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Die Hemmung des terminalen Komplementsystems ist ein Therapieprinzip, das bei der Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiven generalisierten Myasthenia gravis (AChR-Ak+ gMG) und der Aquaporin-4-Antikörper-positiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (AQP4-Ak+ NMOSD) sehr erfolgreich angewendet wird. Es besteht jedoch unter therapeutischer Komplementinhibition ein stark und spezifisch erhöhtes Risiko einer Infektion mit Meningokokken. PatientInnen unter komplementinhibierender Therapie mit Eculizumab, Ravulizumab, Zilucoplan müssen daher ausnahmslos gegen Meningokokken der Serogruppen A, C, W, Y (MenACWY) und der Serogruppe B (MenB) geimpft sein.
Für das Timing von Impfung und Therapiebeginn sind 3 Szenarien möglich: Impfung vor Therapiebeginn oder Therapiebeginn unter prophylaktischer Antibiose bis zum Eintritt der Impfantwort oder verzögerte Impfung unter fortgesetzter Antibiotikaprophylaxe. Welches Management bei der NMOSD und der gMG zu empfehlen ist, ist Gegenstand dieses Konsensus von NeuroimmunologInnen der Region Deutschland, Österreich und Schweiz (DACH).
Die NMOSD und die gMG unterscheiden sich meist hinsichtlich der Dringlichkeit des akuten therapeutischen Handlungsbedarfs. In der Regel ist bei NMOSD-PatientInnen unverzüglich eine Ein- oder Umstellung der komplementinhibierenden Therapie erforderlich, insbesondere nach kürzlich erlittenem Schub. Die Impfung soll daher bei dieser Klientel zeitgleich mit der Ein- oder Umstellung unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden. Bei PatientInnen mit gMG ist die Impfung vor Beginn der Komplementinhibitortherapie in der Regel leichter zu realisieren und daher zu bevorzugen. Dies spart eine antibiotische Therapie ein, die die gMG ggf. verschlechtern kann.
Für die Behandlung bzw. präemptive oder postexpositionelle Prophylaxe der Meningokokkeninfektion stehen verschiedene Antibiotika zur Verfügung. Bei der MG sind aus Sicht der ExpertInnengruppe Ceftriaxon für die Behandlung der manifesten Infektion, Rifampicin für die Antibiotikaprophylaxe und Rifampicin oder Ceftriaxon i.m. für die postexpositionelle Chemoprophylaxe die Mittel der ersten Wahl.
Da die Meningokokkenimpfung PatientInnen, die mit einem Komplementinhibitor behandelt werden, keinen vollständigen Schutz bietet, muss im Verdachtsfall einer Meningokokkeninfektion dringend zur sofortigen Vorstellung in der Notfallaufnahme geraten werden. Zusätzlich ist zu empfehlen, diesen PatientInnen für den Notfall eine Stand-by-Medikation mit Ciprofloxacin zum unmittelbaren Einsatz auszuhändigen.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Komplementinhibition in der Neurologie
Das Therapieprinzip, die Aktivierung des Komplementsystems zu hemmen, hat sich in den letzten Jahren mit sehr guten Wirksamkeitsdaten in der Neurologie klar etabliert und wird in der Behandlung der Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiven generalisierten Myasthenia gravis (AChR-Ak+ gMG) und der Aquaporin-4-Antikörper-positiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (AQP4-Ak+ NMOSD) erfolgreich angewendet. Die bisher zugelassenen Komplementinhibitoren hemmen die terminale Komplementkaskade (sog. C5-Inhibitoren). Substanzen, die die Komplementkaskade proximal hemmen (z. B. an C1), sind aber bereits in Entwicklung und werden zu einem weiteren Ausbau des Indikationsspektrums führen [2].
Für die Behandlung der NMOSD sind in der Region Deutschland, Österreich und Schweiz (DACH) die C5-Inhibitoren Eculizumab und Ravulizumab zugelassen und werden inzwischen überwiegend als Monotherapie angewendet. Bei der AChR-Ak+ gMG sind Eculizumab, Ravulizumab und Zilucoplan als Add-on-Therapie zugelassen (Zilucoplan nicht in der Schweiz) – Eculizumab dabei auch für Kinder ab dem 6. Lebensjahr.
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So erfolgreich Komplementinhibitoren den Pathomechanismus diverser Autoimmunerkrankungen hemmen, bleibt zu beachten, dass ein intaktes Komplementsystem auch für die Infektabwehr und hier in erster Linie zur Bekämpfung bekapselter Bakterien wie der Meningokokken und Gonokokken notwendig ist. Die therapeutische Blockade bringt also immer ein erhöhtes Risiko mit sich, an systemischen Infektionen durch diese Erreger schwer zu erkranken – einschließlich der Gefahr, daran zu versterben. Bereits seit Zulassung des ersten Komplementinhibitors Eculizumab im Jahr 2007 ist bei allen Komplementinhibitoren eine Impfung gegen Meningokokken zwingend vorgeschrieben, wobei sich diesbezügliche Vorschriften von Land zu Land unterscheiden. So ist in Europa etwa eine Impfung gegen die Serogruppen A, C, W, Y und B vorgeschrieben – in Japan wegen des geografisch unterschiedlichen Vorkommens dieser Serogruppen nur gegen A, C, W und Y.
Über die eigentliche Impfpflicht hinaus sind wichtige Fragen zum Vorgehen und zum zeitlichen Ablauf aber noch offen und daher Gegenstand dieser Konsensusempfehlungen für die DACH-Region (zur Methodik siehe elektronisches Zusatzmaterial).
Epidemiologie invasiver Meningokokkeninfektionen
Invasive Infektionen mit Meningokokken, die sich v. a. als Meningitis und/oder Sepsis manifestieren, kommen weltweit vor. Die Epidemiologie variiert stark zwischen unterschiedlichen geografischen Regionen [17]. Höchste Inzidenzen finden sich in afrikanischen Ländern der Subsahara. Die jährliche Inzidenz von invasiven Meningokokkeninfektionen in Deutschland ist mit unter 0,4 Erkrankungen pro 100.000 Einwohnern deutlich niedriger, aber auch dies entspricht etwa 250 Fällen in Deutschland. In Österreich wurden im Jahr 2022 sieben Fälle beobachtet (Inzidenz: 0,08 pro 100.000 Einwohner). Die Inzidenz in der Schweiz betrug 2023 0,38 Fälle pro 100.000 Einwohner. Die Gesamtletalität liegt in allen 3 Ländern bei ca. 10 %, wobei beim Vollbild eines Waterhouse-Friderichsen-Syndroms, der schwersten Form einer Meningokokkeninfektion, weiterhin Todesraten bis zu 30 % vorherrschen.
Von den 12 Meningokokkenserogruppen sind weltweit A, B, C, W, X und Y von klinischer Relevanz. In der Europäischen Union und der Schweiz hat die Serogruppe B mit Abstand den größten Anteil an invasiven Infektionen [15].
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Risiko einer Meningokokkeninfektion bei Defekt oder Inhibition des Komplementsystems
Menschen mit genetisch determinierten Komplementdefekten stehen unter besonderem Risiko, eine invasive Meningokokkeninfektion zu erleiden [10]. So wurde bei Defekten der Komponenten C5–C8 ein 7000- bis 10.000fach, bei C9-Defekten ein 1400fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Komplementgesunden ermittelt [5]. Pathogene Mutationen des Komplementsystems sind in der europäischen Bevölkerung allerdings sehr selten [3].
PatientInnen unter Eculizumab – so zeigen Daten aus den USA – weisen ein 1000- bis 2000fach erhöhtes Risiko gegenüber der Normalbevölkerung auf, an einer invasiven Meningokokkeninfektion zu erkranken [12]. Zur Inzidenz von invasiven Meningokokkeninfektionen unter Therapie mit Komplementinhibitoren existieren bisher keine systematischen Erhebungen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz. In der Pharmakovigilanzdatenbank des Herstellers Alexion sind indikationsübergreifend in klinischen Studien weltweit 7 Fälle in 2478 PatientInnenjahren unter Eculizumab und 6 Fälle in 3228 PatientInnenjahren unter Ravulizumab (davon 1 tödlich) dokumentiert. Im Post-Marketing-Setting wurden 214 Fälle in 88.478 PatientInnenjahren unter Eculizumab und 20 Fälle in 26.891 PatientInnenjahren unter Ravulizumab dokumentiert, davon waren 21 (Eculizumab) bzw. ein Fall (Ravulizumab) tödlich [4].
Zu beachten ist, dass bei PatientInnen mit Komplementdefekten oder unter Therapie mit Komplementinhibitoren immer wieder auch ungewöhnliche Meningokokkeninfektionen mit ansonsten seltenen Serogruppen (E, X, Z) und unbekapselten Meningokokkenstämmen, welche gewöhnlich keine invasiven Infektionen verursachen, gefunden wurden [21].
Therapie und Prophylaxe der Meningokokkeninfektion mit Antibiotika
Resistenzentwicklung gegen Antibiotika spielt bei Meningokokken eine untergeordnete Rolle; Infektionen können daher mit verschiedenen Antibiotika behandelt werden. Als Mittel der ersten Wahl zur Therapie der invasiven Meningokokkeninfektionen sind Cephalosporine der Gruppe 3b zu nennen (eTabelle 1, s. elektronisches Zusatzmaterial). Bei nachgewiesener Empfindlichkeit ist auch Penicillin G hochwirksam, führt jedoch nicht zu einer zuverlässigen Eradikation einer nasopharyngealen Besiedelung. Daher sollte nach Beendigung einer Therapie mit Penicillin eine möglicherweise weiterbestehende Besiedelung mit Rifampicin eradiziert werden.
Als Antibiotikaprophylaxe eignen sich Rifampicin, Cefixim, Penicillin V oder Azithromycin. Rifampicin wird für 2 Tage alle 14 Tage gegeben (eTabelle 1).
Zur postexpositionellen Chemoprophylaxe werden in Deutschland neben Ciprofloxacin auch Rifampicin, Ceftriaxon i.m. sowie Azithromycin empfohlen (eTabelle 1).
Cephalosporine gelten als gut verträglich bei der MG. Bei Rifampicin sollten das Interaktionspotenzial mit anderen Arzneimitteln beachtet sowie Transaminasen und Blutbild kontrolliert werden. Insbesondere bei einer andauernden Therapie sind bei MG Ciprofloxacin, aber auch Penicillin V in hohen Dosen als eher ungünstig anzusehen, da sie die MG verstärken können [13]. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat entsprechend eine Black-Box-Warnung für den Einsatz dieser Wirkstoffe bei MG ausgesprochen.
Daher sollen aus Sicht der ExpertInnengruppe bei der MG für die Behandlung der manifesten Infektion Ceftriaxon, für die Antibiotikaprophylaxe Rifampicin und für die postexpositionelle Chemoprophylaxe Rifampicin oder alternativ Ceftriaxon i.m. Mittel der ersten Wahl sein (starker Konsens).
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Meningokokkenimpfung
Bei der Meningokokkenimpfung ist in Deutschland zwischen der Standardimpfung und der Indikationsimpfung zu unterscheiden. Seit 2024 wird von der Ständigen Impfkommission (STIKO) für alle Säuglinge ab dem 2. Lebensmonat eine Impfung gegen die Serogruppe B und für alle Kleinkinder ab dem 2. Lebensjahr eine Impfung gegen die Serogruppe C empfohlen. Als sog. Indikationsimpfung werden zusätzlich gesundheitlich gefährdeten Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz Impfungen gegen Meningokokken der Serogruppen A, C, W und Y und der Serogruppe B empfohlen. Dazu zählen u. a. Personen mit Komplementdefekten und Personen unter Therapie mit Komplementinhibitoren [23].
Krankenversicherungen erstatten in Deutschland die Kosten für Meningokokken‑C, -B- sowie – bei Vorliegen eines erhöhten Risikos für Meningokokkenerkrankungen – die Kosten für die MenACWY-Impfung. In Österreich ist die Impfung mit einem tetravalenten Meningokokkenimpfstoff vom vollendeten 10. Lebensjahr bis zum vollendeten 13. Lebensjahr im kostenfreien Impfprogramm enthalten; die Kosten für die Impfung unter Komplementinhibition werden auf Antrag übernommen. In der Schweiz werden die Kosten der MenACWY- und MenB-Impfung im Rahmen der Grundversicherung übernommen, falls die Impfung für die Person empfohlen und der Impfstoff zugelassen ist.
Impfstoffe
Neben den Impfstoffen gegen die Serogruppe C stehen zur Impfung tetravalente Impfstoffe gegen die 4 Serogruppen A, C, W und Y (Menveo®, Nimenrix®, MenQuadfi®) und monovalente Impfstoffe gegen die Serogruppe B zur Verfügung (Bexsero®, Trumenba®; eTabelle 2, s. elektronisches Zusatzmaterial).
Die Grundimmunisierung gegen die Serogruppen A, C, W und Y benötigt eine Impfung; gegen die Serogruppe B sind 3 unterschiedliche Impfschemata möglich (Bexsero®: 2 Dosen mit einem Abstand von 1 Monat bzw. Trumenba®: 2 Dosen in 6 Monaten oder 3 Dosen in minimal 5 Monaten). Die Impfstoffe gegen die unterschiedlichen Serogruppen können gleichzeitig verabreicht werden.
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Ein Fünffach-Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppen A, C, W, Y und B (Penbraya®) wurde im November 2024 in Europa zugelassen, steht jedoch derzeit für die Anwendung nicht zur Verfügung.
Impftiterbestimmung
Zur Bestimmung von Impftitern nach Meningokokkenimpfung werden bakterizide Antikörper im Serum mittels SBA(„serum bactericidal antibody“)-Test nachgewiesen. Für die Serogruppen A, C, W und Y gilt bei gesunden Erwachsenen ein Titer ≥ 8 als protektiv, für die Serogruppe B ein Titer ≥ 4. Die Untersuchung erfolgt unter Verwendung exogener Komplementquellen. Für die Serogruppen A, C, W und Y wird Komplement vom Kaninchen verwendet; für die Serogruppe B wird aber humanes Komplement benötigt. Eine Testung auf Antikörper gegen die Serogruppe B ist daher in Seren von PatientInnen unter Komplementinhibitortherapie nicht möglich, da der Komplementinhibitor das Testsystem hemmt. Die Impftiterbestimmung wird in Deutschland am NRZMHi am Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Universität Würzburg durchgeführt.1
Der Nachweis bakterizider Antikörper mittels SBA ist in der Bewertung von Meningokokkenimpfstoffen als „correlate of protection“ akzeptiert und entsprechend standardisiert. Er erlaubt aber keine zuverlässige Vorhersage über die tatsächlich vorhandene Immunität unter Therapie mit Komplementinhibitoren, ist also nicht klinisch korreliert.
Die ebenfalls verfügbare Bestimmung von Meningokokkenantikörpern mittels ELISA ergibt nur einen quantitativen Befund der Antikörperkonzentration und ist daher (noch) weniger aussagekräftig als der SBA.
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Die routinemäßige Bestimmung von Impftitern ist also weder technisch trivial noch klinisch vollständig aussagekräftig. Die ExpertInnengruppe stimmt überein, dass die Titerbestimmung aufgrund der limitierten Datenlage für den klinischen Alltag nicht empfohlen wird.
Infektionsrisiko trotz Impfung
Die Meningokokkenimpfung schützt nicht vollständig. Im Fall von PatientInnen, die mit Komplementinhibitoren behandelt werden, ist dies nicht nur der Tatsache geschuldet, dass keine Impfung zu 100 % vor einer Infektion schützt. Vielmehr kann die Blockade des Komplementsystems dazu führen, dass trotz ausreichend vorhandener Antikörper die bakterizide Wirkung insuffizient ist [9].
Unter Komplementblockade auftretende Infektionen mit bekapselten Bakterien trotz vorheriger Impfung wurden entsprechend für verschiedene Indikationen berichtet [12]. Fälle von Neisseria-Infektionen unter Therapie sind bei PatientInnen mit MG oder NMOSD also zu erwarten. Bei der NMOSD beschrieben sind eine Patientin, die in der Eculizumab-Pilotstudie etwa 2 Monate nach der ersten Infusion eine Meningokokkensepsis entwickelte [20], ein Patient aus der PREVENT-Extensionsstudie [19] mit einer Infektion mit Neisseria gonorrhoeae und 2 Patienten aus der CHAMPION-NMOSD-Studie, die nach 21 bzw. 483 Tagen Ravulizumabtherapie eine Meningokokkeninfektion entwickelten [18]. Alle Infektionen heilten komplikationslos aus. Eine pädiatrische Patientin, die unter Eculizumab trotz vollständiger Impfung eine Meningokokkensepsis erlitt und im Verlauf in einem fulminanten NMOSD-Schub verstarb, wurde kürzlich in einer retrospektiven Real-World-Beobachtungsstudie von insgesamt 52 AQP4-IgG+ NMOSD-PatientInnen beschrieben [22]. In einer japanischen 2‑Jahres-Post-Marketing-Überwachung von NMOSD-PatientInnen unter Eculizumab wurden dagegen unter den ausnahmslos geimpften PatientInnen keine Infektionen beobachtet [14].
Impfung und Impfeffektivität unter Immuntherapie
Ob eine laufende Komplementinhibitortherapie die Ausbildung einer Impfantwort auf Meningokokken beeinträchtigt, ist nicht untersucht – bei nichtadjuvantierten Vakzinen aber nicht zu erwarten. Es ist ebenfalls unklar, inwieweit andere Immuntherapien, die insbesondere bei der gMG eine wichtige Rolle spielen, die Impfantwort auf eine Meningokokkenimpfung spezifisch beeinflussen. Hier muss von Untersuchungen anderer Impfungen extrapoliert werden [26].
Grundsätzlich ist sowohl bei fortgesetzter Immuntherapie als auch bei nachwirkenden Effekten einer vorausgegangenen Immuntherapie nicht auszuschließen, dass die Impfantwort auf die Meningokokkenimpfung bei der NMOSD oder MG suboptimal sein kann. Dies trifft insbesondere auf PatientInnen zu, die mit MMF oder Anti-CD19-/CD20-Antikörpern (vor)behandelt sind (s. hierzu auch elektronisches Zusatzmaterial).
In der ExpertInnengruppe herrscht jedoch Konsens, dass die nicht auszuschließende Möglichkeit einer suboptimalen Impfantwort unter oder nach Immuntherapie die Einleitung einer Therapie mit Komplementinhibitoren nicht verzögern soll. Eine etwaig suboptimale Impfantwort kann durch Impftiterbestimmungen nicht sicher beurteilt werden und stellt somit keine Indikation für eine zusätzliche antibiotische Dauerprophylaxe dar. Es liegen keine Daten vor, die eine Verbesserung der Impfantwort durch zusätzliche Impfdosen belegen.
Sie ist aber ein Argument dafür,
1.
Haushaltskontakten der mit einem Komplementinhibitor behandelten PatientInnen eine Meningokokkenimpfung zu empfehlen.
2.
zu erwägen, PatientInnen mit gMG vor Beginn einer Immuntherapie mit MMF oder Anti-CD20-Antikörpern präemptiv gegen Meningokokken zu impfen. Bei PatientInnen mit NMOSD ist dies dagegen nicht zu empfehlen, da nicht auszuschließen ist, dass die Meningokokkenimpfung Schübe verursachen kann (s. unten).
Wer gilt als ungeimpft? Wann sind Auffrischimpfungen notwendig?
Nachdem die Empfehlung der STIKO zur MenB-Standard-Meningokokkenimpfung noch neu ist, werden die meisten neurologischen PatientInnen, die eine Komplementinhibitortherapie erhalten sollen, impfnaiv sein und müssen einen vollständigen Impfzyklus erhalten (Serogruppen A, C, W, Y: eine Dosis; Serogruppe B: 2 bzw. 3 Dosen).
Für alle zugelassenen Impfstoffe wurde gezeigt, dass bei immunkompetenten Impflingen ein suffizienter Impftiter über mehrere Jahre anhält. Intervalle, wann eine Auffrischung der Impfstoffe regelhaft erfolgen soll, sind in Europa nicht verbindlich festgelegt. Für PatientInnen unter einer immunsuppressiven Therapie empfiehlt die STIKO, eine Auffrischimpfung alle 5 Jahre zu erwägen [26]. Die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen eine Auffrischung für die Serogruppen A, C, W und Y nach 5 Jahren und für die Serogruppe B nach 2–3 Jahren [12].
Unter Berücksichtigung der Gepflogenheiten bei anderen Indikationen (z. B. Auffrischimpfungen alle 2 Jahre bei der PNH) und im Sinne der Praktikabilität (gleiches Intervall für die Impfungen beider Serogruppen) empfiehlt die ExpertInnengruppe, eine Auffrischimpfung sowohl gegen die Serogruppen A, C, W und Y als auch gegen die Serogruppe B alle 3 Jahre durchzuführen.
Konsensusaussagen zur Meningokokkenimpfung bei PatientInnen unter (geplanter) Komplementinhibition allgemein
1.
Die Meningokokkenimpfung ist bei einer komplementhemmenden Therapie ausnahmslos durchzuführen. In der DACH-Region soll immer sowohl gegen die Serogruppen ACWY als auch gegen B geimpft werden (starker Konsens).
2.
Es ist nicht auszuschließen, dass unter fortgesetzter Immuntherapie oder nachwirkenden Effekten einer vorausgegangenen Immuntherapie die Impfantwort auf eine Meningokokkenimpfung suboptimal sein kann. Dies trifft insbesondere auf PatientInnen zu, die mit MMF oder Anti-CD19-/20-Antikörpern (vor)behandelt sind. Dies kann jedoch weder durch Impftiterbestimmungen sicher ausgeschlossen werden, noch sollen deswegen der Beginn der Therapie mit Komplementinhibitoren verschoben oder zusätzliche Impfdosen gegeben werden oder eine zusätzliche antibiotische Prophylaxe erfolgen (Konsens).
3.
Obwohl eine vollständige Impfung das Risiko einer Meningokokkeninfektion reduziert, bleibt ein Restrisiko bestehen. Daher sind eine kontinuierliche klinische Wachsamkeit und die Ausgabe von Patienteninformationen zu Symptomen sowie Therapieausweise unerlässlich. Bei Verdacht auf eine Meningokokkeninfektion ist eine frühzeitige Therapie gemäß eines vorab definierten Notfallplans essenziell (starker Konsens).
4.
Personen des Haushalts von PatientInnen unter Komplementinhibition sollten ebenfalls geimpft werden. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn der/die PatientIn unter einer laufenden begleitenden immunsuppressiven Therapie steht (Konsens).
5.
Impftiterkontrollen unter Therapie mit Komplementinhibitoren sind nicht zu empfehlen. Werden Impftiterkontrollen durchgeführt und erneute Impfungen erwogen, sollten diese bei der NMOSD und MG nicht zur Verzögerung der Komplementtherapie führen (starker Konsens).
6.
Impfauffrischungen sollen für alle Serogruppen aus pragmatischen Gründen alle 3 Jahre erfolgen. Dies gilt auch und gerade für PatientInnen, die unter zusätzlicher immunsuppressiver oder immunmodulatorischer Dauerbehandlung stehen (starker Konsens).
7.
Die Behandlung mit Immunsuppressiva ist bei Einhaltung der Impfempfehlungen per se keine Indikation zur Durchführung einer dauerhaften antibiotischen Prophylaxe unter Therapie mit Komplementinhibitoren (starker Konsens).
8.
Bei splenektomierten PatientInnen sollte zusätzlich zur Impfung eine dauerhafte antibiotische Prophylaxe erfolgen (Konsens).
9.
Nach Beendigung der Komplementinhibition besteht für einige Monate ein erhöhtes Risiko für eine Meningokokkeninfektion fort. PatientInnen sind über das erhöhte Risiko aufzuklären (starker Konsens).
Meningokokkenimpfstrategie unter (geplanter) Komplementinhibition
Zulassungsgemäß2 sind bei der Anwendung von Eculizumab, Ravulizumab oder Zilucoplan die 3 folgenden Impfstrategien erlaubt (Abb. 1):
1.
Die Meningokokkenimpfung ist mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn erfolgt.
2.
Impfung und Komplementinhibitortherapie werden gleichzeitig durchgeführt bzw. begonnen: zusätzliche Antibiotikaprophylaxe bis 14 Tage nach erfolgter Impfung.
3.
Komplementinhibitortherapie wird begonnen, Impfung erfolgt zu einem späteren Zeitpunkt: zusätzliche Antibiotikaprophylaxe bis 14 Tage nach erfolgter Impfung.
Abb. 1
Meningokokkenimpfstrategien unter (geplanter) Komplementinhibition je nach Beginn bzw. Durchführung der Komplementinhibitortherapie im Verhältnis zum Zeitpunkt der Impfung. In der Regel werden Impfstrategie 1 bei MG und Impfstrategien 2 oder 3 bei NMOSD bevorzugt. Nach der Grundimmunisierung sind Impfauffrischungen alle 3 Jahre für alle Serogruppen erforderlich
Ob die Impfung dann als erfolgt gilt, wenn die (einmalige) MenACWY-Impfung und die erste Impfung gegen die Serogruppe B verabreicht wurden, oder erst, wenn auch die letzte (zweite oder dritte, je nach Impfschema) MenB-Impfung gegeben wurde, ist nicht explizit beschrieben. Konsens der Gruppe ist, dass der Zeitpunkt der ersten Gaben hinreichend für den Start der Komplementtherapie ist, jedoch in jedem Fall das Impfschema vervollständigt werden muss (starker Konsens).
Auch wenn diese 3 Impfstrategien hinsichtlich des Ziels, eine Therapie mit einem Komplementinhibitor unter Adressierung möglicher Sicherheitsbedenken bestmöglich beginnen zu können, gleichwertig sind, sind sie hinsichtlich der neurologischen Krankheitsbilder, die mit der Komplementinhibition behandelt werden sollen, aus Sicht der ExpertInnengruppe differenziert zu betrachten (s. unten).
Effekte der Impfung auf die Grunderkrankung
Impfungen können banale Impfreaktionen (Fieber) hervorrufen und Symptome neuroimmunologischer Erkrankungen passager verstärken. Darüber hinaus stellt sich aber die noch relevantere Frage, ob Impfungen die jeweiligen Grunderkrankungen per se auslösen oder spezifisch verschlechtern können.
In den europäischen Fachinformationen für Eculizumab und Ravulizumab – nicht jedoch der von Zilucoplan – wird vor einer möglichen Verschlechterung der Grunderkrankung aufgrund einer Komplementaktivierung nach Meningokokkenimpfungen gewarnt3. Entsprechend wird bei der PNH in der Regel erst geimpft, nachdem die Komplementinhibition begonnen wurde.
Meningokokkenimpfung und Komplementinhibition bei NMOSD
Komplementinhibierende Therapie und postvakzinale Schubinduktion
Bei der NMOSD werden Komplementinhibitoren in der Regel als Monotherapie angewendet, entweder nach dem ersten Schub oder als Ersatz einer bisherigen Immuntherapie. Bei der Einstellung auf eine komplementinhibierende Therapie müssen bei der NMOSD folgende Aspekte berücksichtigt werden:
Schubclustering: Der natürliche Verlauf der NMOSD ist oft durch das Auftreten mehrerer zeitlich eng zusammenliegender Schübe charakterisiert, sodass eine Einleitung bzw. Umstellung der Langzeitimmuntherapie unmittelbar nach der abgeschlossenen Schubbehandlung essenziell sind [1]. In der Mehrheit der Fälle wird laut Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und den Empfehlungen der Neuromyelitis optica Studiengruppe (NEMOS) zudem nach der Schubtherapie eine überlappende Therapie mit oralen Kortikosteroiden empfohlen [8], die einer Impfantwort bei sofortiger Impfung abträglich sein kann.
Außerdem ist bei der NMOSD ein potenzielles Risiko einer postvakzinalen Schubinduktion nicht auszuschließen: In der Literatur liegen mehrere Fallberichte von mit einer Immunisierung zeitlich assoziierten Schüben vor. In einer systematischen retrospektiven Auswertung der NMOSD NEMOS-Kohorte erlitten 7 von 52 PatientInnen (13,5 %) einen Schub in enger zeitlicher Assoziation mit einer Meningokokkenimpfung vor der Einstellung auf Eculizumab [22]. Es konnten dabei weder weitere Risikofaktoren für das Auftreten eines postvakzinalen Schubs noch eine bestimmte schubauslösende Impfung (Serogruppe) identifiziert werden. Eine effektive Immuntherapie zum Zeitpunkt der Immunisierung war mit einer deutlichen Reduktion des Schubrisikos assoziiert; so hatte keine/r von 25 PatientInnen, die unter Eculizumab vakziniert wurden, einen Schub entwickelt [22].
Nachdem bei der NMOSD meist mit dem Beginn der Komplementinhibitortherapie nicht gewartet werden kann und nicht auszuschließen ist, dass die Impfung bei PatientInnen, die sich nicht mehr unter einer anderen immunsuppressiven Therapie befinden, einen Schub auslösen kann, empfiehlt die ExpertInnengruppe, bei der NMOSD die Therapie mit dem Komplementinhibitor direkt zu beginnen und die Impfung unter einer antibiotischen Prophylaxe zu ergänzen.
Konsensusaussagen zur Meningokokkenimpfung bei NMOSD
1.
Bei PatientInnen, die kürzlich einen NMOSD-Schub erlitten haben, muss die Einleitung/Umstellung der langfristigen Immuntherapie zeitnah erfolgen, am besten unmittelbar nach Abschluss der Schubtherapie. Aufgrund des erhöhten Risikos für erneute Schübe sollte keine Pause für eine Immunisierung geplant werden (starker Konsens).
2.
Bei PatientInnen ohne eine effektive fortlaufende Immuntherapie sollte ein erhöhtes Schubrisiko nach der Immunisierung gegen Meningokokken berücksichtigt werden. Die Einstellung auf eine komplementinhibierende Therapie sollte daher vor der Vakzinierung unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden, da eine solche spätere Immunisierung nach aktuellen Daten mit keinem erhöhten Schubrisiko assoziiert ist (Impfstrategien 2 oder 3 in Abb. 1, starker Konsens).
Meningokokkenimpfung und Komplementinhibition bei generalisierter MG
Bei der AChR-Ak+ gMG werden Komplementinhibitoren als Add-on-Therapie zu einer bereits bestehenden Immuntherapie angewendet. Die MG ist keine im eigentlichen Sinne schubförmig verlaufende Erkrankung, und selbst bei myasthenischen Krisen werden Komplementinhibitoren bisher eher selten akut angewendet. Vielmehr ist es in der Regel das Behandlungsziel, die unter der bisherigen Therapie noch bestehenden Symptome weiter zu verbessern, also die Immuntherapie perspektivisch zu optimieren. Dabei kann ein durch eine vorausgehende Impfung bedingter verzögerter Start der Komplementinhibition bei der gMG meist in Kauf genommen werden. Außerdem ist zu beachten, dass einige Antibiotika die MG verstärken können, eine überbrückende Antibiotikaprophylaxe also vorzugsweise vermieden wird. Daher empfiehlt die ExpertInnengruppe, bei der gMG die Therapie mit Komplementinhibitoren erst nach erfolgter Impfung und ohne überbrückende Antibiotikaprophylaxe zu beginnen, sofern dies die Krankheitsschwere zulässt.
Konsensusaussagen zur Meningokokkenimpfung bei gMG
1.
Bei PatientInnen mit seropositiver gMG sollte vor der Einleitung einer Therapie mit MMF oder Anti-CD20-Antikörpern eine präemptive Meningokokkenimpfung erwogen werden (Konsens).
2.
Mindestens 2 Wochen vor Beginn der komplementinhibierenden Therapie sollen die Impfung mit einem tetravalenten Impfstoff gegen die Serogruppen A, C, W, Y und mindestens eine Impfung gegen die Serogruppe B erfolgt sein (Impfstrategie 1 in Abb. 1). Die weitere/n Gabe/n zur Komplettierung der Impfung gegen die Serogruppe B kann/können unter der Komplementinhibitortherapie erfolgen (starker Konsens).
3.
Wenn wegen der Krankheitsschwere die Impfung nicht rechtzeitig vor Einleitung der Therapie mit einem Komplementinhibitor erfolgen kann, muss eine antibiotische Prophylaxe durchgeführt werden (starker Konsens).
PatientInnenedukation, ärztliche Dokumentation und Stand-by-Medikation
Besonders wichtig ist, dass PatientInnen und möglichst auch die nächsten Angehörigen ausführlich über das Risiko und die (Früh‑)Symptome einer Meningokokkeninfektion informiert sind. Dies trifft auch auf andere Neisseria-Infektionen zu, z. B. durch Gonokokken. PatientInnen sollten immer eine PatientInnenkarte bei sich tragen, die über die laufende Therapie mit Komplementinhibitoren Auskunft gibt. Die Zeitpunkte der durchgeführten Impfungen sind in Behandlungsberichten eindeutig und konsequent zu dokumentieren, um Mit- und Weiterbehandelnde lückenlos zu informieren.
Die ExpertInnengruppe empfiehlt außerdem, dass alle PatientInnen unter Komplementinhibition ein Antibiotikum als Stand-by-Medikation zur Verfügung haben sollten (Konsens). Im Falle eines plötzlichen Auftretens von Fieber und Unwohlsein kann dieses eingenommen werden. Dazu eignet sich in erster Linie Ciprofloxacin in einer Dosis von 500 mg. Nach Einnahme des Medikaments ist eine sofortige ärztliche Vorstellung zur weiterführenden Diagnostik und ggf. Therapie erforderlich.
Anders als Ciprofloxacin wird Rifampicin aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften nicht als Stand-by-Medikation empfohlen. Ciprofloxacin kann zwar MG-Symptome verstärken, dieses Risiko erscheint der ExpertInnengruppe jedoch in dieser Situation vertretbar (starker Konsens).
Sollte im Umfeld eines/einer mit einem Komplementinhibitor behandelten PatientIn eine Meningokokkeninfektion auftreten, gilt wie für Nichtbehandelte die Empfehlung zur Postexpositionsprophylaxe.
Danksagung
Diese Arbeit wurde von Alexion Pharma Germany GmbH durch die Übernahme der Kosten für die Manuskriptredaktion und -publikation, aber ohne inhaltliche Einflussnahme, ermöglicht. Die AutorInnen danken Dr. Joachim Sauer, DP-Medsystems AG, Germering, für die redaktionelle Unterstützung.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A. Berthele erhält Förderungen vom Innovationsausschuss des Gemeinsamen Bundesausschusses und vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt. Er hat Honorare als Berater und/oder Referent von Alexion/Astra Zeneca, Argenx, Biogen, CSL Behring, Horizon/Amgen, Merck, Neuraxpharm, Novartis, Roche und Sandoz/Hexal erhalten, und seine Institution erhält Vergütungen für klinische Studien von Alexion, Biogen, Merck, Novartis, Roche und Sanofi Genzyme. Er ist Vorstandsmitglied des Fördervereins der Neuromyelitis optica-Studiengruppe NEMOS e. V. O. Aktas erhielt Forschungsförderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt und vom Innovationsausschuss des Gemeinsamen Bundesausschusses, sowie Honorare für Vortragstätigkeiten von Alexion, Horizon/Amgen, Mitsubishi Tanake, Roche, Sanofi, ohne Bezug zu dieser Publikation. Er ist „Academic Editor“ für die Zeitschrift PLOS ONE und er ist Vorstandsmitglied des Fördervereins der Neuromyelitis optica-Studiengruppe NEMOS e. V. I. Ayzenberg erhielt Honarare als Referent und/oder Berater und Forschungsunterstützung von Roche, Alexion, Sanofi Genzyme, Amgen and Argenx. H. Claus und T.-T. Lâm geben an, dass das NRZMHi Zuwendungen vom Robert Koch-Institut aus Fördermitteln des Bundesministeriums für Gesundheit erhält und dass keine Interessenkonflikte bestehen. W. N. Löscher erhielt Forschungsförderung von Pfizer und Vortragshonorare und/oder Beraterhonorare sowie Reisekostenerstattung von Alexion, Argenx, UCB, Janssen, Alnylam, Amgen, AstraZeneca, Biogen, Novartis, Roche, Takeda, Kedrion, Amicus und Sanofi. J. D. Lünemann erhielt Honorare für Vorträge und Berater- bzw. Gutachtertätigkeiten, Forschungsunterstützung und/oder Reisekostenzuschüsse von Abbvie, Alexion, Adivo, Amgen, Argenx, Biogen, CSL Behring, Janssen-Cilag, Merck, Moderna, Novartis, Octapharma, Roche, Sanofi, Takeda und UCB Pharma. Er ist Mitglied des medizinischen Beirats der Deutschen Myasthenie Gesellschaft (DMG). A. K. Pröbstel erhielt Honorare und Unterstützungen für Reisen/Kongressteilnahmen von Biogen, Merck, Novartis, Roche und UCB. H. Prüß gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. N. Rademacher gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. M. Ringelstein erhielt Honorare für Vorträge und Beratertätigkeiten von Novartis, Bayer Vital GmbH, Roche, Alexion, Horizon/Amgen und Ipsen sowie finanzielle Unterstützung für Kongressreisen von Bayer Schering, Biogen Idec, Merz, Genzyme, Teva, Roche, Alexion, Horizon/Amgen und Merck. P. S. Rommer erhielt Forschungsunterstützung von Amicus, Biogen, Merck und Roche, sowie Honorare als Berater und/oder Referent von Alexion/AstraZeneca, Almirall, Amgen/Horizon, Amicus, Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sandoz, Sanofi. U. Schara-Schmidt hat Honorare für die Adboard Teilnahme und einen eingeladenen Vortrag von Alexion bekommen. B. Schoser erhielt Forschungsförderungen aus dem EU-Programm Horizon 2022, von Compass-NMD, Paladin, DM-Entry, Roche Diagnostics, Marigold Foundation und AMDA Foundation. Er erhielt Honorare für Vorträge und Beratungen von Amicus, Alexion, Argenx, Astellas, Arthrex, Avidity, Denali, Dyne, Kedrion, Pepgen, Sanofi und Taysha. J. R. Weber erhielt Honorare für Vorträge und Beratungen von Amicus, Novartis, Sanofi Genzyme, Alexion, Merck, Roche Austria, UCB, Amgen und Neuraxpharm. J. Zschüntzsch erhielt Forschungsförderung von Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (JU), European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme und EFPIA, DFG, Innovationsausschuss des Gemeinsamen Bundesausschusses, DGM e. V., EKFS, MyaReg, DMG, Amicus, Argenx und UCB. Sie erhielt Honorare für Beratungen, oder als Referentin oder sonstige geldwerte Vorteile von Alexion, Amicus, Argenx, CSL Behring, Janssen, Kedrion, Roche, Sanofi und UCB. A. Meisel erhielt Honorare als Referent bzw. Berater sowie Prüfzentrumsvergütungen / finanzielle Forschungsunterstützung (an seine Einrichtung gezahlt) von Alexion/AstraZeneca Rare Disease, Amgen, argenx, Axunio, Desitin, Genpharm, Grifols, Hormosan, Immunovant, Johnson Johnson, Merck, Novartis, Octapharma, Regeneron, Sanofi und UCB. Er ist Mitglied des medizinischen Beirats der Deutschen Myasthenie Gesellschaft.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Expertenkonsensus: Meningokokkenprophylaxe in der Therapie neurologischer Erkrankungen mit Komplementinhibitoren
Verfasst von
Prof. Dr. med. A. Berthele
O. Aktas
I. Ayzenberg
H. Claus
T.-T. Lâm
W. N. Löscher
J. D. Lünemann
A. K. Pröbstel
H. Prüß
N. Rademacher
M. Ringelstein
P. S. Rommer
U. Schara-Schmidt
B. Schoser
J. R. Weber
J. Zschüntzsch
A. Meisel
Da das Institut keine Krankenkassenzulassung hat, wird eine Privatrechnung erstellt. Die Erstattung der Kosten muss mit den Krankenversicherungen der PatientInnen geklärt werden.
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