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13.12.2018 | Original Article | Ausgabe 3/2019

Cancer Immunology, Immunotherapy 3/2019

Enhanced anti-tumor efficacy of checkpoint inhibitors in combination with the histone deacetylase inhibitor Belinostat in a murine hepatocellular carcinoma model

Zeitschrift:
Cancer Immunology, Immunotherapy > Ausgabe 3/2019
Autoren:
Diana Llopiz, Marta Ruiz, Lorea Villanueva, Tamara Iglesias, Leyre Silva, Josune Egea, Juan J. Lasarte, Perrine Pivette, Véronique Trochon-Joseph, Bérangère Vasseur, Graham Dixon, Bruno Sangro, Pablo Sarobe
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s00262-018-2283-0) contains supplementary material, which is available to authorized users.
These results were presented as an abstract [1] and poster (poster SAT-159) at the International Liver Congress (ILC), April 11–16 2018 Paris, France.

Abstract

Immune checkpoint inhibitors are currently tested in different combinations in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Nivolumab, an anti-PD-1 agent, has gained approval in the second-line setting in the USA. Epigenetic drugs have immune-mediated antitumor effects that may improve the activity of immunotherapy agents. Our aim was to study the therapeutic efficacy of checkpoint inhibitors (anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies) in combination with the histone deacetylase inhibitor (HDACi) Belinostat. In a subcutaneous Hepa129 murine HCC model, we demonstrated that Belinostat improves the antitumor activity of anti-CTLA-4 but not of anti-PD-1 therapy. This effect correlated with enhanced IFN-γ production by antitumor T-cells and a decrease in regulatory T-cells. Moreover, the combination induced early upregulation of PD-L1 on tumor antigen-presenting cells and late expression of PD-1 on tumor-infiltrating effector T-cells, suggesting the suitability of PD-1 blockade. Indeed, Belinostat combined with the simultaneous blockade of CTLA-4 and PD-1 led to complete tumor rejection. These results provide a rationale for testing Belinostat in combination with checkpoint inhibitors to enhance their therapeutic activity in patients with HCC.

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