Erfreulicherweise gebären die meisten Patientinnen mit Epilepsie gesunde Kinder. Trotzdem sind Fehlgeburten, Fehlbildungen und neurokognitive Entwicklungsstörungen der Kinder häufiger bei schwangeren Epilepsiepatientinnen. Die Ursachen hierfür sind multifaktoriell [4]. Das Risiko für große, strukturell bedeutende Fehlbildungen liegt bei etwa 2,5 % in der Allgemeinbevölkerung und bei etwa 4,3 % (Monotherapie) bzw. 6,2 % (Polytherapie) bei Frauen mit Epilepsie, die medikamentös mit anfallssuppressiven Medikamenten (ASM) behandelt werden [9]. Eine intensive Planung und Betreuung durch Neurolog:innen und Gynäkolog:innen ist unerlässlich, um das Risiko für Fehlbildungen und Fehlgeburten zu reduzieren [30]. Eine Auswertung des Epilepsy Birth Control Registry aus dem U.S. Bundesstaat Massachusetts ergab, dass sich das Fehlgeburtsrisiko für Frauen mit Epilepsie bei ungeplanter Schwangerschaft im Vergleich zu Frauen mit geplanter Schwangerschaft und Epilepsie verdoppelt [12]. Die präkonzeptionelle Optimierung der ASM ist essenziell, da die Wahrscheinlichkeit für strukturelle Fehlbildungen in der 5. bis 10. Schwangerschaftswoche post menstruationem am höchsten ist [9]. Im Folgenden werden die wesentlichen aktuellen Daten zur Sachlage zusammengefasst und diskutiert.
Was muss beachtet werden?
Ziel ist es, bei Frauen mit Kinderwunsch eine möglichst gute Anfallssituation, am besten Anfallsfreiheit, spätestens 9 Monate vor der Konzeption zu erreichen [27], Medikamente einzusetzen, die mit einem geringen Risiko für kongenitale Fehlbildungen und/oder Entwicklungsstörungen einhergehen und lückenlos über deren weitgehende Unbedenklichkeit bei Einnahme während der Schwangerschaft aufzuklären. Letzteres soll dazu beitragen, das deutlich erhöhte SUDEP(„sudden unexpected death in epilepsy“)-Risiko bei schwangeren Epilepsiepatientinnen [24] zu reduzieren, das unter anderem aus mangelnder Adhärenz bei teils unberechtigter Angst vor negativen Auswirkungen auf das werdende Kind resultiert.
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Was konnte bestätigt werden?
Lamotrigin (LTG), Levetiracetam (LEV) und Oxcarbazepin (OXC) in Monotherapie sind weiterhin Spitzenreiter bei Frauen mit Kinderwusch bei vergleichsweise geringer Prävalenz für größere Fehlbildungen (englisch „major congenital malformations“ [MCM]) von respektive 3,1 %, 2,5 % und 2,9 % [2]. In einer Kohortenstudie mit 38.661 Kindern von Müttern mit Epilepsie konnte für LTG und OXC keine Assoziation zwischen pränataler Exposition und neuropsychiatrischen Störungen gefunden werden, für LEV wurde eine leicht erhöhte kumulative Inzidenz im Alter von 10 Jahren für Angststörung und Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom gefunden bei allerdings fehlenden Follow-up-Daten im 18. Lebensjahr [7]. LTG ist allgemein das ASM der ersten Wahl bei fokalen Epilepsien. Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE), insbesondere wenn Myoklonien und generalisiert tonisch-klonische Anfälle im Vordergrund stehen, sollte LEV oder alternativ LTG eingesetzt werden [6]. LEV ist bei generalisierten Epilepsien in Monotherapie eigentlich nicht zugelassen, wird jedoch, basierend auf Ergebnissen der SANAD (Standard And New Antiepileptic Drugs) II-Studie, empfohlen [6, 17]. Dass auch OXC mit einem vergleichsweise niedrigen, dosisunabhängigen Fehlbildungsrisiko einhergeht [2], scheint unter sich seltener mit Epilepsie befassenden Neurolog:innen weniger bekannt zu sein, da uns immer wieder unter OXC anfallsfreie Patientinnen mit Kinderwunsch mit der Bitte um Umstellung bei vermeintlich erhöhtem Risiko für MCM überwiesen werden. OXC ist ein potenter Natriumkanalblocker, der in retardierter Form [23] gut wirksam und verträglich ist und dessen Einsatz, wenn notwendig, Frauen im gebärfähigen Alter mit fokalen Epilepsien nicht vorenthalten werden sollte. Die Blutserumkonzentration von OXC sinkt während der Schwangerschaft durch ein verändertes Verteilungsvolumen und erhöhte Clearance um 32,6 %, wie in der MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs)-Studie [22] gezeigt werden konnte, sodass eine Dosiserhöhung zur Vermeidung von Rezidivanfällen notwendig werden kann. Ob das durch OXC erhöhte dosisabhängige Hyponatriämierisiko [15] in der Schwangerschaft bei oben genannten metabolischen Veränderungen zusätzlich erhöht sein könnte, scheint nicht untersucht. Reduzierte Blutserumkonzentrationen zeigen sich auch für LTG (bis zu 56,1 %) und LEV (36,8 %) [22], sodass für alle Medikamente von Beginn der Schwangerschaft an eine 4‑wöchige Blutserumspiegelkontrolle unter vergleichbaren Bedingungen (am besten immer Talspiegel) zu empfehlen ist und eine konsekutive Anpassung der Dosis, falls erforderlich. Nicht vergessen werden sollte, dass sich die metabolischen Veränderungen nach Entbindung rasch normalisieren [9], sodass es im Anschluss zu Überdosierungserscheinungen mit neurotoxischen Störwirkungen kommen kann, wenn die ASM zuvor während der Schwangerschaft stark erhöht werden musste. Für LTG beispielsweise kann eine Reduktion auf die präkonzeptionelle Dosis innerhalb weniger Tage post partum notwendig werden und wird von uns regelmäßig empfohlen, allerdings gibt es hierzu derzeit keine evidenzbasierte Empfehlung.
Was hat sich geändert?
Bei Lamotrigin wurde in der Studie von Tomson et al. [25], die EURAP(European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy)-Daten zu einem früheren Zeitpunkt analysierte, noch ein dosisabhängiges (2,5 % < 325 mg; 4,3 % > 325 mg) erhöhtes Fehlbildungsrisiko beschrieben. Neue Daten [2] jedoch zeigen, dass das Risiko für Fehlbildungen unter LTG zu Beginn der Schwangerschaft dosisunabhängig ist, also auch über 325 mg hinaus um die 3 % bleibt. Somit können auch gezielt höhere Dosierungen von LTG bei Frauen im gebärfähigen Alter präkonzeptionell eingesetzt werden, wenn sie zur Anfallskontrolle notwendig sind. Bei LEV und OXC ist das Fehlbildungsrisiko ebenfalls dosisunabhängig.
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Daten aus dem australischen Schwangerschaftsregister [26] zeigen außerdem, dass die Kombination von LTG und LEV unbedenklich ist. Wenn Patientinnen mit diesen beiden Präparaten gut eingestellt sind, muss also nicht zwingend eine Monotherapie etabliert werden.
Was gibt es zu den übrigen anfallssuppressiven Medikamenten mitzuteilen?
Valproat bleibt bei Frauen im gebärfähigen Alter problematisch
Die hohe Teratogenität von Valproat (VPA) ist mittlerweile bekannt und konnte in den Daten von Battino et al. [2] bestätigt werden. Das Risiko für größere Fehlbildungen steigt dosisabhängig an und beträgt 6 % bei <650 mg, 11,1 % bei 650–1450 mg und 25,2 % bei >1450 mg. Hinzu kommt die Angst vor VPA-assoziierten neurokognitiven Entwicklungsstörungen, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom etc. des Kindes [11, 14, 19, 21], was nach Vorgaben der European Medicines Agency (EMA) die jährliche Überprüfung der weiteren Einnahmenotwendigkeit und Aufklärung bei Einsatz des Präparates bei Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich macht. Autismus-Spektrum-Störungen und neurokognitive Störungen beim VPA-exponierten Kind werden mit 2‑ bis 4fach erhöht angegeben [14]. Es ist nicht immer möglich, auf VPA, das insbesondere bei idiopathisch generalisierten Epilepsien und verschiedenen anderen Epilepsiesyndromen gut und teils alternativlos wirksam ist [17], zu verzichten. Eine aktuelle retrospektive Kohortenstudie [18] zur Häufigkeit von Verletzungen und Krankenhausaufenthalten im Rahmen von VPA-Absetzversuchen bei Frauen und Männern im Alter von 16 bis 54 Jahren zeigte ein 1–7 % höheres Risiko für negative Folgen im Vergleich zu Patient:innen, die weiterhin VPA einnahmen, und unterstreicht die Problematik eines dogmatischen VPA-Absetzens bei Kinderwunsch. Wenn also bekannt ist, dass VPA bei einer Frau mit Kinderwunsch zur Kontrolle der Anfallssituation alternativlos ist, sollte die am niedrigsten wirksame Dosis gewählt werden – wenn es die Anfallssituation erlaubt, möglichst unter 650 mg/Tag, verteilt auf 3 bis 4 Einzeldosen [6].
Valproat ist bei Männern nicht so problematisch wie befürchtet
Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA [8] empfiehlt die regelmäßige Überprüfung, ob eine VPA-Medikation bei Männern mit Kinderwunsch weiterhin geeignet ist, und die Aufklärung über die Notwenigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung des Patienten und der Partnerin. Anlass hierfür waren Ergebnisse einer retrospektiven Beobachtungsstudie [8], in der Daten aus norwegischen, dänischen und schwedischen Schwangerschaftsregistern zu Kindern einflossen, die von ihren Vätern unter Einnahme von VPA, LTG oder LEV gezeugt wurden. Von 100 Kindern von Vätern, die 3 Monate vor der Zeugung VPA eingenommen hatten, wiesen 5 neurologische Entwicklungsstörungen auf, bei Vätern mit LTG und LEV waren es von 100 Kindern 3. Die Studie wies erhebliche methodische Mängel auf, z. B. Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Erkrankungen, für welche die Medikamente verwendet wurden u. a. Trotzdem ergaben sich aus diesen schwachen Ergebnissen obige Empfehlungen, Männer über das potenzielle Risiko aufzuklären (https://www.bfram.de/valproat-leitfaden/maennliche_patienten). Die Deutsche Gesellschaft für Epileptologie (DGfE) [5] empfiehlt in ihrer Stellungnahme, männliche Patienten auf die oben genannten Daten hinzuweisen, warnte jedoch gleichzeitig vor einer generellen unkritischen Umstellung auf ein anderes, möglicherweise weniger wirksames Präparat. Bei Kinderwunsch sollten Risiko und Nutzen einer Umstellung gründlich abgewogen werden.
Eine kürzlich veröffentlichte Studie relativiert das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen des Kindes nach Zeugung unter VPA deutlich [3]. Die dänische Kohortenstudie untersuche 1336 Kinder von während der Spermatogenese mit VPA exponierten Vätern über einen medianen Follow-up-Zeitraum von 10 Jahren und verglich diese hinsichtlich kongenitaler Fehlbildungen, kognitiver Entwicklungsstörungen mit nicht VPA-exponierten Kindern. In allen angewandten statistischen Analysen war die VPA-Exposition während der Spermatogenese nicht mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Fehlbildungen, neurokognitiven Entwicklungsstörungen einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen verbunden.
Topiramat bleibt bei Frauen im gebärfähigen Alter ebenfalls problematisch
Das Risiko für größere Fehlbildungen unter Topiramat (TPM) liegt bei 4,9 % [2]. Wie auch für VPA wurden Hinweise auf neurokognitive Entwicklungsstörungen unter TPM (Risiko 3‑ bis 4fach erhöht) und Autismus-Spektrum-Störung (2- bis 4fach erhöht) [11, 14] gefunden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte auf TPM möglichst verzichtet werden, was insbesondere die Anfallsprophylaxe bei idiopathisch generalisierten Epilepsien zusätzlich erschwert. Wenn nicht darauf verzichtet werden kann, gilt auch hier die Notwendigkeit der Aufklärung und konsequenten Verhütung.
Klassische anfallssuppressive Medikamente und Teratogenität
Carbamazepin zeigt dosisabhängig ein teratogenes Risiko zwischen 4,6 bis etwa 9,1 %. Für Phenytoin liegt es in üblichen Dosierungen bei 6,4 %. Phenobarbital, das bei schwierig behandelbaren idiopathisch generalisierten Epilepsien als Reservemedikament zum Einsatz kommen kann, zeigt unter 60 mg ein niedriges Fehlbildungsrisiko von 2,8 %, darüber hinaus steigt das Fehlbildungsrisiko deutlich an (> 60 bis 130 mg 6,1 %, > 130 mg 10,8 %) [2].
Nur begrenzte Daten zu sonstigen anfallssuppressiven Medikamenten
Weiterhin gibt es keine verlässlichen Aussagen zu dem seit Jahrzehnten eingesetzten Ethosuximid und auch nicht zu Zonisamid, für das allerdings in den UK/Irland- und australischen Schwangerschaftsregistern teratogene Effekte genannt werden [13]. Für Cenobamat (CNB), Perampanel (PB), Brivaracetam (BRV) und das breit eingesetzte Lacosamid (LCM) sind ebenso wenig ausreichende beratungsrelevante Daten vorhanden, auch nicht für die kürzlich zugelassenen „orphan drugs“ Everolimus, Cannabidiol, Fenfluramin und Ganaxolon.
Die begrenzte Datenlage zu LCM stellt sich wie folgt dar: Embryotoxizität konnte für LCM in Tierversuchen nachgewiesen werden [16], was allerdings keine sicheren Rückschlüsse auf die Anwendung bei Menschen zulässt. In einer im letzten Jahr publizierten Beobachtungsstudie [13] wurden 55 prospektive und 10 retrospektive Schwangerschaften unter LCM (6 Monotherapien, restliche Kombinations-oder Polytherapien) untersucht. Hierunter zeigten sich keine größeren Fehlbildungen, allerdings werden bei 3 Neugeborenen bradykarde Herzrhythmusstörungen beschrieben. Natriumkanalblocker können einen negativen Einfluss auf die Herzreizleitung haben, und Herzrhythmusstörungen werden in 1 % der Fälle unter LCM beobachtet. Da LCM-Blutserumspiegel bei Neugeborenen ähnlich hoch zu sein scheinen wie bei Müttern, führt möglicherweise eine geringere renale Elimination kurz nach der Geburt beim Neugeborenen zu den Herzrhythmusstörungen, deren Auftretenswahrscheinlichkeit mit der Höhe der Exposition steigt [13].
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In der MONEAD-Studie [22] konnte auch ein deutlicher Spiegelabfall von LCM (bis zu 39,9%) in der Schwangerschaft gezeigt werden, sodass auch hierunter Dosisadaptationen notwendig werden können. Ähnlich wie für LTG gilt auch die Notwendigkeit zur prompten Reduktion nach stattgehabter Entbindung, da auch LCM mit neurotoxischen Störwirkungen nach postpartaler Metabolismusnormalisierung verbunden sein kann.
Die Entscheidung zur Umstellung bei gut kontrollierter Epilepsie von einem ASM ohne bekanntes Teratogenitätsrisiko auf ein bei Schwangerschaft wenig teratogenes Präparat wie LTG, LEV oder OXC hängt vom bisherigen Epilepsieverlauf ab. Je komplizierter die initiale Einstellung war, desto schwieriger ist es, eine Patientin mit Kinderwunsch von einer wirksamen Medikation auf eine andere, möglicherweise weniger wirksame umzustellen mit dem Risiko von Rezidivanfällen und hiermit verbundenen Folgen, wobei es auf die Art und Häufigkeit der Anfälle ankommt. Anfälle mit Bewusstseinsstörungen können zu Verletzungen von Schwangerer und werdendem Kind führen, tonisch-klonische Anfälle können zu fetalen Hypoxämien, Bradykardien führen und sollen sich bei wiederholtem Auftreten negativ auf die kognitive Entwicklung des Kindes auswirken [1].
Beobachtungsstudien zeigen außerdem, dass in Deutschland 30 % der Schwangerschaften bei Frauen mit Epilepsie ungeplant waren, in den USA sind es sogar 55–65 % [10, 12]. Bei eingetretener Schwangerschaft ändern wir eine bis dahin erfolgreiche, weniger schwangerschaftskompatible ASM-Prophylaxe in der Regel nicht mehr, da sich, wie oben skizziert, Anfallsrezidive negativ auf Schwangere und Kind auswirken können und das Fehlbildungsrisiko insbesondere in der Frühschwangerschaft, also in den ersten postmenstruellen Wochen, erhöht ist.
Folsäure
Auch wenn einige Autoren die Daten kritisch sehen [28], wird allgemein von einer Hochdosis-Folsäureprophylaxe mit 4–5 mg pro Tag abgeraten, nachdem in einer skandinavischen Kohortenstudie ein erhöhtes Neoplasierisiko von 1,5 % bis zum 20. Lebensjahr für Kinder von Schwangeren mit Epilepsie, die >1 mg Folsäure/Tag in der Schwangerschaft eingenommen hatten, gezeigt werden konnte [29]. Eine Folsäureprophylaxe von 0,4–0,8 mg/Tag wird bereits präkonzeptionell und mindestens im 1. Trimenon oder auch darüberhinaus empfohlen zur Verminderung des Fehlbildungsrisikos und zum positivem Einfluss auf die kognitive Entwicklung des Kindes [20].
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Hinweis
Das komplette Thema Schwangerschaft kann in diesem Beitrag nicht abgehandelt werden. Für über die Pharmakotherapie hinausreichende Daten und Empfehlungen zu Kontrazeption, Schwangerschaft, Geburt, Wochenbett, Stillen, Umgang mit dem Säugling, Betreuung der Schwangeren in der postpartalen Phase etc. ist der umfassende Beitrag Epilepsie und Schwangerschaft von Gaus et al. [9] zu empfehlen. Des Weiteren zu empfehlen ist das Themenheft „Geschlechtsspezifische Aspekte in der Epileptologie“, Clinical Epileptology, Ausgabe 3/2023.
Fazit für die Praxis
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Lamotrigin (LTG), Levetiracetam (LEV) und Oxcarbazepin (OXC) sind auch weiterhin die anfallssuppressiven Medikamente (ASM) mit den niedrigsten teratogenen Effekten. Empfehlung: Verteilung auf 2 bis 3 gleiche Dosierungen über den Tag hinweg, um Spiegelspitzen zu vermeiden, und Anwendung von Retardformulierungen, z. B. bei OXC.
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Neu: Für LTG konnte eine dosisunabhängige niedrige Fehlbildungsrate gezeigt werden, was die präkonzeptionelle ASM-Prophylaxe erleichtert.
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Valproat (VPA) und Topiramat (TPM) sollten bei Frauen mit Kinderwunsch, wenn möglich, gemieden bzw. bei Frauen im gebärfähigen Alter gar nicht erst eingesetzt werden. Eine umfangreiche, jährliche Aufklärung über das Teratogenitätsrisiko und die Notwendigkeit einer konsequenten, sicheren Verhütung (BfArM[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]-Bogen) ist Voraussetzung für den Einsatz, wenn die ASM unvermeidlich sind zur Anfallskontrolle.
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Bei Männern mit VPA während der Spermatogenese bestätigt sich das angenommene erhöhte Risiko für neurokognitive Entwicklungsstörungen beim Kind laut einer aktuellen skandinavischen Studie nicht.
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Eine Folsäureprophylaxe mit 0,4–0,8 mg/Tag wird präkonzeptionell (sobald ein Schwangerschaftswunsch besteht und die Kontrazeption abgesetzt wird) und mindestens im ersten Trimenon empfohlen.
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Wenn möglich, sollte eine Monotherapie erfolgen: Dosis so wenig wie möglich, aber so viel wie nötig! Die Polytherapie erhöht das Fehlbildungsrisiko.
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Die Kombination aus LEV und LTG kann, wenn notwendig, in der Schwangerschaft eingesetzt werden.
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Es sollten regelmäßige Blutserumspiegelkontrollen alle 4 Wochen und eine Adaptation der Medikamentendosis in der Schwangerschaft erfolgen, um den präkonzeptionellen Ausgangsspiegel möglichst zu halten.
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Die Dosisreduktion sollte über wenige Tage postpartal vorgenommen werden, v. a. von LTG, um Überdosierungserscheinungen bei Normalisierung des Metabolismus zu vermeiden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A.M. Staack gibt an für die Firmen Desitin, Eisai, UCB, Precisis Vorträge gehalten zu haben und beratend tätig gewesen zu sein. B.J. Steinhoff erklärt für die letzten beiden Jahre Vortragshonorare von Angelini, Desitin, Eisai, Hikma, Medscape, Paladin Labs, Tabuk und UCB erhalten zu haben. Bezahlte Berater- oder Gutachtertätigkeit erfolgte für Angelini, B. Braun Melsungen, Eisai, Guidepoint, Neuraxpharm, Roche Diagnostics, Takeda und UCB.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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