Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Andrea Frilling und Ashley Clift

Therapiekonzepte bei fernmetastasierten GEP-NEN – medikamentöse und interventionelle Therapie

In Abhängigkeit von der Primärtumorlokalisation gehen gastro-entero-pankreatische Neuroendokrine Neoplasie (GEP-NEN) mit einer hohen Rate von Lebermetastasen einher. Aufgrund der häufig bilobären und disseminierten Ausbreitung von hepatischen Metastasen eignet sich nur eine Minderheit von Patienten für eine chirurgische Therapie. In den letzten Jahren hat sich eine Vielzahl von systemischen tumorzellgerichteten Therapien und lebergerichteten Verfahren in der Behandlung von nichtresektablen neuroendokrinen Lebermetastasen etabliert. Somatostatinanaloga erweisen sich als effektiv nicht nur in symptomatischer, sondern auch in antiproliferativer Behandlung. Tumorzellgerichtete Therapien, die sich an spezifische Zellvorgänge richten, führen zu einer Verlängerung der progressionsfreien Zeit. Peptidrezeptorradionuklidtherapie ist wirksam und besonders gut verträglich, sowohl zur symptomatischen als auch zu antiproliferativen Behandlung. Patienten mit großer Lebertumorlast eignen sich besonders für lebergerichtete interventionelle Verfahren. Eine Chemotherapie kommt bei neuroendokrinen Neoplasien ausgehend vom Pankreas und bei höhergradigen neuroendokrinen Neoplasien unabhängig von dem Primärtumorsitz zu Anwendung. Optimale Patientenselektion, Wahl des Therapieverfahrens, Sequenz der Therapien und frühe Erkennung von Therapieversagern sind nur unzureichend definiert. Prospektive Studien, die Effektivität von interventionellen lebergerichteten Verfahren untereinander, mit systemischer Therapie oder mit chirurgischen Verfahren vergleichen, wären dringend erforderlich. Tumorzellspezifische bildgebende diagnostische Verfahren und neue im Blut nachweisbare multidimensionale Biomarker ermöglichen einen personalisierten Therapieansatz.

Medikamentöse Therapien

Systemische medikamentöse Therapien kommen zur Kontrolle von tumorassoziierten hormonell bedingten Symptomen und zur Kontrolle vom Tumorwachstum zum Einsatz (Pavel et al. 2012) bei den gastro-entero-pankreatische Neuroendokrine Neoplasie (GEP-NEN).

Therapien zur Kontrolle der Symptome

Somatostatinanaloga (SSA) sind zyklische Oktapeptide mit hemmender Wirkung auf Somatostatinrezeptoren (SSTR).
Octreotid und Lanreotid weisen eine hohe Affinität zum SSTR 2 und Bindung an den SSTR 5 auf, während sich Pasireotid durch eine hohe Affinität und Bindung zu den SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3 und SSTR 5 auszeichnet. Sie gelten als Mittel der 1. Wahl für die antisekretorische Therapie von hormonsezernierenden neuroendokrinen Neoplasien (NEN) (Pavel et al. 2017). Sie hemmen die Freisetzung einiger bioaktiver Peptide und Amine im Magen-Darm-Trakt sowie die Sekretion im Darm. SSA-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung („long-acting release“, LAR) führen bei 70–80 % der Patienten zu einer Abnahme der Symptome (Flush, Diarrhö, Bronchokonstriktion) (Cai et al. 2017). Die Standarddosierung für Octreotid LAR sind 30 mg intramuskulär (i.m.) alle 4 Wochen und für Lanreotid 120 mg tief subkutan (s.c.) alle 28 Tage. Die Verträglichkeit der SSA ist im Allgemeinen gut. Als Nebenwirkungen, gelten Knötchen und Schmerzen an der Injektionsstelle, abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Fettstühle, Gallenblasensteine und Hyperglykämie. Bei unzureichender dauerhafter Symptomkontrolle können zusätzlich Einzelinjektionen von Octreotid s.c. oder Interferon α (IFN-α) (3–5 Mio. IE s.c. 3 × wöchentlich) verabreicht werden. Im Vergleich zu SSA ist das deutlich ungünstigere Toxizitätprofil von IFN-α zu berücksichtigen (Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Depression). Bei unzureichender Symptomkontrolle durch Octreotid LAR und Lanreotid kann „off-label“ als Mittel der 2. Wahl Pasireotid LAR, ein Multi-SSTR-Ligand, angewandt warden (Wolin et al. 2015).
Telotristatethyl ist ein oraler peripherer Serotoninhemmer, welcher zur symptomatischen Therapie von Diarrhö bei Patienten mit einem Karzinoidsyndrom eingesetzt wird.
Telotristatethyl ist zugelassen in Kombination mit SSA für Patienten, deren Symptome mit SSA alleine nicht ausreichend kontrolliert werden können. In einer Phase-III-Studie (TELESTAR) fuhrte Telotristatethyl bei 44 % bzw. 42 % von Patienten mit einer SSA-refraktären Diarrhö, die mit 250 mg oder 500 mg 3 × täglich behandelt wurden, zu einer signifikanten dauerhaften Senkung der Stuhlfrequenz und des Markerhormons 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) (Kulke et al. 2017). Beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Insulinom und rezidivierenden Hypoglykämien kommt Diazoxid als Erstlinientherapie zur Symptomkontrolle zum Einsatz. Bei unzureichender Wirksamkeit kann ein zusätzlicher Einsatz von Glukokortikoiden oder SSA in Erwägung gezogen werden. Protonenpumpeninhibitoren in initial hoher Dosierung (z. B. Omeprazol 60 mg/Tag) stellen die Therapie der 1. Wahl beim Gastrinhypersekretionssyndrom dar (Zollinger-Ellison-Syndrom). Beim Glukagonomsyndrom und beim VIP(vasoaktives intestinales Peptid)om-Syndrom (Werner-Morrison-Syndrom) werden SSA zur Symptomkontrolle als Mittel 1. Wahl empfohlen.

Antiproliferative Therapie

Die antiproliferative Therapie von metastasierten, nichtresektablen NEN umfasst zielgerichtete Therapieansätze und systemische Chemotherapie mit progressionsverzögerndem und stabilisierendem Effekt. Eine Lebensverlängerung konnte bisher in keiner der Studien gezeigt werden.
Die Wahl des Therapeutikums richtet sich nach klinischen und immunohistopathologischen Kriterien, Tumorstadium, Tumorgrading (G), Dynamik des Tumorwachstums und der Progression, Ergebnissen der funktionellen Bildgebung und den bestehenden Komorbiditäten. Als molekular zielgerichtete Therapeutika gelten SSA und IFN-α (auch als Biotherapie bezeichnet), der „Mammalian target of rapamycin(mTOR)-Inhibitor“ Everolimus, der Rezeptor-Tyrosinkinase(TK)-Inhibitor Sunitinib und die Peptidrezeptorradionuklidtherapie (PRRT) (Cloyd et al. 2019).

Somatostatinanaloga

Die antiproliferative Wirkung von SSA konnte in einer Vielzahl von Phase-I- und -II-Studien und in zwei Phase-III-placebokontrollierten-Studien belegt werden.
Sie werden in der Erstlinientherapie der G1- und G2(Ki-67<10 %)-NEN mit niedriger bis mittlerer Tumorlast empfohlen (Pavel et al. 2020) Bei negativer SSTR-basierender Bildgebung soll eine SSA-Therapie mit antiproliferativem Ziel nicht eingesetzt werden.
In der PROMID-Studie wurden therapienaive Patienten mit metastasierten NEN des Mitteldarms („midgut“, vorwiegend des Dünndarms und hepatischer Tumorlast <10 %) oder unbekannter Primärtumorlokalisation mit 30 mg Octreotid LAR vs. Placebo behandet (Rinke et al. 2009). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug im Therapiearm 14,3 Monate verglichen mit 6 Monaten im Placeboarm. In der CLARINET-Studie wurde die Effektivität der SSA nicht nur bei Patienten mit Midgut-NEN oder solchen mit unbekannter Primärtumorlokalisation, sondern auch bei Pankreas-NEN und NEN mit höherer hepatischer Tumorlast (>25 %) gezeigt (Caplin et al. 2014). Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) war in der Gruppe der Patienten die mit Lanreotid 120 mg alle 4 Wochen tief subkutan behandelt wurden signifikant besser (Median nicht erreicht, verglichen mit 18 Monaten im Placeboarm). Eine Verlängerung der Überlebenszeit konnte in keiner der beiden Studien gezeigt werden.

Interferon α

Der Einsatz von IFN-α wird hauptsächlich bei Patienten mit Dünndarm-NEN mit <50 % Tumorlast und Unverträglichkeit von SSA oder negativem SSTR-Status empfohlen.

Everolimus

Everolimus ist ein selektiver Inhibitor des mTOR-Proteins, welches eine Schlüsselrolle in der Regulation von Zellwachstums- und Proliferationsvorgängen einnimmt. Wie bei vielen anderen Tumoren ist auch bei den NEN die mTOR-Aktivität deutlich erhöht. Die Effektivität von Everolimus in einer Dosierung von 10 mg/Tag wurde in Studien bei G1-/G2-NEN ausgehend vom Pankreas, Gastrointestinaltrakt und Lunge untersucht. Bei Pankreas-NEN mit Tumorprogression lag das PFS bei 9,7 Monaten in der Gruppe der massiv vorbehandelnden Patienten und bei 16,6 Monaten bei Patienten mit nur wenigen vorausgegangenen Therapien. Die objektiven Remissionsraten betrugen <10 % (Pavel et al. 2020). In der placebokontrollierten RADIANT-3-Studie mit 410 Patienten mit progressiven funktionell nichtaktiven Pankreas-NEN führte Everolimus zu einer Verlängerung des medianen PFS von 6,4 Monaten (11 Monate mit Everolimus vs. 4,6 Monate mit Placebo) (Yao et al. 2011). In die ebenfalls placebokontrollierten RADIANT-4-Studie sind 302 Patienten mit progredienten funktionell nichtaktiven gastrointestinalen oder pulmonalen NEN eingeschlossen worden. Das mediane PFS betrug in dem Everolimusarm 11 Monate und 3,9 Monate in dem Placeboarm (Yao et al. 2016). Als häufigste Nebenwirkungen von Everolimus werden Stomatitis (>60 %), Diarrhö (~30 %), Müdigkeit (ca. 30 %), Neigung zu Infektionen (20–29 %), Pneumonitis (12–16 %) und Hyperglykämie (10–13 %) beobachtet. In bis zu 60 % der Fälle ist eine Dosisreduktion oder eine Therapieunterbrechung erforderlich (Pavel et al. 2020).

Sunitinib

Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinasen ‚Platelet Derived Growth Factor Receptor‘ (PDGFR), Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) -1, VEGFR-2, ‚c-KIT‘, und ‚fms-like tyrosine kinase‘, FLT3. Die Rationale für den Einsatz von Sunitinib in Behandlung von Pankreas-NEN basiert auf deren häufige Überexpression von VEGF oder VEGFR.
Sunitinib ist für die Behandlung von G1-/G2-NEN des Pankreas mit Tumorprogression zugelassen.
Im Vergleich zu Placebo konnte durch Sunitinib (37,5 mg/Tag) in einer Studie mit 171 Patienten mit fortgeschrittenen nichtresektablen Pankreas-NEN eine signifikante Verlängerung des PFS erreicht werden (11,4 Monate im Therapiearm vs. 5,5 Monate im Placeboarm). Als häufige Nebenwirkungen kommen Diarrhö (59 %), Übelkeit (45 %), Erbrechen (34 %) und Müdigkeit (32 %) vor.

Systemische Chemotherapie

Systemische Chemotherapie kommt haupsächlich bei fortgeschrittenen, nichtresektablen Pankreas-NEN und bei allen G3-NEN zum Einsatz.
Bei fortgeschrittenen gut differenzierten intestinalen G1-/G2-NEN liegen die objektiven Ansprechraten auf Chemotherapie bei weniger als 20 % (Lamarca et al. 2016). Aus diesem Grund wird eine Chemotherapie (FOLFOX oder XELOX) bei intestinalen G1-/G2-NEN nur nach Versagen von Biotherapie, Everolimus oder Peptidrezeptorradionuklidtherapie (PRRT) in Erwägung gezogen (Lamarca et al. 2016). Bei metastasierten nichtresektablen G1-/G2-Pankreas-NEN liegen die objektiven Ansprechraten auf eine Kombinationstherapie mit Streptozotozin (STZ) und 5-Fluorouracil (5-FU) bei 35–40 %. Alternativ kann Temozolamid entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin eingesetzt werden. Mit Temozolamid/Capecitabin können eine Verlängerung des PFS von ca. 25 Monaten und eine objektive Ansprechrate von ca. 30 % erreicht werden (Pavel et al. 2020). Für G3 kleinzellige oder großzellige neuroendokrine Karzinome (NEC) wird unabhängig von der Primärtumorlokalisation eine Cisplatin-/Etoposid- oder Carboplatin-/Etoposid-Kombinationstherapie empfohlen. Obwohl objektive Ansprechraten mit 30–67 % relativ hoch sind, ist das mittlere Überleben mit 11–19 Monaten schlecht (Sorbye et al. 2013). Im Gegensatz zu G3-NEC, sprechen G3 neuroeendokrine Tumore (NET) (Ki-67 <55 %) auf Cisplatin/Etoposid schecht an und sollen eher mit Temozolamid, Everolimus, Sunitinib, PRRT, oder STZ-5-FU (Pankreas-NET) behandelt werden (Pavel et al. 2020).

Neoadjuvante und adjuvante Therapiekonzepte

Seitens der Leitlinien verschiedener Gesellschaften liegen keine Empfehlungen zu neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie von NEN-Lebermetastasen (NE-LM) vor. In einzelnen retrospektiven Studien wurden beide Konzepte als effektiv gezeigt.
In einer Studie mit 67 Patienten mit hepatisch metastasierten Pankreas-NEN wurden die Ergebnisse nach Leberresektion in Abhängigkeit von der präoperativen Behandlung analysiert (Cloyd et al. 2018). Die Patienten (40,3 %), die präoperativ mit einer Chemotherapie bestehend aus 5-FU, Doxorubicin und STZ behandelt wurden, hatten trotz höherer Rate von synchronen LM, höherer Rate von Lymphknotenmetastasen und größerer hepatischer Tumorlast ein ähnliches Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben im Vergleich zu den Patienten, die unvorbehandelt leberreseziert wurden (Gesamtüberleben 108,2 Monate [95 %iges Konfidenzintervall, 95 % KI 78,0–136,0] vs. 107,0 Monate [95 % KI 78,0–136,0; p = 0,64] und rezidivfreies Überleben 25,1 Monate [95 % KI 23,2–27,0] vs. 18,0 Monate [95 % KI 13,8–22,2, p = 0,16]). Verglichen mit unvorbehandelten Patienten mit synchronen LM hatten die chemotherapierten ein signifikant höheres medianes Gesamtüberleben und ein signifikant höheres medianes rezidivfreies Überleben (medianes Gesamtüberleben 97,3 Monate [95 % KI 65,9–128,6] vs. 65,0 Monate [95 % KI 28,1–101,9), p = 0,001]) und medianes rezidivfreies Uberleben (24,8 Monate [95 % KI 22,6–26,9 vs. 12,1 Monate (2,2–22,0), p = 0,003]). Ein Überlebensvorteil wurde in einer anderen Studie auch für Patienten mit Pankreas-NEN, die adjuvant mit SSA behandelt wurden, gezeigt (Fisher et al. 2019). In der adjuvanten Gruppe lag das 5- ahre-Gesamtüberleben bei 79 %, verglichen mit 34 % (p < 0,01) bei Patienten, die keine SSA-Behandlung erhielten.

Lebergerichtete Verfahren

Als lebergerichtete, interventionell radiologische Verfahren kommen ablative Methoden und intraarterielle Techniken zur Anwendung (Pavel et al. 2012; Frilling und Clift 2015). Die doppelte Gefäßversorgung der Leber über die Pfortader und die Leberarterie dient als Basis für eine intraarterielle Therapie von Lebertumoren. Da die Blutversorgung der Lebertumoren fast ausschließlich über die Leberarterie und deren Äste erfolgt und das normale Leberparenchym zu 75 % von dem portalen Blutfluss versorgt wird, können Medikamente bzw. Partikel durch einen über die Leberarterie eingeführten Katheter gezielt in die tumorversorgenden Gefäße eingebracht werden. Dadurch wird das gesunde peritumorale Leberparenchym nur minimal geschädigt.
NEN-Lebermetastasen eignen sich besonders gut für intraarterielle Therapien, da sie gegenüber der normalen Leber eine gesteigerte Perfusion aufweisen und das Leberparenchym wie häufig beim hepatozellulären Karzinom durch begleitende virale Infektion oder nach Chemotherapie wie bei kolorektalen Lebermetastasen nicht vorgeschädigt ist.
Lebergerichtete Verfahren kommen im palliativen Konzept zur Anwendung als isolierte Einzelverfahren zur lokalen intrahepatischen Tumorkontrolle mit dem Ziel einer Symptomkontrolle und Verlängerung der Lebenszeit, in Kombination mit systemischen Therapien, zur Größenreduktion (Downstaging) von Lebertumoren zur Ermöglichung einer Resektion, als Überbrückung (Bridging) der Wartezeit bis zu einer Lebertransplantation, zur Induktion der Hypertrophie im kontralateralen Leberlappen zur Vorbereitung einer Resektion oder zur Radiosegmentektomie bei isoliertem Tumorbefall (Segment oder Leberlappen, ggf. zur Vorbereitung einer Leberresektion). Um das Risiko einer periinterventionellen Karzinoidkrise zu minimieren, sollen alle Patienten mit einem Karzinoidsyndrom unabhängig von der bereits laufenden SSA-Therapie, vor, während und nach der Intervention eine kontinuierliche Infusion mit Octreotid (50 μg/h/24 h) erhalten (Woltering et al. 2016; Borna et al. 2017).

Ablative Verfahren

Eine Vielzahl von Methoden einschließlich der Radiofrequenzablation (RFA), der Mikrowellenablation (Groeschl et al. 2014), der Laserablation (Sartori et al. 2020), der Kryoablation, der irreversiblen Elektroporation und der Ablation mit hochintensivem fokussierten Ultraschall haben sich als lokal-ablative Verfahren etabliert (Abb. 1).
Die Radiofrequenzablation stellt die verbreitetste Methode dar, obwohl die Mikrowellenablation mit höheren Temperaturen einhergehen kann und weniger zeitaufwendig ist und bei Laserablation durch feinere Ablationsnadeln ein gezielteres Vorgehen und ein kontinuierliches Magnetresonanztomografie(MRT)-gesteuertes Monitoring möglich sind.
Ein ablative Therapie kann sowohl zu Tumorvolumenverkleinerung, perkutan, laparoskopisch (Mazzaglia et al. 2007) oder bei offenem Abdomen in Ergänzung zur Leberresektion (Taner et al. 2013) oder zur Reduktion von hormonellbedingten Symptome angewandt werden.
Das Verfahren ist am effektivsten bei G1-/G2-NEN mit Lebermetastasen <5 cm im Durchmesser, bei niedrigem hepatischen Tumorgesamtvolumen (<5 Metastasen) und fehlender extrahepatischer Metastasierung.
Bei der Therapieplanung ist die Lage der Metastasen zu beachten, da RFA in der Nähe von vitalen biliären und vaskulären Strukturen oder der Leberkapsel kontraindiziert ist.
Ein postinterventioneller zirkumferenter Ablationssaum von >1 cm soll angestrebt werden.
In der Regel sind die ablativen Techniken sicher und mit einer sehr geringen Morbidität einhergehend. Selten treten Blutungen, Leberabszesse oder Gallengangsleckagen auf. Das postinterventionelle Gesamtüberleben wird mit 37–57 % angegeben. In einer der größten Studien mit 89 Patienten mit NE-LM die sich 119 laparoskopischen RFA-Sitzungen unterzogen, betrugen das mediane Gesamtüberleben 6 Jahre nach der ersten RFA und das mediane PFS 1,3 Jahre (Akyildiz et al. 2010). In 23 % der Fälle trat ein intrahepatisches Lokalrezidiv auf, 63 % entwickelten neue Metastasen,und bei 53 % trat bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30 ± 3 Monaten extrahepatische Metastasen auf. In 97 % der Fälle konnte eine Verbesserung der hormoninduzierten Symptome verzeichnet werden. Die postinterventionelle Morbidität lag bei 6 % und die 30-Tage-Mortalität bei 1 %. Eine systematische Übersicht von RFA-Studien mit Einschluss von 301 Patienten mit NE-LM und 595 RFA-Sitzungen, die in 23 % perkutan und in 77 % der Fälle intraoperativ (bei 44 % in Kombination mit einer Leberresektion) durchgeführt wurden, ermittelte ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von 57–80 % (Mohan et al. 2015). Bei 92 % der symptomatischen Patienten konnte eine effektive Symptomkontrolle für 14–17 Monate erreicht werden. Die Tumorprogressionsrate lag hoch, bei 63–87 %. Die Morbidität betrug 10 % und die Mortalität lag bei 0,7 %.

Transarterielle Embolisation und transarterielle Chemoembolisation

Bei der hepatischen transarteriellen (blanden) Embolisation (TAE) werden abbaubare oder permanente Partikel wie z. B. Stärke-Mikrosphären – „degradable starch microspheres“ (DSM), Polyvinylalkohol(PVA)-Schaum, Lipiodolemulsion oder blande Partikel – direkt in die tumorzuführenden Gefäße injiziert (Del Prete et al. 2014). Durch die mechanische Unterbrechung der Bluversorgung kommt es zu Hypoxie und nachfolgendener ischämiebedingter Tumornekrose. Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) basiert auf der Kombination von Embolisation und Chemotherapie. Dadurch kann im Vergleich zu systemischer Chemotherapie intratumoral eine bis zu 100fach höhere Konzentration des Chemotherapeutikum erreicht werden. Häufig angewandte Medikamente sind Doxorubicin, Iriniotecan, Mitomycin C, Melphalan, 5-Fluorouracil und Streptozotocin. Bei Fehlen von aktuellen vergleichenden prospektiven Studien wird die Auswahl des geeigneten Verfahrens (TAE vs. TACE) kontrovers diskutiert und die Entscheidung von der lokalen Expertise abhängig gemacht (Fiore et al. 2014). Eine Sonderform stellt die „drug-eluting beads“(DEB)-TACE vor bei der in vitro mit Chemotherapeutika (meistens Doxorubicin oder Irinotecan) beladene Partikel langsam freigesetzt werden (Kennedy et al. 2015; Chen et al. 2017).
Die Verträglichkeit von TAE und TACE ist im Allgemeinen gut und zwischen den beiden Verfahren vergleichbar.
Neben dem meistens nur transientem Postembolisationssyndrom (rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Leukozytose, Anstieg der Leberfunktionswerte), welches in etwa 40 % der Fälle vorkommt, werden als gravierendere Nebenwirkungen Leberabszess, Nekrose der Gallenblase, Darmischämie, Pleuraerguss und Leberversagen beobachtet. Nach DEB-TACE treten bei bis zu 30 % der Patienten Biliome und Leberparenchymschäden auf (Bhagat et al. 2013).
Als Kontraindikationen für TAE und TACE werden Pfortaderstenose, schlechte Leberfunktion und biliodigestive Anastomosen angesehen.
Ein objektives radiologisches Tumoransprechen nach „response evaluation criteria in solid tumors“(RECIST)-Kriterien und die Dauer des Therapieansprechens variieren in publizierten Studien stark und werden mit 10–100 % der Patienten und mit 6–45 Monaten angegeben (Tab. 1) (Kennedy 2016). Obwohl nicht klar belegt, scheint TACE bei NEN des Pankreas aber nicht bei NEN des Dünndarmes effektiver als TAE zu sein (de Mestier et al. 2017). In einer der wenigen Phase-II-Studien, in der TAE und TACE von NE-LM verglichen wurden, konnte bei 80 % der Patienten eine Symptomkontrolle und Stabilisierung oder Regression der Metastasen erzielt werden (Ruszniewski et al. 1993). Die Dauer des Therapieansprechens betrug im Mittel 14 Monate (6–40 Monate). In einer aktuellen Studie lag das Tumoransprechen bei 95 % bei einer medianen Zeit bis zur Tumorprogression von 14 ± 16 Monaten und einem medianem Gesamtüberleben von 22 ± 18 Monaten (Grozinsky-Glasberg et al. 2018). Unabhängig von der Wahl des Verfahrens (TAE vs TACE) werden die besten Ergebnisse bei Patienten mit G1-/G2-NEN, Oligometastasen oder nur geringer extrahepatischer Metastasierung und niederiger hepatischer Tumorlast (<50 %) erzielt.
Tab. 1
Ergebnisse der ausgewählen Studien zu transarteriellen Embolisation (TAE) und transarterielle Chemoebolisation (TACE). In Anlehnung an Kennedy A. (Kennedy 2016). NA = nicht angegeben
Studie
Patienten (n)
Technik
Tumoransprechen (RECIST 1,0 %)
Gesamtüberleben
Dong und Carr 2011
123
TACE
62
Mittleres: 3,3 Jahre
3 Jahre: 59 %
5 Jahre: 36 %
10 Jahre: 20 %
de Baere et al. 2008
20
TACE mit Doxorubicin beladene Partikel
80
 NA
Vogl et al. 2009
48
TACE mit Mitomycin C
TACE mit Mitomycin C + Gemcitabin
11,1
23,33
Median: 38,67 Monate
5 Jahre: 11,11 %
Median: 57,1 Monate
5 Jahre: 46,67 %
Loewe et al. 2003
23
TAE
73
Median: 69 Monate
1 Jahre: 95,7 %
5 Jahre: 65,4 %
Eriksson et al. 1998
41
TAE
50
Median: 80 Monate
5 Jahre: 60 %
Pitt et al. 2008
100
TAE vs. TACE
NA
Median (TACE): 50,1 Monate
Median (TAE): 39,1
Ruutiainen et al. 2007
67
TAE vs. TACE
TACE: 22
TAE: 88
 
1 Jahre
3 Jahre
5 Jahre
TACE:
86 %
67 %
50 %
TAE:
68 %
46 %
33 %
Gupta et al. 2005
49
TACE vs. TAE
TACE: 50
TAE: 25
Karzinoide: Median TACE 33,8 Monate vs. TAE 33,2 Monate
Inselzell-NEN: Median TACE 31,5 Monate vs. TAE18,2
Maire et al. 2012
26
TACE vs. TAE
TACE: 100
TAE: 92
2 Jahre: TACE 80 %
2 Jahre: TAE 100 %

Radioembolisation

Intraarterielles Einbringen von radioaktivmarkierten Mikrosphären für die intraarterielle Radiotherapie wird als Radioembolisation (RE), transarterielle Radioembolisation (TARE) oder selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT) bezeichnet. Die beiden gebräuchlisten Typen von radioaktiv markierten Mikrosphären sind Keramik-/Glas-Mikrosphären (TheraSphere, BTG International Ltd., London, UK) und Resin Polymer Mikrosphären (SIR-Spheres, Sirtex Medical Limited, Sydney, Australia) (Abb. 2 und 3). Sie sind mit dem β-Emitter Yttrium-90 (90 Y) (Halbwertzeit 64,2 h, durchschnittliche Eindringtiefe 2,5 mm) markiert. Aufgrund ihrer geringen Größe (25–45 μm) induzieren sie im Gegensatz zu TACE (Partikelgröße >100 μm) keine nenneswerte Ischämie. Alternativ werden in einzelnen Zentren Polylactid-Mikrosphären, die mit Holmium-166 (166 Ho) markiert sind, eingesetzt (Prince et al. 2018).
Um eine Fehlverteilung der Mikrosphären zu vermeiden, ist eine vorbereitende Angiografie eine unabdingbare Voraussetzung.
Sie dient zum Nachweis anatomischer Normvarianten, der Identifikation und ggf. Embolisation von hepatogastrointestinalen Kollateralen, der Festlegung der Katheterposition und der intraarteriellen Gabe von mit Technetium-99(99Tc) markierten Albuminpartikeln zur Ermittlung der hepatopulmonalen Shuntfraktion. Obwohl keine Phase-III-Studien vorliegen, kann bei RE im Vergleich zu TAE oder TACE von einem niedrigeren Nebenwirkungsprofil, einer niedrigeren Anzahl von erforderlichen Therapiesitzungen und einer kürzeren Dauer der stationären Behandlung ausgegangen werden (Egger et al. 2020). Abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, die in den ersten Tagen nach der Intervention auftreten können, sind in der Regel transient und sprechen gut auf symptomatische Therapien an. Als schwerwiegendere Komplikationen kommen gastroduodenale Ulzerationen bei 2–5 % und strahlenbedingte Leberfunktionsminderung bis zum Leberversagen bei <1 % Patienten vor (Kennedy 2016). Eine periinterventionelle Gabe von Protonenpumpeninhibitioren, Antiemetika und Steroiden wird empfohlen.
Im Gegensatz zu TAE/TACE stellen eine Pfortaderthromobose oder biliodigestive Anastomosen keine Kontraindikation für eine Radioembolisation dar (Tab. 2).
Tab. 2
Vergleich von transarteriellen Chemoembolisation (TACE) und Radioembolisation (RE)
TACE
• Effekt basierend auf Ischämie
• Geringerer zusätzlicher Effekt durch das Chemotherapeutikum
• Ungeignet für Patienten mit einer Pfortaderthrombose oder einer biliodigestiven Anastomose
RE
• Effekt basierend auf Strahlung
• Keine relevante Embolisation oder Ischämie
• Geignet für Patienten mit einer Pfortaderthrombose oder einer biliodigestiven Anastomose
Die Effektivität von RE mit 90 Y-Mikrosphären in Behandlung von NE-LM wurde in einer Vielzahl von Studien durch objektive Ansprechraten um 50 % und Tumorkontrollraten um 85 % belegt (Devcic et al. 2014; Jia und Wang 2018; Frilling et al. 2019) (Tab. 3). In einer retrospektiven Studie mit 244 Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben nach erster RE für G1-NEN 3,7 Jahre. Als signifikante prognostische Faktoren für das Überleben wurden das Tumorgrading, ≥75 % hepatische Tumorlast und das Vorliegen von extrahepatischen Metastasen identifiziert (Braat et al. 2019). Als sicher und effektiv hat sich RE auch bei Patienten mit prädominanter hepatischer Tumorlast und Progression nach PRRT (Ezziddin et al. 2012) oder bei großer heptischer Tumorlast als sequenzieller Adjunkt zu PRRT erwiesen (Braat et al. 2020; Frilling und Clift 2020).
Tab. 3
Ergebnisse der ausgewählten Studien zu Radioembolisation. (Nach Frilling et al. 2019) NA = nicht angegeben
Studie
Jahr
Patienten (n)
Medianes Gesamtüberleben (Monate)
Gesamtüberleben
Progressionsfreies Überleben
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
5 Jahre
Frilling et al. 2019
2018
24
57
95 %
87,4 %
77,6 %
50,5 % (3Jahre)
Jia und Wang 2018
2017
36
41
  
Do Minh et al. 2017
2017
44
23,6
71,2 %
18,5 %
18,5 %
 
Chen et al. 2017
2017
64
48,2
79 %
71 %
Median (intrahepatisch) 15,7 Monate; (60 % 1 Jahr, 44 % 2-Jahre)
Fan et al. 2016
2016
38
29,2
  
Singla et al. 2016
2016
44
66,8
60 %
 
Ludwig et al. 2016
2016
44
27,7
  
Barbier et al. 2016
2016
40
34,8
76 %
59 %
52 %
35 %
 
Filippi et al. 2016
2016
15
31
  
Peker et al. 2015
2015
30
39
71 %
45 %
 
Engelman et al. 2014
2014
12
26,8
  
Benson et al. 2013
2013
43
NA
79,1 %
67,4 % (2 Jahre)
Ezziddin et al. 2012
2012
23
29
  
Memon et al. 2012
2012
40
34,4
72,5 %
62,5 %
45 %
 
Lacin et al. 2011
2011
13
NA
84,7 %
 
Whitney et al. 2011
2011
15
17,7
 
Median 14 Monate
Saxena et al. 2010
2010
48
35
87 %
46 %
 
Cao et al. 2010
2010
58
36
86 %
58 %
47 %
 
Rhee et al. 2008
2008
42
22 – Glas Mikrosphären
28 – Resin Mikrosphären
  

Peptidrezeptorradionuklidtherapie

Die Peptidrezeptorradionuklidtherapie (PRRT) ist eine Behandlungsoption für Patienten mit nichtresektablen SSTR-positiven NEN, die eine hohe Tracer-Anreicherung in der SSTR-basierenden Bildgebung (vorzugsweise PET/CT) aufweisen (Hicks et al. 2017).
Als Radiopharmazeutika kommen 90 Y – DOTA0-Try3octreotid (90 Y -DOTATOC), Lutetium-177 (177 Lu)-DOTA0-Try3-octreotat (177 Lu-DOTATATE) und 177 Lu-DOTATOC zur Anwendung. Wegen eines günstigeren Nebenwirkungsprofils (geringere Nephrotoxizität) wird bevorzugt 177 Lu angewandt. Das standarisierte Behandlungsprotokoll besteht aus vier Zyklen (7,4 GBq) in einem Abstand von 8 Wochen. Nach einem behandlungsfreien Intervall von mindestens 6 Monaten können weitere Therapiezyklen in Erwägung gezogen warden (van der Zwan et al. 2019) (Abb. 4).
Als Standardkriterien für eine PRRT gelten nicht resektable metastasierte progrediente G1-/G2-NEN, ausreichende Anreicherung in der SSRT-Bildgebung, ausreichende Knochenmarkfunktion, Kreatininclearance >50 ml/min, Karnofsky-Index >50 und zu erwartende Lebensdauer von >3 Monaten (Hicks et al. 2017).
Als sehr effektive Maßnahme zu Behandlung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität hat sich PRRT bei Patienten mit malignen Insulinomen (Magalhães et al. 2019) und bei solchen, die auf SSA nicht ansprechen, erwiesen.
Die Therapie gilt als gut verträglich. Mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, temporärer milder Haarverlust, und Grad-3-/4-Hämatotoxizität. Sehr selten kann bei hoher Tumorlast und einer plötzlichen massiven Hormonfreisetzung eine Karzinoidkrise auftreten (Tapia Rico et al. 2018). In <2 % werden als Spätfolgen der Myelotoxizität ein myelodysplastisches Syndrom oder Leukämien beobachtet (Kesavan und Turner 2016). Eine patientenorientierte, personalisierte Dosimetrie, die im Gegensatz zum Standardprotokoll zunehmende Beachtung findet, trägt zu einem günstigem Toxizitätsprofil bei gesteigerter Effektivität der Therapie bei (Hofman und Hicks 2014; Del Prete et al. 2019). Im Rahmen der Therapieplanung können durch zwei neue im Blut nachweisbare Tumormarker ,NETest („NEN genetic signature“) (Modlin et al. 2018) und „PRRT predictive quotient“ (PPQ), Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auf PRRT ansprechen, frühzeitig identifiziert werden (Bodei et al. 2018, 2020).
Über die letzten 30 Jahre wurde in einer Vielzahl von Phase-I- und Phase-II-Studien mit Einschluss von >5000 Patienten mit funktionierenden oder nichtfunktionierenden gastro-enteropankreatischen NEN oder Lungenkarzinoiden die Effektivität der PRRT mit einem objektiven Tumoransprechen in 4–39 % der Fälle belegt (Imhof et al. 2011; Bodei et al. 2011; Sabet et al. 2013; Pencharz et al. 2017; Brabander et al. 2017; Baum et al. 2018). Eine aktuelle Metaanalyse zeigte eine Tumoransprechrate von 29,1 % (95 % KI, 20,2–38,9 %) und eine Tumorkontrollrate von 74,1 % (95 % KI, 67,8–80,0 %) (Saravana-Bawan et al. 2019). In der Phase-III-Studie mit 177 Lu-DOTATATE (7,4 GBq alle 8 Wochen, 4 i.v.-Injektionen) und 30 mg Octreotid LAR vs. 60 mg (Octreotid LAR als alleinige Medikation) wurden 229 Patienten mit fortgeschrittenen gut differenzierten (G1/G2) Midgut-NET und Tumorprogression während der Erstlinientherapie mit SSA eingeschlossen (NETTER-1) (Strosberg et al. 2017). In dem 177 Lu-DOTATATE-Arm betrug die PFS nach 20 Monaten 65,2 % (95 % KI 50,0–76,8 %) verglichen mit 10,8 % (95 % KI 3,5–23,0 %) in dem Kontrollarm. Das mediane PFS betrug 28,4 Monate in dem 177 Lu-DOTATATE Arm und 8,5 Monate in dem Kontrollarm. Neuere Studien zeigen dass PRRT auch bei G3-NEN mit Tumorkontrollraten von 30–80 %, einem PFS von 9–23 Monaten und einem Gesamtüberleben von 19–53 Monaten eine effektive Option darstellt wobei die besten Ergebnisse bei Patienten mit NEN und Ki 67 <55 % erzielt werden (Thang et al. 2018; Carlsen et al. 2019). Bei der Behandlung von Pankreas-NEN ergab eine Metaanalyse eine höhere Effektivität und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil von PRRT im Vergleich zu Everolimus (Satapathy und Mittal 2019).
Die Peptidrezeptorradionuklidtherapie hat sich auch im neodajuvanten Konzept zum Downstaging bis zur angestrebten Resektion von primär nichtresektablen NEN (Sowa-Staszczak et al. 2011; Ezziddin et al. 2012; Schmidt et al. 2015; Partelli et al. 2017) und deren Lebermetastasen (Stoeltzing et al. 2010; Chiapponi et al. 2020) oder als Überbrückungstherapie bis zur Transplantation (Frilling et al. 2015) als effektiv erwiesen. In einzelnen Studien wurde gezeigt, dass bei G2-/G3-NEN die Effektivität der PRRT durch Kombination mit dem radiosensitivitätsteigernden Effekt von 5-FU, Capecitabin und Temozolamid oder Cisplatin (Claringbold et al. 2011) oder durch eine sequenzielle Kombination mit SIRT (Braat et al. 2020) gesteigert werden kann. Bei Patienten mit großer hepatischer Tumorlast kann alternativ zu i.v.-Anwendung durch eine selektive hepatische intraarterielle Injektion von 90 Y-DOTA-lanreotide (DOTALAN) oder 90 Y-DOTATOC und/oder 177 Lu-DOTATOC eine gute Tumorkontrolle (partielle Tumoransprechraten von 16–53 % und Tumorstabilität von 40–63 %) erreicht warden (Kratochwil et al. 2011).

Lebensqualität

Patienten mit G1-/G2-NE-LM weisen häufig trotzt erheblicher hepatischer Tumorlast lange Überlebenszeiten auf. Die neuen zielgerichteten Therapien zeichnen sich nicht nur durch eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens aus, sondern auch durch spezifische Nebenwirkungsprofile. Obwohl die Lebensqualität der therapierten Patienten im Allgemeinen gut ist, geben ca. 30 % behandlungsabhängige spezifische psychologische und somatische Beschwerden an (Ramage et al. 2019).
Als besonders gut verträglich und ohne wesentliche Beeinträchtigung der Lebensqualität werden SSA, Sunitinib und PRRT empfunden (Jiménez-Fonseca et al. 2015). Unter den lebergerichteten interventionellen Therapien von NE-LM scheint bezüglich der Lebensqualität RE der TAE und TACE überlegen zu sein (Kalinowski et al. 2009).
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