Expertenempfehlung: Therapie nichtgehfähiger Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne

Physiotherapie, zunehmend bezogen auf die obere Extremität und die Wirbelsäule, sowie Hilfsmittel wie Lagerungsschienen und Orthesen dienen auch nach Verlust der Gehfähigkeit der Vorbeugung zusätzlicher Funktionseinschränkungen durch Kontrakturen und Gelenkfehlstellungen. Insbesondere sollte auf eine Kontrakturprophylaxe mit physiotherapeutischen Maßnahmen Wert gelegt werden. Positiv auf die Prävention einer Skoliose wirkt sich aus, wenn Patienten regelmäßig, unterstützt durch Orthesen, Stehständer oder Rollstühle mit Aufstehhilfe zum Stehen angehalten werden; dies ist auch im Rahmen eines ganzheitlichen Schmerzmanagements ein wichtiger Baustein der Therapie. Wichtig ist die Frakturprävention und ggf. medikamentöse Osteoporosetherapie mit Kalzium, Vitamin D und ggf. Bisphosphonaten sowie eine regelmäßige DEXA-Kontrolle zur Graduierung einer Osteoporose. Auch kommen Weichteil- bzw. knöcherne Operationen im Bereich der unteren Extremitäten oder der Wirbelsäule bzw. Verlängerungsoperationen wie z. B. „Release“-Operationen von sekundär verkürzten Muskelgruppen in Betracht. Bei nicht mehr gehfähigen Patienten treten im Krankheitsverlauf zunehmend respiratorische und kardiale Komplikationen in den Vordergrund. Impfungen zur Pneumonieprophylaxe und Atemtherapie werden als sinnvoll erachtet [2]. Außerdem ist die Indikation zur Lungenvolumenrekrutierung sowie für atem- und hustenunterstützende Maßnahmen bis hin zur nichtinvasiven oder invasiven Beatmung frühzeitig zu prüfen. Bei ersten Hinweisen für eine Herzinsuffizienz ist eine pharmakologische Therapie, insbesondere die frühzeitige Gabe eines ACE-Hemmers indiziert.

Bei Übergewicht als Folge von Bewegungsmangel oder Steroidtherapie ist eine frühzeitige Ernährungsberatung angezeigt. Bei Untergewicht in Folge einer respiratorischen Verschlechterung oder aufgrund erschwerter Nahrungsaufnahme durch Dysphagie mit der Gefahr von Malnutrition sollte die Anlage einer PEG-Sonde in Erwägung gezogen werden, bei Osteoporose ggf. die Gabe von Kalzium und Substitution mit Vitamin D. Bei durch die Langzeitsteroidtherapie verursachtem Kleinwuchs kann in Einzelfällen eine Wachstumshormontherapie in Erwägung gezogen werden [5]. Bei Hypogonadismus sollte die Behandlung mit männlichem Sexualhormon gemeinsam mit den pädiatrischen Endokrinologen diskutiert werden, eine Substitution mit Testosteron kann hier hilfreich sein.

Zur Unterstützung psychischer und psychosozialer Belastungen und Beeinträchtigungen kommen psychotherapeutische Verfahren, ggf. auch eine medikamentöse Therapie infrage. Mit interdisziplinären Strukturen sollten soziale Interventionen einschließlich Bildungsmaßnahmen und Förderung des Schulbesuchs im Bedarfsfall angeregt werden. Die psychosoziale Unterstützung sollte die Familie des Patienten ebenfalls mit einbeziehen.

Supportive und symptomatische Maßnahmen stellen die Grundlage der Therapie von Patienten mit DMD in jedem Krankheitsstadium dar. Therapiemaßnahmen wie z. B. Physiotherapie sollten nach Verlust der Gehfähigkeit weitergeführt werden. Bei nichtgehfähigen Patienten tritt zunehmend die Therapie respiratorischer und kardialer Komplikationen in den Vordergrund [15].

Ein besonderes Augenmerk sollte der psychischen und psychosozialen Situation der Patienten und ihrer Familien gelten.

Glukokortikoide sind seit langem in der Therapie der DMD als Standard etabliert. In randomisierten Studien konnte eine Verzögerung von Muskelkraft- und Funktionsverlust einschließlich eines längeren Erhalts der Gehfähigkeit nachgewiesen werden [21]. Ihre Wirksamkeit beruht wahrscheinlich vor allem auf ihrer antiinflammatorischen Aktivität. Im Hinblick auf die Wirksamkeit bei nichtgehfähigen Patienten ist ein längerer Erhalt der Funktion der oberen Extremitäten, die verzögerte Entwicklung respiratorischer und kardialer Komplikationen sowie die Vermeidung von Skolioseoperationen von Bedeutung [3].

Die Gabe eines Glukokortikoids ist für jeden DMD-Patienten ab einem Alter von 5 Jahren zu erwägen, möglichst aber vor dem Stillstand der motorischen Entwicklung bzw. vor beginnenden Muskel- und Sehnenverkürzungen [3]. Sofern dem keine relevanten Nebenwirkungen entgegenstehen, sollte die Therapie zumindest in reduzierter Dosis nach Verlust der Gehfähigkeit fortgeführt werden. Ein Therapiebeginn erst nach dem Verlust der Gehfähigkeit ist ebenfalls möglich [40]. Zum Einsatz kommen überwiegend Prednison oder Deflazacort. Für Valmorolon als synthetisches Glukokortikoid liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. Nachteile der Kortikosteroide sind Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Osteoporose, Verhaltensauffälligkeiten, vermindertes Längenwachstum sowie die Gefahr einer Nebennierenrindeninsuffizienz, langfristig auch kardiovaskuläre Folgeschäden durch eine diabetische Stoffwechsellage. Um eine Addison-Krise zu vermeiden, sollten Glukokortikoide auf keinen Fall abrupt abgesetzt werden. Das Auftreten eines Katarakts unter Glukokortikoidtherapie stellt keine Kontraindikation zur Fortsetzung der Therapie dar. Hierbei sollte eine Rücksprache mit dem Augenarzt erfolgen. Das Risiko einer relevanten Gewichtszunahme scheint für Deflazacort geringer zu sein als für Prednison [16]. Sinnvoll ist auch die Ausstellung eines Notfallausweises für die Patienten.

Mit Ataluren steht seit 2014 eine mutationsspezifische, dystrophinwiederherstellende Substanz für die DMD-Therapie zur Verfügung. Ataluren kann bei Patienten eingesetzt werden, deren Erkrankung auf einer Nonsense-Mutation im Dystrophingen (nmDMD) mit einem vorzeitigen Stopp-Codon auf mRNA-Ebene beruht [4, 17] – das sind ca. 13 % aller DMD-Patienten (www.​dmd-register.​de). Ataluren fügt eine Aminosäure anstelle des Nonsense-Codons ein. Dies bewirkt ein ribosomales „Überlesen“ („read-through“) des vorzeitigen Stopp-Codons und damit die Bildung größerer Mengen funktionell aktiven Dystrophins [12, 17]. In placebokontrollierten, randomisierten Studien der Phasen IIb (n = 174) und III (DMD-ACT; n = 230) konnten gehfähige nmDMD-Patienten unter einer Therapie mit Ataluren 40 mg/kg/Tag motorische und körperliche Funktionen über 48 Wochen im Vergleich zu Placebo länger aufrechterhalten [6, 17, 20, 23]. Zwar verbesserte sich der 6‑Minuten-Gehtest (6MWT), der das primäre Zielkriterium war, in der gesamten Gruppe nicht signifikant gegenüber Placebo, aber die Patienten an der Grenze zum Verlust der Gehfähigkeit konnten ihre Gehfähigkeit über einen längeren Zeitraum erhalten. Die Reduktion des 6MWT fiel in dieser Subgruppe signifikant geringer aus. In der Bewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) vom 01.12.2016 wurde zunächst kein Zusatznutzen bei nichtgehfähigen Patienten gesehen (https://​www.​g-ba.​de/​bewertungsverfah​ren/​nutzenbewertung/​239/​), neue Daten legen das aber nahe. So zeigte die Gabe von Ataluren zusätzlich zur Standardtherapie im Krankheitsverlauf einen signifikant verzögerten Verlust der Gehfähigkeit und einen längeren Erhalt proximaler Muskelfunktionen als mit der Standardtherapie alleine [27]. Hierbei wurden anhand einer Propensity-matching-Analyse mit Ataluren behandelte Patienten aus dem STRIDE-Register (n = 181, davon 17 nichtgehfähig) mit Patienten der Natural History Study der Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG DNHS; n = 181) verglichen. Bei Ataluren-behandelten Patienten traten zudem die für nichtgehfähige Patienten relevanten Meilensteine einer pulmonalen Verschlechterung (FVC%p <60 %, FVC%p <50 %, FVC <1 l) in einem höheren Lebensalter auf als bei gematchten Patienten der CINRG-DHNS-Kohorte. In allen Studien waren Patienten sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Therapie mit Glukokortikoiden eingeschlossen. Ataluren zeigte eine gute Verträglichkeit, unerwünschte Ereignisse traten mit Ausnahme von Diarrhö, Erbrechen und Infektionen der oberen Atemwege etwa gleich häufig in der Behandlungsgruppe wie unter Placebo auf.

Die Therapie mit Ataluren ist bei Patienten, deren DMD auf einer Nonsense-Mutation beruht, ab einem Alter von 2 Jahren zugelassen [3]. Ataluren kann Patienten mit und ohne gleichzeitige Glukokortikoidtherapie verabreicht werden. Hinweise für eine verzögerte Krankheitsprogression im Hinblick auf relevante pulmonologische Endpunkte sprechen dafür, die Therapie mit Ataluren auch nach Verlust der Gehfähigkeit als „off-label use“ fortzuführen.

Die Antisense-Oligonukleotide Eteplirsen und Golodirsen zählen wie Ataluren zu den mutationsspezifisch wirksamen Substanzen. Durch Entfernung von Exon 51 (Eteplirsen) bzw. Exon 53 (Golodirsen) beim Splicing der Dystrophin-prä-mRNA (Exon-Skipping) wird die Expression des Dystrophinproteins wieder hergestellt [37, 38].

Bei mit Eteplirsen behandelten DMD-Patienten wurde in einer kleinen doppelblinden, placebokontrollierten randomisierten Studie (n = 8) ein Anstieg von Dystrophinprotein in der Skelettmuskulatur beobachtet [9, 26]. In einer randomisierten Studie zeigte sich bei mit Eteplirsen in einer Dosierung von 30 oder 50 mg/kg (n = 12, davon 2 nichtgehfähige Patienten) behandelten Kindern eine verzögerte Abnahme der 6MWD über 24 Wochen im Vergleich zu gematchten Patienten einer historischen Kohorte (n = 13; [1, 25]). Dieser Effekt hielt in einer Fortsetzungsstudie über 3 Jahre an; eine Zulassung der FDA erfolgte allerdings nicht vor dem Hintergrund funktioneller Besserung, sondern aufgrund einer gesteigerten Dystrophinexpression. Die pulmonale Situation der Patienten blieb stabil. Golodirsen induzierte bei Patienten, die für ein Exon-53-Skipping infrage kommen, die Bildung von Dystrophin in der Skelettmuskulatur [13, 29]. Zur Behandlung erwachsener Patienten mit einer Exon-Skipping-Therapie liegen derzeit noch keine belastbaren Daten vor. Eteplirsen und Golodirsen sind in den USA für die mutationsspezifische Therapie von Patienten mit den jeweils passenden Deletionen im DMD-Gen zugelassen. In Europa ist dies bisher nicht der Fall.

Einen anderen Wirkansatz weist Idebenon als synthetisches Analogon des Antioxidans Koenzym Q10 auf. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Vermutlich kann die Substanz Elektronen direkt an den Komplex III der mitochondrialen Atmungskette übertragen, somit den Komplex I umgehen und die Gewinnung von ATP bei Komplex-I-Defekt wieder herstellen [7].

Für Idebenon in einer Dosierung von 900 mg/Tag konnte in der Phase-III-Studie DELOS über 52 Wochen bei jugendlichen DMD-Patienten (n = 64), die keine Glukokortikoide erhielten, eine geringer ausgeprägte Verschlechterung der Lungenfunktion – gemessen als PEF, PEF%p, FVC und FEV₁ – im Vergleich zu Placebo dokumentiert werden [8, 22]. Gleichzeitig war eine signifikante Reduktion respiratorischer Infekte zu beobachten [24]. Diese Ergebnisse wurden seitens der EMA allerdings für eine Zulassung als noch nicht ausreichend angesehen. Die retrospektive Kohortenstudie SYROS mit Patienten der DELOS-Studie (n = 18) bestätigte eine signifikant geringere Abnahme der Lungenfunktion im Vergleich zu unbehandelten Patienten der CINRG-DNHS-Kohorte in der Langzeittherapie [34]. Die Verträglichkeit von Idebenon war bis auf eine häufigere Diarrhö mit der von Placebo vergleichbar [8].

Eine Wirksamkeit von Idebenon bei gleichzeitiger Steroidtherapie ist aktuell nicht nachgewiesen, wird allerdings aktuell in einer klinischen Studie (SIDEROS) überprüft [10]. Zur Wirksamkeit im Hinblick auf Muskelkraft und motorische Funktionen liegen für Idebenon keine Daten vor. Bisher ist Idebenon nur für die Behandlung der Leberschen hereditären Optikusneuropathie, aber nicht für Patienten mit DMD zugelassen.

Patienten mit DMD sollte neben supportiven und symptomatischen Maßnahmen zusätzlich eine medikamentöse Therapie angeboten werden, die den Verlauf der Erkrankung abmildern oder modifizieren kann. Vor dem Hintergrund der limitierten Behandlungsoptionen, der klinischen Erfahrung und pathogenetisch begründeten Ansätzen kann die Fortführung der Therapie der Betroffenen nach Verlust der Gehfähigkeit gerechtfertigt sein.