Adoleszenz – Definition
Entsprechend der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist Adoleszenz definiert als Lebensphase zwischen später Kindheit – über die Pubertät – bis zum vollendeten Erwachsensein (i.e. Zeitraum 10–19 Jahre). Adoleszenz umfasst sowohl die sexuelle Reifung bis zur Fortpflanzungsfähigkeit als auch psychosoziale Prozesse (Ablösung von der Familie und selbstständiges verantwortungsbewusstes Handeln in der Gesellschaft).
Die körperliche Umstellung beruht auf der Ausschüttung von Wachstumshormonen mit konsekutiv rascher Änderung von Körpergröße, Gewicht und Proportionen sowie Produktion von Sexualhormonen in Nebennierenrinde und Keimdrüsen und dadurch verursachter geschlechtsspezifischer Wandlung. Diese Phase (auch als Pubertät bezeichnet) ist bei Mädchen mit 13–17 Jahren, bei Jungen mit 15–19 Jahren abgeschlossen.
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Was die Pubertät initiiert ist unklar, beteiligt sind jedoch neuronale (synaptische und astrogliale) Regulationssysteme, die Glutamat und GABA (Gamma-Aminobuttersäure) als Neurotransmitter nützen [1, 2].
Die Hirnreifung (zweite Welle der Umstrukturierung auf neuronaler Ebene, aufbauend auf der perinatalen Phase der sexuellen Differenzierung) ist neben individuellen (primär genetischen) Unterschieden gekennzeichnet durch nichtlineare Reifungsgeschwindigkeiten subkortikaler im Vergleich zu präfrontalen Hirnarealen, mit konsekutiver Imbalance neuronaler Netzwerke bzw. Überwiegen von limbischen gegenüber kortikal gesteuerten Prozessen. Die Neigung zu risikoreichem Verhalten (physiologisch und notwendig für den Ablösungsprozess von den Eltern und Partnersuche bzw. Gründung einer eigenen Familie) sowie damit verbunden signifikant erhöhte Verletzungs- und Mortalitätsraten stehen damit in Zusammenhang [3‐6].
Diese Faktoren sind bei Jugendlichen mit Epilepsie – und somit zusätzlicher Belastung durch eine chronische Erkrankung des Gehirns – prioritär zu berücksichtigen, da sie nicht nur die medikamentöse Behandlung im engeren Sinne, sondern die gesamte Betreuung in dieser Zeit entscheidend beeinflussen.
Epilepsien im Jugendalter – Epidemiologie und Charakteristika
Mit publizierter Prävalenz von 1,5–2 % und Inzidenzraten von 21–39/100.000 sind Epilepsien die häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen des Jugendalters.
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Neben seit der Kindheit bestehenden – jedoch meist signifikanten (geschlechtsspezifischen) Änderungen bzgl. klinischer Repräsentanz, komorbider Störungen und Ansprechen auf anfallssupprimierende Medikamente – Epilepsiesyndromen manifestieren eine Reihe von Epilepsien erstmals im Jugendalter. Spontanremission mit konsekutiver Möglichkeit, die Therapie zu beenden, ist hingegen für vergleichsweise wenige (altersgebundene) Syndrome gesichert bzw. möglich [7‐10].
Die Tab. 1, 2 und 3 geben einen exemplarischen Überblick (detaillierte Beschreibung siehe auch https://www.ilae.org/guidelines/definition-and-classification/classification-and-definition-of-epilepsy-syndromes).
Tab. 1
Syndrome mit gesicherter bzw. überwiegender Spontanremission im Jugendalter
Selbstlimitierende Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes – „self-limited epilepsy with centrotemporal spikes“ – SeLECTS („Rolandic epilepsy“) |
Selbstlimitierende Epilepsie mit okzipitalen Paroxysmen und frühem Beginn – „self-limited epilepsy with autonomic seizures“ – SeLEAS (Panayiotopoulos-Syndrom) |
Selbstlimitierende Epilepsie mit okzipitalen Paroxysmen und spätem Beginn – „childhood occipital visual epilepsy“ – COVE (Gastaut-Syndrom)* |
Photosensitive Okzipitallappenepilepsie – „photosensitive occipital lobe epilepsy“ – POLE („idiopathic photosensitive OLE“)* |
Entwicklungs-/epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichem Spike-wave-Entladungen im Schlaf (CSWS) – „developmental and/or epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep“ (DEE-SWAS, EE-SWAS; D/EE-SWAS umfasst ehemals Landau-Kleffner-Syndrom und Pseudo-Lennox-Syndrom) |
(Benigne) myoklonische Epilepsie der frühen Kindheit – „myoclonic epilepsy in infancy“ (MEI)* |
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus – „genetic epilepsy with febrile seizures plus“ (GEFS+)* |
Absenceepilepsie des Kindesalters – „childhood absence epilepsy“ (CAE)* |
Tab. 2
Syndrome mit gesicherter bzw. teilweiser Persistenz im Jugendalter
Selbstlimitierende Epilepsie mit okzipitalen Paroxysmen und spätem Beginn – „childhood occipital visual epilepsy“ – COVE (Gastaut-Syndrom)* |
Photosensitive Okzipitallappenepilepsie – „photosensitive occipital lobe epilepsy“ – POLE („idiopathic photosensitive OLE“)* |
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus – „genetic epilepsy with febrile seizures plus“ (GEFS+)* |
Absence-Epilepsie des Kindesalters – „childhood absence epilepsy“ (CAE)* |
Epilepsie mit myoklonischen Absencen – „epilepsy with myoclonic absences“ (EMA) |
Epilepsie mit Augenlidmyoklonie – „epilepsy with eyelid myoclonia“ (EEM) |
Fieberassoziierte Enzephalopathie mit refraktären Anfällen – „febrile infection-related epilepsy syndrome“ (FIRES) |
Hemikonvulsions-Hemiplegie-Epilepsiesyndrom – „hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy“ (HHE) |
Epilepsie mit myoklonisch-astatischen Krisen – „epilepsy with myoclonic atonic seizures“ – EMAtS (Doose-Syndrom/MAE)* |
Schwere myoklonische Epilepsie des Säuglings- und Kleinkindalters – „severe myoclonic epilepsy in infancy“ (SMEI, Dravet-Syndrom) |
Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) |
Progressive Myoklonusepilepsie – „progressive myoclonus epilepsy“ (PME) |
Rasmussen-Syndrom (RS) |
Tab. 3
Syndrome mit Erkrankungsbeginn im Jugendalter
Idiopathische generalisierte Epilepsie – „idiopathic generalized epilepsies“ (IGE) |
Juvenile Absence-Epilepsie – „juvenile absence epilepsy“ (JAE) |
Juvenile myoklonische Epilepsie – „juvenile myoclonic epilepsy“ (JME) |
Epilepsie mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen – „epilepsy with generalized tonic-clonic seizures alone“ (GTCSA) |
Leseepilepsie – „epilepsy with reading-induced seizures“ (EwRIS) |
Progressive Myoklonusepilepsie – „progressive myoclonus epilepsy“ (PME) |
Mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippocampussklerose – „mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis“ (mTLE/HS) |
Familiäre Temporallappenepilepsie – „familial mesial temporal lobe epilepsy“ (FMTLE) |
Psychogene nicht-epileptische Anfälle (PNEA) – „psychogenic non-epileptic seizures“ (PNES) |
Für pädiatrische EpileptologInnen ergeben sich somit drei PatientInnengruppen Jugendlicher mit unterschiedlichen Bedürfnissen und Herausforderungen:
Hier ist nochmals die Syndromdiagnose zu sichern. Dies inkludiert Schlaf-EEG zum Ausschluss persistierender nonkonvulsiver Staten bei (D)EE-SWAS, sowie evtl. nochmals die Durchführung einer Magnetresonanztomografie (MRT). Es ist sicherzustellen, dass die Anfälle mindestens 12 Monate remittiert sind. Persistierende zentrotemporale Spitzen im EEG scheinen bei der Entscheidung, die Medikation abzusetzen, keine wesentliche Rolle zu spielen und sind umso länger nachzuweisen, je jünger die Kinder bei Krankheitsbeginn waren. Ein abschließendes Beratungsgespräch sollte Schule, Beruf, Führerschein, Militärdienst und lebenslang bestehende Triggerfaktoren (Schlafentzug ± Alkohol) inkludieren [11‐14].
Bei einigen der in Tab. 1 angeführten Syndromen (z. B. CAE), bei denen nicht zu 100 % permanente Remission zu erwarten ist, sind Voraussetzungen für das Absetzen der Medikation mindestens 2 Jahre Anfallsfreiheit und ein „saniertes“ EEG zu empfehlen. Das individuelle Rezidivrisiko ist vorab mit PatientInnen und ihren Familien, unter Hinzuziehen von Vorhersageinstrumenten, zu besprechen [15]. Der Zeitpunkt des Absetzens hängt zudem entscheidend von psychosozialen Faktoren ab, und ist mit den Jugendlichen und ihren Familien daher individuell zu wählen.
Die Tab. 4 gibt eine Übersicht über aktuell verfügbare Präzisionstherapien.
Tab. 4
Gene im Zusammenhang mit Zellwachstum, -teilung und -proliferation, die mit Epilepsiephänotypen assoziiert sind, inklusive gezielter („targeted“) Epilepsiebehandlungen
Gen | Genlokus/Name | Phänotyp | Gezielte („targeted“) Epilepsiebehandlung (Evidenzgrad*) |
|---|---|---|---|
Zellwachstum, Zellteilung, Proliferation – bezogen | |||
DEPDC5 | DEP domain-containing Protein 5 | Epilepsie, familiär fokal, variabler Foci 1 | mTOR-InhibitorenIV |
mTOR | Mechanistic target of rapamycin | Focal cortical dysplasia, type II, somatisch, Smith-Kingsmore-Syndrom | mTOR-InhibitorenIV |
NPRL2 | NPR2 like, GATOR1 complex subunit | Epilepsie, familiär fokal, variabler Foci 2 | mTOR-InhibitorenIV |
NPRL3 | Nitrogen permease regulator-like 3 | Epilepsie, familiär fokal, variabler Foci 3 | mTOR-InhibitorenIV |
TSC 1 | Hamartin | Fokale kortikale Dysplasie, Typ 2, somatisch, Lymphangioleiomyomatose, tuberöse Sklerose Typ 1 | mTOR-InhibitorenI |
TSC 2 | Tuberin | Lymphangioleiomyomatose, somatisch, tuberöse Sklerose Typ 2 | mTOR-InhibitorenI |
Zellstoffwechselbezogen | |||
ALDH4A1 | Aldehyde dehydrogenase 4 family, member A1 | Hyperprolinämie, Typ 2 | PyridoxinIV |
ALDH7A1 | Aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1 | Epilepsie, Pyridoxin-abhängig | FolinsäureIII, Lycin-DiätIV, PyridoxinIV |
AMT, GLDC | Enzymes of the glycine cleavage system | Glycin-Enzephalopathie | NatriumbenzoatIV, NMDA-AntagonistIV |
ATP7A | ATPase, Cu (2+)-transporting, α‑polypeptide | Menkes-Syndrom, Okzipitalhornsyndrom, spinale Muskelatrophien, distal, X‑chromosomal 3 | KupferIII |
BTD | Biotinidase | Biotinidase-Mangel | BiotinIII |
ETFA, ETFB, ETFDH | Electron transfer flavoproteins | Glutarazidurie 2A | Lycinarme ErnährungIV, Carnitin SupplementierungIV |
FOLR1 | Folate receptor α | Neurodegeneration aufgrund von zerebraler Folattransportdefizienz | FolinsäureIII |
GAMT | Guanidinoacetate methyltransferase | Kreatintransporterdefekt Syndrome 2 | KreatinIII |
MOCS1 | Molybdenum cofactor synthesis gene 1 | Molybdän-Kofaktor-Defizienz A | Zyklische Pyranopterinmonophosphat (cPMP)IV |
OTC | Ornithine carbamoyltransferase | Ornithin-Transcarbamylase-Mangel | Eiweißarme ErnährungIII |
PNPO | Pyridoxamine-5’-phosphate oxidase | Pyridoxamin-5’-Phosphat-Oxidase-Mangel | PyridoxinIV, Pyridoxalphosphat |
PSPH | Phosphoserine phosphatase | Phosphoserine-Phosphatase-Mangel | L‑Serin-Supplementierung IV |
Proteinbiosynthese, Teilung, Proliferation – bezogen | |||
CAD | Phosphate synthetase/aspartate transcarbamylase/dihydroorotase | Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie | Uridin III |
CLN6 | CLN6 transmembrane proteine | Ceroidlipofuszinose, neuronal, 6, Ceroidlipofuszinose, neuronal, Kufs-Typ, Beginn im Erwachsenenalter | AT-GTX-501IV |
TPP1 | Tripeptidyl peptidase 1 | Coidlipofuszinose, neuronal, 2, spinozerebelläre Ataxie, autosomal rezessiv | Cerliponase alfaII |
Mitochondriale Proteine | |||
COQ8A | Coenzyme q8a | Koenzym Q10-Mangel, primär, 4 | Orale Hochdosis CoQ10 SupplementierungIV, Valproat vermeidenIV |
Hormonelle Veränderungen und dadurch (geschlechtsspezifische) Unterschiede bezüglich zerebraler Strukturen und funktioneller Verbindungen führen zu (teils geschlechtsspezifischen) Unterschieden bzgl. Anfallsbereitschaft und -ausbreitung, Anfallstypen und Epilepsieformen sowie komorbiden Störungen [18, 19].
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Die relevantesten Veränderungen betreffen:
-
die generell signifikante Zunahme der Anfallsfrequenz (besonders bei Mädchen um die Menarche),
-
die Zunahme generalisierter tonisch klonischer Anfälle (besonders bei Knaben),
-
zyklusbedingte (katameniale) Schwankungen der Anfallsfrequenz bei Mädchen und Unberechenbarkeit des Auftretens von Anfällen bei noch unregelmäßigen und anovulatorischen Zyklen,
-
wachstumsbedingte Störungen des Knochenstoffwechsels, die durch Immobilität, neurologische Defizite (Ataxie, Paresen etc.) und Nebenwirkungen der Medikation signifikant verstärkt werden können und ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche (insbesondere Wirbelsäule und Röhrenknochen) darstellen,
-
zunehmendes Risiko für SUDEP bei Pharmakoresistenz, nächtlichen generalisierten Anfällen und genetischen Störungen, die Na‑, K‑ und Ca-Kanäle und damit auch Herz, Atmung und Muskulatur betreffen.
Diese Besonderheiten sind zu berücksichtigen, entsprechende Überwachungsmöglichkeiten („Wearables“) zu besprechen sowie gegebenenfalls die Medikation individuell anzupassen [20‐23].
Die Tab. 5 zeigt Beispiele für die Änderung klinischer Repräsentanz kindlicher Syndrome in der Jugend.
Tab. 5
Änderung klinischer Repräsentanz kindlicher Syndrome in der Jugend
Epilepsie Syndrom | Entwicklung vor Beginn | Alter zu Beginn in Monaten (spätestens) | Anfallstyp zu Beginn | Anfallstyp weiter | Alter bei Remission | Kognitive Prognose |
|---|---|---|---|---|---|---|
SMEI | Normal | 3–12 (18) | FK, verlängert/ einseitig, TKA | GTCS > MA > CA > AB > AA | Nie | Ungünstig (eingeschränkter ASM Effekt) |
EMAtS | Normal | 18–50 | MA/MAA | GTCS > AB > TA > FK | 36–100 | Abhängig vom Verlauf |
LGS | Verzögert | 36–60 (120) | FK, TA | AB > AA > GTCS > Mischtyp | Nie (Verbesserung?) | Verzögert, später Abbau (eingeschränkter ASM Effekt) |
D/EE-SWAS | Normal/leicht verzögert | 24–60 | AA | AB > GTCS > FM | 180 | Geistiger Abbau, stabil nach Stopp der Anfälle und HSA |
Da diese Patientengruppe mehrheitlich kognitive und/oder psychomotorische Störungen aufweist, ist zu evaluieren, in welchem Ausmaß ein selbstbestimmtes Leben möglich ist bzw. welche adjuvanten Maßnahmen notwendig sind. Häufige assoziierte komorbide Störungen wie Autismus, Hyperaktivität, Verhaltensstörungen (Aggressivität) sind in enger Kooperation mit FÄ für Kinder- und Jugendpsychiatrie medikamentös zu behandeln [24].
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In der Adoleszenz neu manifestierende Epilepsien (Tab. 3) gehören zu den am meisten herausfordernden Behandlungsgruppen überhaupt, da die Jugendlichen in einer für sie höchst sensiblen Entwicklungsperiode mit dem Wunsch/Ziel zunehmender Unabhängigkeit mit der Realität einer chronischen Erkrankung konfrontiert sind.
Bezüglich verfügbarer anfallssuppressiver Medikamente können die Leitlinien für Erwachsene sowohl für generalisierte als auch für fokale Epilepsien herangezogen werden, da die Zulassungen in der Regel ab 12 Jahren gelten. Hormonell bedingte geschlechts-spezifische Syndromcharakteristika und komorbide Störungen sind dabei zu berücksichtigen:
-
So führen z. B. schubweises Größenwachstum und schnelle Änderungen von Körpergewicht bzw. des Verhältnisses Muskel:Fett:Knochen zu u. U. erheblichen Schwankungen der Serumspiegel und Anfallsrezidiven.
-
Veränderungen der Körperwahrnehmung und Diäten bis hin zum Auftreten von Essstörungen (auch bei Jungen) können die Pharmakotherapie ebenfalls beeinflussen.
Schließlich ist ein signifikanter Prozentsatz der jungen PatientInnen nicht kompliant sowohl bezüglich regelmäßiger Einnahme der Medikamente als auch bezüglich Life-Style. Dies erfordert eingehende Schulung der jungen PatientInnen über damit verbundene Risiken (Unfälle, SUDEP; [25, 27]).
Ein Screening bezüglich komorbider psychischer Störungen sollte am Beginn der Erkrankung und danach regelmäßig erfolgen und in Zusammenarbeit mit FachärztInnen für Kinder- und Jugendpsychiatrie behandelt werden.
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Fazit für die Praxis
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Die Behandlung Jugendlicher mit Epilepsie gehört zu jenen mit den größten Herausforderungen der pädiatrischen Epileptologie.
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Hormonelle Veränderungen bedingen Änderungen der klinischen Repräsentanz inklusive komorbider Störungen und Änderungen von Wirk- und Nebenwirkungsprofilen anfallssupprimierender Substanzen.
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Sie sollte daher im Rahmen pädiatrischer Epilepsiezentren mit entsprechender Expertise für diese Altersgruppe erfolgen.
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Die Patientenführung erfordert hohe personelle Ressourcen für ein multidisziplinäres Team aus Kinder- und JugendpsychiaterInnen, PsychologInnen, SozialarbeiterInnen sowie individuelles Case Management.
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Für die medikamentöse Behandlung existieren derzeit (noch) keine generell akzeptierten Empfehlungen, die rezent für Erwachsene publizierten Leitlinien sind nur teilweise anwendbar.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
M. Feucht und B. Pimpel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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