FoxP3

Auszug

Regulatorische T-Zellen (Treg) sind eine Subpopulation suppressiver T-Zellen und umfassen 5–10% des CD4⁺-T-Zell-Kompartments. Tregs vermitteln periphere Immuntoleranz, indem sie die Zytokinproduktion sowie die Reifung und Proliferation antigenpräsentierender Zellen und von T-Lymphozyten hemmen (Abb. 1; [1, 2]). Natürliche Tregs (nTreg) reifen im Thymus, andere Tregs mit transienter suppressiver Funktion werden in der Peripherie aus naiven CD4⁺-T-Zellen induziert bzw. konvertiert (iTreg; [3, 4]). Die stabile Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 („forkhead box protein 3“; [1]), eines Schlüsselproteins für die Ausprägung suppressiver Eigenschaften, ist Voraussetzung für die Treg-Entwicklung [5]. FoxP3⁺-Tregs sind wesentlich daran beteiligt, Autoimmunphänomene zu unterbinden und die periphere Immuntoleranz aufrechtzuerhalten [6]. Neueste Forschungsergebnisse weisen zunehmend darauf hin, dass die Programmierung regulatorischer T-Zellen auf posttranskriptioneller Ebene durch epigenetische Regulation modifiziert wird [7]. Epigenetische Modifikationen in Form von (De-)Methylierung und Azetylierung beeinflussen die FoxP3-Gentranskription, in dem sie den Zugriff bestimmter Transkriptionsfaktoren (FoxP3-Enhanceosom) auf die Promotorregion des FoxP3-Gens erleichtern (Abb. 2). Die Azetylierung des humanen und murinen FoxP3-Proteins verstärkt die Interaktion mit weiteren Promotorregionen und zellulären Proteinen (z. B. HSP70), was in der Summe zur Induktion weiterer Moleküle (z. B. CTLA-4, IL-10) führt, die wichtig für die Treg-Funktion sind [8]. Eine Demethylierung oder Azetylierung des FoxP3-Genlokus/-Enhanceosoms führt in nTregs zu einer stabilen FoxP3-Expression, während iTregs (z. B. TGFβ-induzierte Tregs oder TCR-stimulierte konventionelle T-Zellen) eine deazetylierte FoxP3-Genstruktur/-Enhanceosom aufweisen, die nur eine transiente FoxP3-Expression bewirkt [7, 9]. Azetylierungen durch Histon-/Proteinacyltransferasen (HAT) begünstigen nicht nur die FoxP3-Transkription und -Translation, sie stabilisieren zudem das FoxP3-Protein selbst und verhindern auf diese Weise eine vorzeitige Ubiquitinilierung (Abb. 2). Nur deazetyliertes FoxP3-Protein wird ubiquitiniliert und so dem proteasomalen Abbau zugeführt. Histon-/Proteindeazetylasen (HDAC) sind somit Gegenspieler der HATs. …