Phase-3-Studien: Wirksamere Erstlinientherapie bei Endometrium-Ca.

Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom profitieren von einer Chemo-Checkpointhemmer-Kombination in der Erstlinie. Sie leben damit länger als unter alleiniger Chemotherapie. Darauf deuten zwei Phase-3-Studien mit Pembrolizumab und Dostarlimab. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Frauen mit rezidiviertem oder primär fortgeschrittenem Endometriumkarzinom erhalten in der Regel in der Erstlinie eine Chemotherapie mit Paclitaxel plus Carboplatin. Immuncheckpointhemmer (ICI) sind bislang erst in der Zweitlinie vorgesehen, etwa Pembrolizumab plus Lenvatinib bei Mikrosatelliten-stabilem/Mismatch-Repair-funktionellem Tumorgewebe und Progression nach mindestens einer Linie Chemotherapie. Darauf verweist etwa die im vergangenen Jahr aktualisierte S3-Leitlinie zum Endometriumkarzinom. Danach ist auch eine Behandlung mit Pembrolizumab oder Dostarlimab nach einer platinbasierten Chemotherapie möglich, und zwar bei Mikrosatelliten-instabilen/Mismatch-Repair-defizienten Tumoren (MSI-H oder dMMR). Zwei aktuelle Phase-3-Studien sprechen nun dafür, die ICI-Therapie in die Erstlinie vorzuziehen. So ergeben sich deutliche Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS), wenn die Erstlinien-Chemotherapie mit Pembrolizumab oder Dostarlimab kombiniert wird. Für die Studie NRG-GY018 konnte ein Team um Dr. Ramez Eskander vom Rebecca and John Moores Comprehensive Cancer Center in La Jolla in den USA insgesamt 816 Frauen mit einem inoperablen Primärtumor (Stadium III oder IVa) oder einem Tumorrezidiv gewinnen. Die meisten hatten ein Rezidiv und waren zuvor bereits operiert worden (ca. 90%), rund 40% hatten auch schon eine Radiotherapie hinter sich. Nach einem Jahr noch 74% progressionsfrei Rund die Hälfte bekam sechs Zyklen der Standardchemotherapie mit Paclitaxel plus Carboplatin sowie zusätzlich Pembrolizumab (200 mg), gefolgt von bis zu 14 weiteren Zyklen mit dem ICI in einer Dosis von 400 mg als Erhaltungstherapie. Die Kontrollgruppe erhielt die Chemotherapie kombiniert mit Placebo. Stratifiziert wurde dabei nach dem MMR-Status: 225 Frauen hatten dMMR-Tumoren, bei 591 waren sie Mismatch-Repair-funktionell (pMMR). Im Median betrug die Nachbeobachtungszeit in der dMMR-Kohorte zwölf und in der pMMR-Kohorte knapp acht Monate. Die pMMR-Frauen erreichten mit Pembrolizumab ein medianes PFS von 13,1 Monaten, mit alleiniger Chemotherapie waren es nur 8,7 Monate. Unter Berücksichtigung diverser Begleitfaktoren übersetzte sich dies in ein 46% geringeres Progressionsrisiko mit der Pembrolizumab-Kombination. Noch deutlicher waren die Effekte in der dMMR-Kohorte: Das mediane PFS wurde mit dem ICI noch nicht erreicht, unter der Standardtherapie kamen die Onkologinnen und Onkologen um Eskander auf 7,6 Monate. Das Risiko für Progression oder Tod war mit Pembrolizumab um 70% geringer als in der Kontrollgruppe. Nach einem Jahr zeigten noch 74% mit dem ICI, aber nur 38% ohne diesen keinerlei Progression. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher traten mit Pembrolizumab bei 63% in der dMMR- sowie 55% in der pMMR-Kohorte auf, mit der Standardtherapie bei jeweils 47% und 45%. Ein Wermutstropfen der Studie: Aufgrund der kurzen Dauer gibt es noch keine belastbaren Resultate zum Gesamtüberleben. Sterberisiko um 70% geringer Solche Daten liefert die zweite Studie mit Dostarlimab: Hier war die Sterberate mit der ICI-Chemotherapie-Kombination um ein Drittel geringer als unter einer alleinigen Chemotherapie. Die Untersuchung mit der Bezeichnung RUBY war etwas kleiner, 494 Frauen nahmen teil, davon hatten 118 einen dMMR-MSI-H-Tumor. Teilnehmen durften erneut Frauen mit einem inoperablen fortgeschrittenen primären Endometriumkarzinom im Stadium III oder IV sowie solche mit einem ersten Rezidiv, berichten Onkologinnen und Onkologen um Dr. Mansoor Mirza vom Rigshospitalet in Kopenhagen in Dänemark. Rund die Hälfte hatte ein Rezidiv, etwa ein Drittel einen Stadium-IV-Tumor, jede Fünfte war zuvor schon bestrahlt worden. Auch in RUBY bekamen alle Frauen zunächst die Standardchemotherapie über sechs Zyklen, die Hälfte mit Dostarlimab (500 mg), die übrigen mit Placebo, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem ICI (1000 mg) oder Placebo alle sechs Wochen. Im Median dauerte die Nachbeobachtung rund zwei Jahre und war damit deutlich länger als in der Pembrolizumab-Studie. Wie sich zeigte, waren von den Frauen mit dMMR-MSI-H-Tumoren und ICI-Therapie nach zwei Jahren noch 61% progressionsfrei am Leben, mit alleiniger Standardchemotherapie nur 16%. Das Risiko für Progression oder Tod war unter dem ICI um 72% reduziert, der Effekt für diese Gruppe damit ähnlich groß wie in der Pembrolizumab-Studie. Von den übrigen Frauen, also solchen mit pMMR- und Mikrosatelliten-stabilen Tumoren, lebten nach zwei Jahren noch 28% mit sowie 18% ohne den ICI progressionsfrei, über alle Patientinnen gemittelt waren es jeweils 36% und 18%, das PFS wurde durch den ICI-Zusatz also glatt verdoppelt. Erste Daten zum OS deuten auf eine Reduktion der Sterberate unter dem ICI um 36% insgesamt, um 70% unter den Frauen mit dMMR-MSI-H-Tumoren sowie um 27% unter den übrigen. Statistisch signifikant war hier aber nur der Unterschied in der dMMR-MSI-H-Gruppe. Am stärksten scheinen daher Frauen mit dMMR-MSI-H-Tumoren zu profitieren, von diesen lebten nach zwei Jahren noch 83%, in der Kontrollgruppe waren es 59%. Ähnlich wie in der Studie mit Pembrolizumab lagen die Raten ernster unerwünschter Wirkungen mit der Dostarlimab-Kombitherapie etwa 10 Prozentpunkte höher als unter einer alleinigen Chemotherapie. Unterm Strich scheinen Frauen mit dMMR-Tumoren erheblich von ICI zu profitieren. Für sie könnte die ICI-Chemo-Kombi bald zum neuen Erstlinien-Standard bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom werden. Das Wichtigste in Kürze Frage: Verbessern Immuncheckpointhemmer (ICI) die Erstlinien-Therapie bei Frauen mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinomen? Antwort: Zwei Phase-3-Studien weisen auf erhebliche Vorteile einer Standardchemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab oder Dostarlimab. Bedeutung: Vor allem Frauen mit dMMR-Tumoren scheinen erheblich von ICI zu profitieren. Sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben werden deutlich verlängert. Für sie könnte die ICI-Chemo-Kombi bald der neue Erstlinien-Standard werden. Einschränkung: Die teilweise noch kurzen Nachbeobachtungszeiten limitieren die Aussagekraft.

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