollte im Rahmen des Aufklärungsgesprächs mit dem Patienten diskutiert werden, um dessen Präferenzen (Stimmerhalt geht vor Tumorfreiheit oder umgekehrt) präoperativ zu klären.

Intra- und postoperative Komplikationen

Typische intra- und postoperative Komplikationen einer Schilddrüsenoperation umfassen die Verletzung des Nervus laryngeus recurrens, postoperativen Hypoparathyreoidismus, Nachblutung, Hämatom, Lymphleckage und Wundinfektion.
Um die Komplikationsrate möglichst niedrig zu halten, sollten der Nervus laryngeus recurrens und die Nebenschilddrüsen intraoperativ identifiziert und geschont werden. Jede einzelne Nebenschilddrüse sollte nach sicherer Schonung der arteriellen und venösen Durchblutung in situ belassen werden. Im Zweifelsfall sollte man zur Vermeidung eines permanenten postoperativen Hypoparathyreoidismus die jeweilige Nebenschilddrüse exstirpieren und nach Zerkleinerung in den M. sternocleidomastoideus autotransplantieren (Thomusch et al. 2000, 2003a).
Ferner empfiehlt sich die Verwendung bipolarer Pinzetten zur Blutstillung, Lupengläser und das intraoperative Neuromonitoring (Thomusch et al. 2000, 2003b; Dralle 2002) sowie gegebenenfalls die Nah-Infrarot-Autofluoreszenz zur Identifikation von Nebenschilddrüsengewebe (Vidal Fortuny et al. 2018; Rudin et al. 2019).
Bei der lateralen Lymphknotendissektion können, insbesondere linksseitig (großkalibriger Ductus thoracicus), Lymphleckagen auftreten, die idealerweise unmittelbar bei Entdeckung ligiert werden. Dabei sind Durchstichligaturen, die die zarte Lymphgefäßwand durchschneiden können, zu vermeiden. Verletzungen des motorischen Asts des Nervus accessorius manifestieren sich typischerweise verzögert als zunehmend schmerzhafte Schulterfunktionsstörung (Dralle und Machens 2013). Bei ausgedehnter Lymphadenektomie können auch der Plexus cervicalis, der sympathische Grenzstrang, der Nervus phrenicus, der Nervus hypoglossus und der Nervus vagus in Mitleidenschaft gezogen werden.
Das gleichzeitige Auftreten einer Recurrens- und einer Phrenicus-Parese nach zentraler und lateraler Lymphadenektomie kann gravierende Atemprobleme auslösen.

Postoperatives Management

Im Gegensatz zur UICC-TNM-Klassifikation, die im Wesentlichen auf der histologischen Untersuchung der Operationspräparate („was entnommen wurde“) beruht, spiegelt der postoperative Kalzitonin-Spiegel die verbliebende Tumorlast („was zurückgelassen wurde“) wider. Da die Prognose eines Tumors vom in situ belassenen Resttumor bestimmt wird, erlaubt das Monitoring postoperativer Prokalzitonin-, Kalzitonin- und CEA-Spiegel eine dynamische Risikostratifizierung durch kontinuierliche Aktualisierung der Prognose (Giraudet et al. 2008; Meijer et al. 2010; Lindsey et al. 2015; Yang et al. 2015; Trimboli et al. 2018).
Zur präzisen Lokalisierung von Tumorherden in voroperiertem Terrain stehen neben kontrastverstärkter Computertomografie und Kernspintomografie hochauflösende molekulare bildgebende Verfahren zur Verfügung, insbesondere die Positronenemissionstomografie/Computertomografie mittels 18-Fluor-Desoxyglukose (18F-FDG), 18-Fluor-Dihydroxyphenylalanine (18F-DOPA) oder 68-Gallium-markierte Somatostatin-Analoga (Verbeek et al. 2012; Treglia et al. 2012; Archier et al. 2016; Romero-Lluch et al. 2017).

Ergebnisse und Lebensqualität

Die Höhe des präoperativen Kalzitonin-Spiegels beeinflusst die Chance des Patienten auf eine postoperative biochemische Heilung (Machens et al. 2019b). Bei Lymphknotenbefall spielt zusätzlich die Anzahl der Lymphknotenmetastasen eine Rolle. Die kalzitoninreiche Lymphe muss erst den venösen Kreislauf erreichen, damit das Kalzitonin vollständig eliminiert werden kann. In der Regel normalisiert sich der Kalzitonin-Spiegel innerhalb einer Woche bzw. innerhalb von zwei Wochen bei Lymphknotenbefall mit präoperativen Kalzitonin-Spiegeln bis 1000 pg/ml. Bei einem Lymphknotenbefall mit präoperativen Kalzitonin-Spiegeln >1000 pg/ml kann die biochemische Heilung bis zu 8 Wochen dauern (Machens et al. 2019a).
Nach totaler Thyreoidektomie mit fachgerechter kompartmentorientierter Lymphadenektomie ist das Rezidivrisko relativ niedrig (Machens et al. 2018):
  • 6,3 % im voroperierten ipsilateralen seitlichen Kompartment nach durchschnittlich 46 Monaten
  • 4,4 % im voroperierten zentralen Kompartment nach durchschnittlich 61 Monaten
  • 2,1 % im voroperierten kontralateralen seitlichen Kompartment nach durchschnittlich 50 Monaten
Bei biochemisch nicht geheilten Patienten traten nach kompartmentorientierter Lymphadenektomie lokale zervikale Tumorrezidive insbesondere bei initial extranodalem Wachstum (Wachstum der Lymphknotenmetastase über die Lymphknotenkapsel hinaus) auf (Machens et al. 2018).
Biochemisch geheilte Patienten und Patienten mit postoperativ minimal erhöhten Kalzitonin-Spiegeln haben tendenziell eine bessere Lebensqualität als inoperable Patienten mit großer Tumorlast. Die Lebensqualität ist ferner reduziert bei dauerhaften körperlichen Einschränkungen wie Heiserkeit (permanente Stimmbandlähmung), Tetanie (postoperativer Hypoparathyroidismus), Halssteifigkeit (Narbenplatten nach ausgedehnter Lymphadenektomie), Schulterfunktionsstörung (Akzessoriusparese), Kurzatmigkeit (kombinierte Recurrens- und Phrenicusparese) sowie Tracheostroma bzw. Trachealstent.
Die Verbreitung hochsensitiver biochemischer Assays und hochauflösender bildgebender Verfahren, die enormen Fortschritte in der chirurgischen Behandlung sowie passgenaue Krebstherapien haben die Tumorkontrolle und die Lebensqualität verbessert und bieten gute Heilungschancen für Patienten mit sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinomen.

Elektronisches Zusatzmaterial

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