Diagnostik genetisch bedingter Epilepsien

Die EE und DEE umschreiben eine sehr heterogene Gruppe von schweren Epilepsieerkrankungen im Neugeborenen‑, Säuglings- und Kindesalter. Diese gehen mit typischerweise therapieschwierigen epileptischen Anfällen, Entwicklungsstörung und geistiger Behinderung einher. Häufige Begleitsymptome sind Bewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie sowie Autismus-Spektrum- und andere Verhaltensstörungen. Auch komplexe Hirnfehlbildungen können vorkommen. Ohtahara-Syndrom, Epilepsie mit migrierenden fokalen Anfällen („epilepsy of infancy with migrating focal seizures“, EIMFS), West‑, Dravet‑, Lennox-Gastaut- und Landau-Kleffner-Syndrom sind Beispiele für klassische EE-/DEE-Formen. Auffällig ist die starke ätiologische Überlappung. So kann ein Ohtahara-Syndrom im Laufe der Zeit in ein West-Syndrom und später weiter in ein Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen. Die genaue Inzidenz dieses Erkrankungsspektrums ist unklar, Schätzungen reichen jedoch bis 40 % aller sich im Kindesalter manifestierenden Epilepsien. Das West-Syndrom, das sich durch die Trias aus epileptischen Spasmen, Hypsarrhythmie im EEG und Entwicklungsstörung charakterisiert, gehört mit einer Inzidenz von 1:2400 Kindern im ersten Lebensjahr zu den mit Abstand häufigsten EE-/DEE-Formen [8]. Für das Dravet-Syndrom mit seinen typischen prologierten febrilen Anfällen beträgt die Inzidenz bis zum 6. Lebensjahr 1:22.000 [9].

In OMIM werden zahlreiche EE/DEE-Entitäten aufgeführt. Eine Auswahl der häufigsten Formen [5] findet sich in Tab. 1.

Mutationen in Ionenkanälen zählen zu den häufigsten genetischen Ursachen von EE/DEE [10]. Weitere epilepsieauslösende Krankheitsmechanismen beruhen auf der Beeinträchtigung von Enzymen oder Enzymmodulatoren, intrazellulären Signalkaskaden, Chromatinmodellierung, Zelladhäsion u.v.m. [3, 10]. Dennoch ist jeder einzelne dieser weiteren Mechanismen in der Gesamtheit der genetischen Epilepsieursachen selten [10].

Aufgrund ihrer ausgeprägten genetischen Heterogenität sind entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien diagnostisch am besten durch Multigenanalysen zu erfassen, insbesondere durch Panel- bzw. Exomsequenzierung.

Fokale Epilepsien stellen mit etwa 60 % den größten Anteil aller Epilepsieformen dar [11]. Trotz dramatischer Fortschritte in der hochauflösenden Bildgebung bleibt die morphologische Ursache einer fokalen Epilepsie in mehr als der Hälfte der Fälle ungeklärt [12, 13]. In einigen dieser MRT-unauffälligen Formen spielen genetische Ursachen bei der Epileptogenese eine wichtige Rolle. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass selbst fokale Epilepsien, für die eine strukturelle Läsion im MRT nachweisbar ist, genetisch bedingt sein können. So weisen beispielsweise Patienten mit fokalen kortikalen Dysplasien gelegentlich Mutationen in Genen des „mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway“ auf [14, 15, 16, 17]. Auch die Analyse großer Stammbäume mit zahlreichen Betroffenen einer familiären fokalen Epilepsieform trug zur Identifikation diverser Gene bei. Neben solchen familiären Formen finden sich in diversen sporadischen Fällen mit unauffälliger Familienanamnese auch De-Novo-Varianten als Ursache von fokaler Epilepsie. Derzeit bekannte fokale Epilepsieformen mitsamt ihren genetischen Ursachen sind in Tab. 2 aufgelistet (Abb. 1).

Obwohl fokale Epilepsien den Großteil aller Epilepsieformen ausmachen, belaufen sich die mit ihnen assoziierten Gene derzeit auf kaum mehr als ein Dutzend (Tab. 2). Es ist daher oft von einer komplex-genetische Vererbung auszugehen. Nur wenige Studien befassten sich bislang mit der genetischen Heterogenität dieses Krankheitsspektrums. Zwei aktuellen Studien zufolge konnte in lediglich 2 von 251 bzw. 11 von 593 bislang ungelösten sporadischen oder familiären Fällen von fokaler Epilepsie eine ursächliche pathogene bzw. wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante gefunden werden, was einer diagnostischen Ausbeute von 0,8 % bzw. 1,85 % entspricht [19, 20]. Dies wirft die Frage auf, ob diese diagnostische Ausbeute den derzeit hohen Aufwand einer genetischen Abklärung in diesem breiten phänotypischen Spektrum rechtfertigt. Erschwerend kommt hinzu, dass einige genetische fokale Epilepsien auf somatischen Mosaiken beruhen und sich vorzugsweise durch eine Analyse betroffenen Gewebes (insbesondere des Hirns) und nicht ohne Weiteres im Blut nachweisen lassen [19].

Genetische generalisierte Epilepsien („genetic generalized epilepsies“, GGE) machen etwa 30 % aller Epilepsien aus. Wie auch schon bei den fokalen Epilepsien sind bislang nur wenige Gene mit insbesondere familiären Formen dieses Krankheitsspektrums assoziiert, und für einen Großteil der GGE wird eine komplex-genetische Vererbung postuliert [21, 22].

Einige familiäre GGE gehen parallel mit einer Häufung von Fieberkrämpfen einher, die auch noch über die typische Altersspanne vom 6. Lebensmonat bis 5 Jahre hinaus persistieren können („generalized epilepsy with febrile seizures plus“, GEFS+).

Neben diesen seltenen monogenen GGE gibt es Kopienzahlveränderungen, die für GGE prädisponieren und in bis zu 3 % der GGE-Fälle detektiert werden können [22]. Insbesondere im Fall weiterer Komorbiditäten, wie etwa geistiger Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten etc., können genetische Ursachen gefunden werden.

Einige Formen von GGE mitsamt ihren derzeit bekannten monogenen Ursachen finden sich in Tab. 3 (Abb. 1).

In der Routinediagnostik zur ätiologischen Abklärung einer bestehenden Epilepsie erfahren Patienten in der Regel eine umfangreiche klinische Phänotypisierung, die neben EEG und bildgebender Untersuchung, insbesondere Magnetresonanztomographie, verschiedene Laboranalysen beinhaltet. In Bezug auf die Identifikation der ätiologischen Ursache einer Epilepsieerkrankung ist die diagnostische Ausbeute dieser Phänotypisierung jedoch gering. Das EEG kann zwar Auskunft über anhaltende epileptische Aktivität geben; unter Umständen erlaubt es sogar eine grobe Klassifizierung der Epilepsie. Jedoch ermöglicht es kaum Rückschlüsse auf die tatsächliche, ggf. genetische Ätiologie, da der EEG-Phänotyp wiederum kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zulässt. Mit der bildgebenden Untersuchung verhält es sich nur wenig anders. In einer aktuellen Studie wurden bei 273 von 725 Kindern (37,7 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie morphologische Auffälligkeiten im MRT gefunden [6]. Oft sind diese Befunde, wie etwa erweiterte Ventrikel, Atrophie, Balkenmangel, verzögerte Myelinisierung, Tumor etc., jedoch eher als Symptom denn als Ursache einer Epilepsieerkrankung aufzufassen.

Einzig die Analyse verschiedener Laborparameter erschien in einer gewissen Anzahl von Fällen bei der ätiologischen Diagnosestellung hilfreich. Hierbei verschaffte insbesondere eine umfangreiche metabolische Diagnostik gelegentlich Klarheit. Konkret konnten bei zumindest 16 von 384 Kindern (4,2 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie ursächliche Stoffwechselstörungen anhand von Laborparametern erkannt werden [6].

Die klassische Karyotypisierung spielt in der genetischen Diagnostik von Epilepsien eine untergeordnete Rolle. Unter den zytogenetischen Epilepsiediagnosen, die nicht mit anderer Methodik einfacher bzw. besser identifiziert werden können, sind allenfalls sehr seltene Formen wie etwa das Ringchromosom 20 zu nennen.

Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist hingegen durchaus mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden. Bei EE findet man in etwa 7,9 % der Fälle pathogene Kopienzahlveränderungen [23], generell bei Epilepsien des Kindesalters mit geistiger Behinderung sind sogar 16,1 % publiziert [24], während dies für GGE nur bei etwa 3 % der Betroffenen zutrifft [22].

Die gezielte Einzelgendiagnostik gerät aufgrund der Möglichkeit von Panel- bzw. Exomsequenzierungen immer weiter in den Hintergrund. Bei einigen Erkrankungen mit spezifischer Symptomatik jedoch kann die klinische Treffsicherheit in Bezug auf das ursächliche Gen beträchtlich sein. Beim klassischen Dravet-Syndrom findet man beispielsweise in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens [25]. Solch spezifische Phänotypen mit vergleichsweise geringer genetischer Heterogenität sind im Alltag jedoch eher eine Ausnahme.

Die genetische Hochdurchsatzdiagnostik hat in den letzten Jahren zu einem dramatischen Wissenszuwachs geführt. Dieser ging auch in der Epilepsiegenetik mit einem deutlichen Anstieg der Zahl an Genen einher, die mit unterschiedlichsten Epilepsieformen assoziiert werden konnten ([18]; Abb. 1).

Insbesondere die Paneldiagnostik findet in der Epilepsiegenetik breite Anwendung. Die diagnostische Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik beträgt gemäß Literatur 18–48 %, ist aber nicht frei von „selection bias“ [26, 27, 28, 29, 30]. Jüngere Studien an großen Kohorten mit niedrigem Selection bias zeigen eine zu erwartende Ausbeute von gut 25 % [27, 28, 29]. Je nach Phänotyp kann es jedoch deutliche Abweichungen geben. So ergibt sich bei neonatalen bzw. frühinfantilen EE/DEE mit >60 % eine überdurchschnittlich hohe Aufklärungsrate [28, 31, 32].

Je nach Anbieter variieren Epilepsie-Panels jedoch in Gengehalt und Größe beträchtlich [5]. Trotz der ausgeprägten Heterogenität gibt es wenige Gene, die bei genetisch bedingten Epilepsien rekurrent mutiert sind. Allen voran sind hier SCN1A, SCN2A und KCNQ2 zu nennen [5, 29].

Die Exomsequenzierung übertrifft erwartungsgemäß die Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik und detektiert pathogene Varianten in 25–44 % der Fälle [33]. Bislang konnten hiermit in Epilepsiepatienten 33 Gene identifiziert werden, welche gegenüber Kontrollen signifikant häufiger De-novo-Varianten aufwiesen ([5]; Tab. 4).

Interessanterweise zeigte sich, dass das Mutationsspektrum von Patienten mit Entwicklungsstörung und unspezifischer Epilepsie sehr ähnlich war zu jenem von Patienten mit spezifischer EE/DEE. Jedoch gab es wiederum einen deutlichen Unterschied zum Mutationsspektrum der Patienten mit Entwicklungsstörung ohne Epilepsie [5]. Je nachdem, ob zusätzlich eine Epilepsie vorliegt oder nicht, scheinen genetisch bedingte Entwicklungsstörungen somit auf unterschiedliche Pathomechanismen zurückzuführen zu sein.

Gegenüber der Exomsequenzierung ermöglicht die Genomsequenzierung es, in nur einigen wenigen zusätzlichen Prozent der ungelösten Epilepsiefälle eine Diagnose zu stellen [34].