Hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinome kommen speziell bei Keimbahnmutationen der Breast-Cancer(BRCA)-1- und -2-Gene vor, daneben bei einer Reihe anderer Syndrome wie z. B. Li-Fraumeni und Peutz-Jeghers. Durch ihre spezielle Rolle in der DNA-Reparatur kommt es bei einem funktionellen Ausfall der BRCA1- und -2-Proteine infolge Mutation zu einer Akkumulation von Mutationen in anderen Genen und zur Tumorentstehung bereits in jüngerem Alter. Trotz einzelner spezifischer Mutationen zeigt sich bei BRCA1 und -2 eine unregelmäßige Verteilung der Mutationen jeweils über das gesamte Gen ohne spezielle Hotspots. Bei Keimbahnmutationen von BRCA1 und -2 treten Mamma- und Ovarialkarzinome gegenüber der Normalbevölkerung um ein Vielfaches häufiger auf. Mammakarzinome finden sich bei beiden Syndromen gehäuft ab dem 30. Lebensjahr, Ovarialkarzinome bei BRCA1 ab dem 40. Lebensjahr und bei BRCA2 ab dem 50. Lebensjahr. Ein Verdacht auf ein BRCA Syndrom besteht bei einer Häufung von Mammakarzinomfällen bei Verwandten ersten Grades speziell bei Auftreten in jungem Alter, bei einer Häufung von Mamma- und Ovarialkarzinomen sowie bei männlichen Mammakarzinomen. Histopathologisch gibt es beim Mammakarzinom zwar eine Neigung zu Karzinomen mit einer medullären Differenzierung, es können aber auch andere Karzinomtypen, insbesondere ohne speziellen histologischen Typ („no special type“, NST) vorkommen. BRCA-Keimbahnmutationen kommen häufig in triplenegativen Mammakarzinomen vor, eine Assoziation mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) ist hingegen selten. Die BRCA-Syndrom-assoziierten Ovarialkarzinome sind häufig schlecht differenzierte („high grade“) seröse Karzinome. Muzinöse Karzinome und Borderlinetumoren sind kaum mit BRCA-Keimbahnmutationen vergesellschaftet. Der Pathologie kommt im Rahmen des multidisziplinären Teams eine spezielle Rolle in der Erkennung möglicher Träger einer Keimbahnmutation zu.
Hinweise
Schwerpunktherausgeber
A. Hartmann, Erlangen
S. Lax, Graz
A. Agaimy, Erlangen
Hintergrund
Es wird angenommen, dass etwa 5–10 % aller Mamma- bzw. Ovarialkarzinome hereditär verursacht sind und demzufolge die erkrankten Frauen eine positive Familienanamnese aufweisen. Mamma- bzw. Ovarialkarzinome sind mit einer Reihe von Keimbahnmutationen assoziiert, von denen den Mutationen in den BRCA1- und -2-Genen die größte Bedeutung zukommt [13]. Bei den BRCA1- und BRCA2-Syndromen können die Patientinnen an beiden Malignomen erkranken. Diese Syndrome sind außerdem durch eine Häufung von Mamma- und Ovarialkarzinomen in der Familie charakterisiert, wobei auch Männer an einem Mammakarzinom erkranken können. Gegenüber der allgemeinen Bevölkerung ist die Häufigkeit von Mamma- und Ovarialkarzinomen deutlich erhöht und durch ein früheres Erkrankungsalter charakterisiert. Das Mammakarzinom kommt in einer Reihe weiterer hereditärer Tumorsyndrome gehäuft vor (Tab. 1), das Ovarialkarzinom scheint auf die BRCA1- und BRCA2-Syndrome sowie das Lynch(HNPCC)-Syndrom beschränkt zu sein [11].
Tab. 1
Familiäre Tumorsyndrome mit gehäuftem Auftreten von Mammakarzinomen
Syndrom
Gen
Lokalisation
Assozierte Tumoren
BRCA1-Syndrom
BRCA1
10q
Mammakarzinom
Ovarial-, Tuben-, bzw. Peritonealkarzinom
Hepatozelluläres Karzinom
Endometriumkarzinom
Zervixkarzinom
BRCA2-Syndrom
BRCA2
13q
Mammakarzinom (bei Frauen und Männern)
Ovarial-, Tuben-, bzw. Peritonealkarzinom
Prostatakarzinom
Pankreaskarzinom
Gallenblasenkarzinom
Magenkarzinom
Malignes Melanom
Li-Fraumeni-Syndrom
p53
17p
Mammakarzinom
Sarkome
Hirntumoren
Nebennierenrindenkarzinom
Leukämie
Cowden-Syndrom
PTEN
10q
Mammakarzinom
Hauttumoren
Schilddrüsenkarzinom
Kleinhirntumor
Kolonkarzinom
Peutz-Jeghers-Syndrom
STK1
19p
Mammakarzinom
Dünndarmkarzinom
Ovarialtumoren
Zervixkarzinom
Hodentumoren
Pankreaskarzinom
Ataxia telangiectasia
ATM
11q
Mammakarzinom
BRCA1- und BRCA2-Syndrome
Diese Syndrome sind durch Keimbahnmutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen verursacht und durch das gehäufte Auftreten von Mamma- und Ovarialkarzinomen sowie speziell beim BRCA2-Syndrom durch Karzinome in weiteren Organen charakterisiert [6, 12]. Eine definitive Diagnose erfordert eine genetische Untersuchung des Patienten bzw. Probanden. Das relative Risiko von Verwandten ersten Grades von Mamma- bzw. Ovarialkarzinompatientinnen liegt bei 1,8 bis 2,2 und erhöht sich mit zunehmendem Lebensalter. Trotz Ähnlichkeiten unterscheiden sich die BRCA1- und BRCA2-Syndrome u. a. durch ihr Spektrum an möglichen weiteren Tumorerkrankungen.
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BRCA1 und BRCA2: Zwei Tumorsuppressor-Gene mit ähnlicher Funktion
Die BRCA1- und BRCA2-Gene unterscheiden sich zwar hinsichtlich ihrer Struktur und Lokalisation, besitzen aber eine ähnliche Funktion. BRCA1 findet sich auf 17q21, BRCA2 auf 13q12.3 l [6, 12, 22]. Das BRCA1-Gen besteht aus 23 Exons und kodiert für ein 208-Kilo-Dalton-Protein, das aus 1863 Aminosäuren besteht. Es besitzt einige wesentliche Phosphorylierungsstellen, u. a. für die Proteine CHEK2 und ATM [17, 26]. Das BRCA2-Gen besteht aus 27 Exons und kodiert für ein Protein mit 3418 Aminosäuren mit Phosphorylierungsstellen für CDK2 und besitzt die Fähigkeit, mit PALP2 zu interagieren („partner and localizer of BRCA2“). Diese Interaktion macht eine Verbindung zwischen BRCA1 und BRCA2 während der homologen rekombinanten Reparatur (HRR) möglich [26].
BRCA1 und BRCA2 werden als Tumorsuppressor-Gene klassifiziert, deren Hauptfunktion in der Reparatur beschädigter DNA liegt. BRCA1 und BRCA2 sind Teile eines Proteinkomplexes, der Doppelstrangbrüche in der DNA repariert und zu dem auch RAD51 zählt. Der Komplex interagiert außerdem mit CHECK2, ATM und dem Fanconi-Anämie-Komplex [21]. Durch die Alteration von BRCA1 bzw. BRCA2 beispielsweise infolge einer Mutation können derartige DNA-Schädigungen persistieren und zur Akkumulation weiterer genetischer Veränderungen führen, wodurch die nachfolgende Entstehung von Neoplasien begünstigt wird [29]. Für BRCA1 sind über 1700 Mutationen bekannt, für BRCA2 etwa 2000, welche aber zu einem großen Teil als Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) eingestuft werden. Missensemutationen sowie Deletionen und Insertionen sowohl in den Introns als auch innerhalb des Leserahmens können die Proteinfunktion wesentlich beeinflussen [8, 17]. Daneben kennt man auch normale alternative Transskripte für BRCA1 und BRCA2.
BRCA1-Syndrom
Das BRCA1-Syndrom ist durch Mamma- und Ovarialkarzinome, zusätzlich durch Karzinome des Kolons, der Leber, des Endometriums und der Zervix charakterisiert. Die Häufigkeit einer BRCA1-Mutation in der Bevölkerung liegt bei etwa 1:900, in bestimmten Populationen ist sie jedoch wesentlich höher und liegt bei 1:100 [30]. Die Wahrscheinlichkeit einer Mutation steigt mit der Anzahl an Brustkrebsfällen in einer Familie, insbesondere mit Auftreten vor dem 60. Lebensjahr und steigt weiter durch die Kombination mit Ovarialkarzinomen und männlichen Mammakarzinomen. Die betroffenen Frauen erkranken typischerweise vor dem 40. Lebensjahr, ein späteres Auftreten der Tumorerkrankung ist auch möglich. Auch Ovarialkarzinome treten gehäuft bereits vor dem 50. Lebensjahr auf. Das Risiko, an Karzinomen des Kolons, der Zervix bzw. des Endometriums, des Pankreas und der Prostata zu erkranken, ist gegenüber der Normalbevölkerung um das 2‑ bis 4‑fache erhöht [12].
BRCA2-Syndrom
Neben den Ähnlichkeiten zum BRCA1-Syndrom ist es durch eine häufige Entwicklung männlicher Mammakarzinome und das Auftreten weiterer extragenitaler Tumoren charakterisiert. Dazu zählen Tumoren des pankreatobiliären Systems, der Prostata, des Magens sowie maligne Melanome. Vor allem das exzessiv erhöhte Risiko für das männliche Mammakarzinom ist ein wesentliches Charakteristikum des BRCA2-Syndroms. Die Häufigkeit liegt knapp über jener des BRCA1-Syndroms und ist wiederum in einzelnen Populationen wie Ashkenasim und Isländern auf 1:200 bis 1:70 erhöht. Gegenüber dem BRCA1-Syndrom treten Ovarialkarzinome etwa eine Dekade später auf, wohingegen Mammakarzinome in der gleichen Altersperiode, d. h. gehäuft ab dem 30. Lebensjahr auftreten.
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Histopathologie der BRCA1- und BRCA2-assoziierten Tumoren
Die histopathologische Differenzierung der Organtumoren zeigt keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden BRCA-Syndromen. Die mit BRCA-Keimbahnmutationen assoziierten Mammakarzinome sind häufig aber nicht ausschließlich triplenegativ bzw. in der Gruppe mit schwach positivem Östrogenrezeptor („ER low“) vorzufinden [27]. Die häufige Vergesellschaftung mit Karzinomen mit medullären Eigenschaften (Abb. 1) wurde in aktuellen Arbeiten relativiert [14, 15]. Auch Karzinome ohne speziellen Typ (NST) kommen in nicht unbeträchtlicher Zahl bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen vor. Typischerweise zeigen die Mammakarzinome keine Assoziation mit einem duktalen Carcinoma in situ [12]. Dies spricht dafür, dass sie sehr rasch aus Vorstufen entstehen und diese quasi überwuchern.
Bei Ovarialkarzinomen überwiegt das schlecht differenzierte („high grade“) seröse Karzinom (Abb. 2), aber auch andere histologische Typen wurden beschrieben, wenngleich mit seltenerem Auftreten als in der sporadischen Situation [31]. Wahrscheinlich sind viele der anderen histologischen Typen seröse Karzinome mit mehrdeutigen („ambiguous“) histologischen Mustern, wie dies im Endometrium beschrieben wurde [9]. Diese können mittlerweile mithilfe der Immunhistochemie (Positivität für WT1, diffuse Positivität oder Negativität für p53) wesentlich sicherer als seröse Karzinome typisiert werden. Dazu zählen auch seröse Karzinome, die histomorphologisch endometrioiden und transitionalzelligen Karzinomen ähneln (SET) und daher in der Vergangenheit als endometrioid bzw. transitionalzellig klassifiziert wurden [28]. Das transitionalzellige Ovarialkarzinom wurde von der WHO-Klassifikation 2014 aufgrund seiner histologischen, biologischen und immunhistochemischen Ähnlichkeit mit dem serösen High-grade-Karzinom nicht mehr berücksichtigt [18].
Die schlecht differenzierten serösen Karzinome scheinen häufig von der Tube auszugehen und diese neben dem Ovar und dem Peritoneum zu befallen. Für BRCA1 ist ein mutationsspezifischer Antikörper für die Immunhistochemie verfügbar, der sehr zuverlässig zu sein scheint und dessen Anwendung der molekularpathologischen Untersuchung auf DNA-Ebene vorangestellt werden könnte [10, 19]. Muzinöse Karzinome scheinen extrem selten, Borderlinetumoren, Keimstrangstromatumoren und maligne Keimzelltumoren nicht mit BRCA-Mutationen assoziiert zu sein [20]. Die anderen Organtumoren zeigen keine Besonderheiten in ihrer Differenzierung.
Abb. 1
Mammakarzinom mit medullären Eigenschaften, charakterisiert durch einen synzytialen Bau und ein expansives Wachstum mit gut umschriebenen Grenzen (a). Auffallend sind die hochgradige nukleäre Atypie und die zahlreichen intraepithelialen Lymphozyten (b). Dieser Karzinomtyp ist typischerweise triplenegativ (nicht im Bild) und zeigt einen sehr hohen Ki67-Färbeindex (c)
Abb. 2
Schlecht differenziertes („high grade“) seröses Karzinom des Ovars mit solidem (a) und drüsig-papillärem (b) Wachstum. Auffallend ist die hochgradige nukleäre Atypie (b)
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Tumorentstehung im Bereich des Fimbrientrichters: Pathogenesemodell für seröse Karzinome
Bei MutationsträgerInnen wurden im Zuge der Aufarbeitung der Präparate nach prophylaktischer Salpingooophorektomie im Bereich des Epithels des Fimbrienendes der Tube zufällig atypische Veränderungen entdeckt. Diese wurden ursprünglich als dysplastische Veränderungen beschrieben, später als intraepitheliales Karzinom vom serösen Typ bezeichnet (seröses intraepitheliales Karzinom der Tube, engl. „serous tubal intraepithelial carcinoma“, STIC; Abb. 3; [5, 23]). Auch frühe Stadien seröser Karzinome wurden bei Mutationsträgerinnen zufällig entdeckt und sind in etwa bei 5 % dieser Fälle zu erwarten [3, 25]. Es handelt sich dabei ausschließlich um schlecht differenzierte („high grade“) seröse Karzinome [2]. Ferner konnte gezeigt werden, dass nach prophylaktischer bilateraler Salpingooophorektomie BRCA-Mutationsträgerinnen nur in 1 % an serösen Karzinomen erkranken, ohne diese prophylaktische Entfernung aber in 20 %. STIC werden als Vorstufen der serösen Karzinome angesehen, finden sich aber auch in ca. 50 % aller Frauen mit sporadischem Ovarial- bzw. Peritonealkarzinom. Ein STIC ohne positive Peritonealzytologie hat kaum Krankheitswert und sollte auch klinisch hinterfragt werden. STIC sind durch eine kräftige diffuse oder völlig negative p53-Immunhistochemie (mutationsspezifisches Muster) sowie einen hohen Ki67-Färbeindex charakterisiert. p53-Signaturen sind hochgradig p53-positive Epithelien ohne Atypien und ohne vermehrten Ki67-Färbeindex [5].
Abb. 3
Seröses intraepitheliales Karzinom der Tube („serous tubal intraepithelial carcinoma“, STIC), aufgebaut aus atypischen Zellen mit Verlust der Polarität (a). Die p53-Immunhistochemie zeigt ein mutationsspezifisches Färbemuster (b), der Ki67-Färbeindex ist sehr hoch (c). (Modifiziert nach [18])
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Mamma- und Ovarialkarzinome im Rahmen weiterer hereditärer Tumorsyndrome
Diese sind in Tab. 1 angeführt. Beim Li-Fraumeni-Syndrom stellen Mammakarzinome mit etwa 30 % aller Tumoren die häufigste Malignomform dar [1]. Auch hierbei scheint es eine familiäre Häufung zu geben. Die Mammakarzinome zeigen keine spezielle Histologie, aber üpberwiegend eine Her2/neu-Amplifikation, treten überwiegend aber nicht ausschliesslich vor dem 40. Lebensjahr auf und zeigen eine ungünstige Prognose [32]. Das Li-Fraumeni-Syndrom ist durch Keimbahnmutationen des TP53-Gens charakterisiert, wobei sich beim Mammakarzinom Mutationen an gewissen Hotspots in der DNA-bindenden Domäne finden. Beim sehr seltenen Louis-Bar-Syndrom (Ataxia teleangiectatica), das durch Keimbahnmutationen des ATM-Gens charakterisiert ist, finden sich Mammakarzinome um das 2- bis 3‑fache gegenüber der Normalpopulation gehäuft [4]. Die Tumoren treten in jüngerem Alter auf und zeigen keine histopathologischen Spezifika. Beim Cowden-Syndrom, das durch Keimbahnmutationen des PTEN-Gens verursacht ist, besteht für Frauen ein Risiko von 20–50 %, an einem Mammakarzinom zu erkranken, während das genaue Risiko für Männer nicht bekannt ist [7]. Die Karzinome treten gehäuft multifokal und zu einem Drittel bilateral auf. Die Histologie wurde diskrepant berichtet, einerseits mit Überwiegen von NST-Karzinomen, andererseits mit gehäuftem Auftreten des apokrinen Typs. Eine Her2/neu-Amplfikation scheint sehr selten vorzukommen. Beim Lynch-Syndrom scheinen Mammakarzinome nicht gehäuft vorzukommen. Ovarialkarzinome, speziell vom klarzelligen und endometrioiden Typ, finden sich hingegen im Rahmen des Spektrums der Lynch-assoziierten Tumoren [16, 24].
Praktische Aspekte: Genetische Beratung, Mutationstest und Prophylaxe
Als Mitglieder des multidisziplinären Teams und aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Malignomdiagnostik kommt den Pathologen eine besondere Rolle für das Erkennen möglicher Träger von Keimbahnmutationen zu. Dazu ist es erforderlich, dass dem Pathologen ausreichende klinische Informationen zur Verfügung stehen. Die genetische Beratung bzw. die Vernetzung mit humangenetischen Institutionen ist ein erforderlicher Bestandteil von Brustgesundheitszentren. In Deutschland, der Schweiz und Österreich sind Institute für Humangenetik überwiegend an Universitäten bzw. medizinischen Universitäten lokalisiert. Darüber hinaus gibt es in Österreich auch einzelne extrauniversitäre Einrichtungen, die sich mit genetischer Beratung und Analyse beschäftigen. Die Auswahl der Patientinnen für die genetische Beratung obliegt speziell dem multidisziplinären Team (Tumorboard bzw. -konferenz), in dem den unmittelbar behandelnden Disziplinen (Gynäkologie, Chirurgie bzw. internistische Onkologie) eine spezielle Rolle zukommt. Für diese Auswahl werden bestimmte Kriterien herangezogen, die in Tab. 2 aufgelistet sind. Auf der Homepage der Deutschen Krebsgesellschaft (https://www.krebsgesellschaft.de) gibt es eine Checkliste für die Anamnese von Patientinnen mit Mammakarzinom, um die genetische Disposition anhand eines Scores festzulegen (Abb. 4). Für die Durchführung einer Keimbahnanalyse ist laut Gentechnikgesetz die schriftliche Zustimmung des Individuums (Patient bzw. Blutsverwandter) unabdingbar. Im Falle einer festgestellten Keimbahnmutation müssen prophylaktische Maßnahmen mit der Patientin besprochen und im multidisziplinären Team abgestimmt werden. Der Befund unterliegt einer erhöhten Form der Datensicherheit. Die prophylaktischen Maßnahmen beinhalten die prophylaktische Salpingooophorektomie, die bilaterale subkutane Mastektomie sowie regelmäßige Untersuchung der Organe mit erhöhtem Risiko (Prostatauntersuchungen, Kolonoskopie, Ultraschall Abdomen).
Abb. 4
Checkliste der Deutschen Krebsgesellschaft zur Erfassung einer möglichen erblichen Belastung für Brust- und/oder Eierstockkrebs. (Mit freundlicher Genehmigung der Deutschen Krebsgesellschaft, www.krebsgesellschaft.de)
Tab. 2
Faktoren für die Durchführung einer Mutationsanalyse für BRCA1 und 2. (Aus der Checkliste der DKG, Abb. 4)
Erkrankung vor dem 36. Lebensjahra
Bilaterales Mammakarzinom, das erste vor dem 51. Lebensjahra
Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom
Mammakarzinom bei einem männlichen Familienmitglied
aBetreffend die Patientin, Verwandte ersten Grades und weitere Verwandte der mütterlichen und väterlichen Linie (diese beiden Faktoren haben die höchste Gewichtung)
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Fazit für die Praxis
An die Möglichkeit einer hereditären Genese von Mamma- und Ovarialkarzinom sollte bei familiärer Häufung, Auftreten in jungem Alter, bilateralem Mammakarzinom, gemeinsamem Auftreten von Mamma- und Ovarialkarzinom und Erkrankung von Männern gedacht werden.
Triplenegative Mammakarzinome zeigen eine gehäufte Assoziation mit BRCA-Keimbahnmutationen und sollten daher einer genetischen Beratung zugeführt werden.
BRCA-assoziierte Ovarialkarzinome sind typischerweise („high grade“) serös und entstehen im Bereich des Fimbrientrichters aus einem Carcinoma in situ (STIC).
Prophylaktische Maßnahmen umfassen die bilaterale subkutane Mastektomie (eventuell mit Sofortrekonstruktion) sowie die bilaterale Salpingooophorektomie.
BRCA-mutierte Tumoren sprechen aufgrund des defekten HRR-Systems (homologe rekombinante Reparatur) besonders gut auf eine platinhaltige Chemotherapie an. Bei Ovarialkarzinomen ist speziell die Analyse des Tumors auf somatische BRCA-Mutationen eine Voraussetzung für eine Therapie mit Poly-ADP-ribose-polymerase(PARP)-Inhibitoren. Die BRCA-Mutations-Analyse erfolgt dabei in der Pathologie aus dem Tumorgewebe mittels „next generation sequencing“ (NGS).
Open access funding provided by Medical University of Graz.
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Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S. F. Lax gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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In der MONARCH-3-Studie erhielten Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Brustkrebs Abemaciclib [1,a] in Kombination mit nicht-steroidalem Aromatasehemmer (nsAI). Die finalen Daten bestätigen den in früheren Analysen beobachteten Unterschied zugunsten der Kombinationstherapie. [2] Details dazu vom SABCS 2023.
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