Die Friedreich-Ataxie ist die weltweit häufigste hereditäre Ataxie, meist verursacht durch eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen, welche in einem Mangel des mitochondrialen Proteins Frataxin resultiert. Die Erkrankung betrifft vorwiegend die peripheren Nerven, die Hinterstränge des Rückenmarks sowie das Kleinhirn, daneben aber auch Herz, Skelettsystem und Pankreas. Die Friedreich-Ataxie manifestiert sich typischerweise im Jugendalter mit einer progredienten Ataxie, der Erkrankungsbeginn kann jedoch variieren. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt etwa 35–40 Jahre. Die Behandlung ist überwiegend symptomatisch und umfasst Physio‑, Ergo‑, Sprach- und Rehabilitationstherapie. Kürzlich wurde mit Omaveloxolon erstmals ein Medikament zur Behandlung der Friedreich-Ataxie von der EU-Kommission (EU: Europäische Union) zugelassen.
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Lernziele
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sind Sie in der Lage, die neurologischen und multisystemischen Symptome der Friedreich-Ataxie zu benennen und den Verdacht auf eine Erkrankung zu äußern,
können Sie die Erkrankung sicher diagnostizieren,
sind Ihnen die erforderlichen Verlaufsuntersuchungen bekannt,
wissen Sie, wie die interdisziplinäre Zusammenarbeit zu koordinieren ist,
können Sie die pharmakologischen und nichtpharmakologischen Therapien einordnen.
Einleitung
Trotz ihrer Seltenheit ist die Friedreich-Ataxie die weltweit häufigste vererbte Ataxie mit einer Prävalenz von 1/20.000–1/250.000 Personen in Europa [1]. Leitsymptom ist eine progrediente Stand- und Gangataxie. Darüber hinaus ist eine Vielzahl weiterer neurologischer Symptome und multisystemischer Manifestationen zu beobachten. Atypische Verläufe sind möglich, insbesondere bei spät einsetzenden Formen der Erkrankung [2].
Fallbeispiel
Eine 21-jährige Patientin stellt sich mit seit 3 Jahren progredienten Gehschwierigkeiten vor. Sie berichtet über häufiges Stolpern, Gleichgewichtsprobleme, Ungeschicklichkeit und eine sich verschlechternde Handschrift. Zudem sei eine verwaschene Sprache aufgefallen, begleitet von gelegentlichen unwillkürlichen Augenbewegungen. In der Vorgeschichte ist eine milde Skoliose bekannt, die im Alter von 16 Jahren diagnostiziert wurde. Die Familienanamnese ist hinsichtlich neurologischer Erkrankungen unauffällig. Klinisch-neurologisch imponieren eine Gang‑, Gliedmaßen- und Rumpfataxie, intermittierende „square wave jerks“ der Augen, fehlende Muskeleigenreflexe sowie eine verminderte Vibrationsempfindung an den unteren Extremitäten. Im EKG (Elektrokardiogramm) zeigen sich Repolarisationsstörungen mit negativen T‑Wellen, die Echokardiographie ist unauffällig. Die genetische Untersuchung ergibt eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen, womit sich die Diagnose einer Friedreich-Ataxie bestätigt.
Ätiologie und Pathophysiologie
Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, meist verursacht durch eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen (96 %). Seltener liegt eine GAA-Expansion auf einem Allel in Kombination mit einer inaktivierenden Mutation (z. B. Missense- oder Spleißstellenvariante) auf dem anderen Allel vor [3]. Das FXN-Gen kodiert Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist [3]. Ein Frataxinmangel führt infolgedessen zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion (ATP: Adenosintriphosphat), Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod [4]. Besonders betroffen sind stoffwechselaktive Gewebe wie periphere Nerven, Spinalwurzeln und -ganglien, Hinterstränge, kortikospinale und spinozerebellare Bahnen, die Nuclei dentati des Kleinhirns sowie Herzmuskelzellen, β‑Zellen des Pankreas, Skelettmuskulatur, Thymus, braunes Fettgewebe und Leber [5, 6].
Präsentation und Diagnose
Die Friedreich-Ataxie beginnt meist vor dem 25. Lebensjahr, typischerweise zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr, das Erkrankungsalter kann jedoch von der frühen Kindheit bis ins Erwachsenenalter variieren [7, 8]. Größere GAA-Repeat-Expansionen sind mit einem früheren Erkrankungsbeginn assoziiert. Ataxie ist das Leitsymptom und in 77 % das erste Anzeichen [9]. Spät beginnende Verläufe mit Symptombeginn nach dem 25. Lebensjahr können atypisch mit Spastik und erhaltenen Reflexen bei nur minimaler oder fehlender Ataxie einhergehen [2]. Bei Kindern kann auch eine Kardiomyopathie als Erstsymptom auftreten.
Die Ataxie beruht v. a. auf einer Schädigung der Hinterstränge, Spinalwurzeln und peripheren Nerven mit Verlust der Tiefensensibilität [5], während das Kleinhirn meist später betroffen ist. Weitere Symptome wie neuropathische Schmerzen, Miktionsstörungen, Dysphagie, Dysarthrie, Spastik oder distal betonte Paresen treten oft im Krankheitsverlauf auf (Abb. 1). Auch affektive Störungen sind häufig und reichen von reaktiver, situationsabhängiger Angst und Depression bis hin zu schweren psychiatrischen Erkrankungen [10].
Abb. 1
Multisystemische Beteiligung bei Friedreich-Ataxie, einschließlich des Nervensystems, des Herzens, des muskuloskelettalen Systems sowie des Stoffwechsel‑, Magen-Darm‑, Atem- und Harnsystems, ebenso auch Seh- und Hörstörungen, kleine Kreise Zeitpunkt des häufigsten Auftretens im Krankheitsverlauf, helle Kreise früh, mittlere Farbe des Kreise mittel, dunkle Kreise spät, weißer Kreis Symptome oder Komorbiditäten nicht vorhanden oder seltener. (Nach [11])
Kardiale Erkrankungen treten bei 40–85 % der Patient*innen mit Friedreich-Ataxie auf [12, 13]. Das kardiale Leitmerkmal ist die hypertrophe Kardiomyopathie, die sich typischerweise durch eine konzentrische und symmetrische Verdickung der linken Ventrikelwand auszeichnet. Zur Diagnostik gehören das Elektrokardiogramm, das häufig bereits sehr früh Repolarisationsstörungen mit T‑Wellen-Inversion zeigt, sowie die Echokardiographie zur Darstellung einer Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Ventrikelwand. Ergänzend kann die kardiale MRT (Magnetresonanztomographie) mit Gadoliniumkontrastmittel eingesetzt werden, um eine beginnende myokardiale Fibrose zu erkennen.
Muskuloskelettale Manifestation
Eine Skoliose ist das häufigste nichtneurologische Symptom der Friedreich-Ataxie und tritt bei 63–90 % der Patient*innen auf, insbesondere wenn die Erkrankung vor der Pubertät beginnt. Sie ist, wie im Fallbeispiel geschildert, oft bereits vor dem Auftreten neurologischer Symptome erkennbar [14] und beruht primär auf einer neuromuskulären Schwäche. Therapeutische Optionen umfassen konservative Maßnahmen wie Korsettbehandlung sowie operative Korrekturen.
Fußfehlstellungen sind oft zu beobachten, wobei der Pes cavus (auch Friedreich-Fuß) – ein Hohlfuß mit überhöhter Fußlängswölbung – die häufigste Fehlbildung darstellt.
Metabolische Manifestation
Ein Diabetes mellitus tritt bei etwa 7–9 % der Menschen mit Friedreich-Ataxie auf [9, 15], während bei rund 30 % eine gestörte Glukosetoleranz nachgewiesen wird [16]. Als zugrunde liegende Ursache wird die durch Frataxinmangel bedingte mitochondriale Dysfunktion angesehen, die eine Störung der pankreatischen β‑Zellen bewirkt. Studien ergaben, dass Körperzusammensetzung und BMI (Body-Mass-Index) bei diesen Menschen nicht mit Insulinresistenz oder Typ-2-Diabetes assoziiert sind [16].
Kinder mit Friedreich-Ataxie sind häufig untergewichtig und kleinwüchsig, zudem zeigt sich eine verzögerte Wachstumsgeschwindigkeit in der Pubertät [17, 18]. Im Gegensatz dazu sind Erwachsene mit Friedreich-Ataxie oft übergewichtig [19].
Merke
Die hypertrophe Kardiomyopathie und die Skoliose stellen die häufigsten extraneuronalen Manifestationen der Friedreich-Ataxie dar.
Diagnostik und Differenzialdiagnosen
Die Diagnosesicherung erfolgt bei klinischem Verdacht molekulargenetisch durch Nachweis einer FXN-Gen-Mutation. Ferner können eine kraniale MRT und Elektrophysiologie zusätzliche diagnostische Hinweise liefern. Magnetresonanztomographisch zeigt sich typischerweise eine Atrophie des Myelons (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns. Elektrophysiologisch besteht meist eine sensibel betonte axonale Neuropathie mit starker Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale z. B. des N. suralis oder N. tibialis.
Mögliche Differenzialdiagnosen umfassen die Ataxie mit Vitamin-E-Mangel, die Refsum- und die Tay-Sachs-Krankheit und die hereditäre spastische Paraplegie.
Verlauf und Prognose
Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam progrediente und in der Regel lebenslimitierende Erkrankung. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen [20]. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35–40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann [21]. Ein früher Erkrankungsbeginn, große GAA-Repeat-Expansionen sowie das Vorliegen von Diabetes mellitus und Kardiomyopathie (insbesondere mit Fibrosenachweis im MRT) gelten als ungünstige prognostische Faktoren [20]. Todesursächlich sind in erster Linie kardiale Komplikationen (62 %), insbesondere Herzinsuffizienz und Arrhythmien, gefolgt von Aspirationspneumonie infolge einer Dysphagie (28 %, [22]).
Zur klinischen Verlaufsbeurteilung der Ataxieschwere kommen vorrangig 2 Skalen zum Einsatz:
die SARA („scale for the assessment and rating of ataxia“, Wertebereich 0–40) und
die mFARS („modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale“, Wertebereich 0–93, im Original 0–125).
Daten aus den natürlichen Verlaufsstudien European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) und Friedreich’s Ataxia Clinical Outcome Measures (FACOMS) ergaben krankheitsstadienabhängige jährliche Progressionsraten für SARA bzw. mFARS. Für SARA wurde eine mittlere Zunahme von 0,8 Punkten/Jahr [20] und für den mFARS von 1,8 Punkten/Jahr berichtet [23]. Zur Beurteilung der alltäglichen Handlungskompetenz wird zudem die „activities of daily living“ (ADL) mit einer krankheitsspezifischen Skala eingesetzt, welche ebenfalls zur Abbildung der Krankheitsprogression validiert ist [20]. Im Jahr 2024 wurden die EFACTS- und FACOMS-Studien zur globalen UNIFAI-Studie (Friedreich Ataxia Global Clinical Consortium UNIFIED Natural History Study) harmonisiert.
Cave
Herzerkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Friedreich-Ataxie, daher ist eine regelmäßige interdisziplinäre Überwachung unerlässlich!
Therapie
Unterstützende Therapien und interdisziplinäre Behandlung
Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich (Tab. 1). Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern (Abb. 2), das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst (Tab. 2). Die unterstützende Behandlung beinhaltet Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie [24].
Tab. 1
Verlaufskontrollen bei Patient*innen mit Friedreich-Ataxie
Fachbereich
Untersuchung
Frequenz
Kardiologie
EKG
Jährlich
Echokardiographie
Jährlich
Endokrinologie
Diabetesscreening (z. B. Blutzucker, HbA1c, oraler Glukosetoleranztest)
Jährlich
Orthopädie
Klinische Untersuchung, ggf. Röntgen der Wirbelsäule
Regelmäßig, je nach Bedarf
Neurologie
Neurologische Untersuchung
Jährlich
Logopädie
Fiberendoskopische Schluckuntersuchung
Bei Bedarf
EKG Elektrokardiographie, HbA1c Glykohämoglobin
Abb. 2
Multidisziplinäre Behandlung der Friedreich-Ataxie
Die Physiotherapie zielt insbesondere auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab. Erste Studien lieferten Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität einen potenziell krankheitsmodifizierenden Einfluss bei Patient*innen mit Ataxie haben könnte [25]. Für die Friedreich-Ataxie sind die bisherigen Befunde jedoch widersprüchlich und möglicherweise durch geringe Fallzahlen eingeschränkt [25]. Zudem werden eine frühzeitige palliativmedizinische Mitbetreuung und vorausschauende Versorgungsplanung ausdrücklich empfohlen [24].
Cave
Physiotherapie hat eine mögliche krankheitsmodifizierende Wirkung bei Patienten mit Ataxie und sollte gefördert werden.
Pharmakologische Therapie
Anfang 2024 wurde Omaveloxolon von der Europäischen Kommission zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen. Es aktiviert den Nrf2-Signalweg (Nrf2: „nuclear factor erythroid 2‑related factor 2“), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Auf welche Weise genau der therapeutische Effekt zustande kommt, ist nicht bekannt. In der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103) zeigte sich nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo [26]. In der offenen Verlängerungsstudie (72 Wochen) blieb die Verbesserung in der initial mit Omaveloxolon behandelten Gruppe mit −2,91 Punkten bestehen [27]. Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS (Friedreich Ataxia Clinical Outcome Measures Study; „propensity score-matched“) zeigte eine Differenz von −3,6 Punkten zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters (FACOMS, [28]). Ob es sich um neuroprotektive oder symptomatische Effekte handelt, ist Gegenstand aktueller Diskussionen.
Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte (BNP: B‑natriuretisches Peptid, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Die täglich empfohlene Dosis beträgt 150 mg, 3 Hartkapseln zu je 50 mg, 1‑mal täglich.
Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten [29]. Für Patient*innen mit schwerer Kardiomyopathie fehlen bislang Studiendaten zur Sicherheit, obwohl diese seit der Zulassung keine Kontraindikation mehr darstellt.
Cave
Omaveloxolon ist zur Behandlung der Friedreich-Ataxie zugelassen. Erhöhte Aminotransferasen und Cholesterinwerte sind häufige Nebenwirkungen bei Beginn der Behandlung.
Fazit für die Praxis
Friedreich-Ataxie ist eine Multisystemerkrankung.
Häufige Anzeichen sind Ataxie, Dysphagie, Miktionsstörungen, Spastik, Areflexie, verminderter Vibrationssinn, okulomotorische Anomalien sowie, extraneuronal, hypertrophe Kardiomyopathie, Skoliose und Diabetes mellitus.
Die Diagnosesicherung erfolgt genetisch.
Eine regelmäßige kardiale Überwachung, ein Screening auf Diabetes und eine orthopädische Untersuchung sind unerlässlich.
Die Behandlung sollte in einem multidisziplinären Team erfolgen, dem u. a. Neurologen, Kardiologen, Endokrinologen, Orthopäden, Physio- und Ergotherapeuten angehören.
Die Behandlung ist weitgehend unterstützend.
Regelmäßige Physiotherapie sollte wegen ihrer vermutlich krankheitsmodifizierenden Wirkung gefördert werden.
Omaveloxolon wurde kürzlich für Friedreich-Ataxie zugelassen; insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung etwa zwei Jahren Krankheitsprogression basierend auf Vergleichskohorten.
Einhaltung ethischer Richtlinien
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S.A. Lischewski: A. Finanzielle Interessen: Uniklinik RWTH (Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule) Aachen. – Biogen – Vorträge und Webinar. – Advisory Board für Biogen zu Omaveloxolon bei Friedreich-Ataxie. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Assistenzärztin und wissenschaftliche Mitarbeiterin Uniklinik RWTH Aachen | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), European Academy of Neurology (EAN), Deutsches Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG), Ataxie Global Initiative (AGI). R. Dadsena: A. Finanzielle Interessen: Förderung erhalten von der Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA). – B. Nichtfinanzielle Interessen: Wissenschaftlicher Mitarbeiter Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Neurologie. I. Dogan: A. Finanzielle Interessen: Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung in der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen (OC2-2), FARA. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Klinik für Neurologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen; JARA-Brain, Institute Molecular Neuroscience and Neuroimaging, Forschungszentrum Jülich GmbH, Jülich. J.B. Schulz: A. Finanzielle Interessen: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung (Medizinische Fakultät, RWTH Aachen), Biogen, Eisai, Lilly. – Vortragshonorare oder Kostenerstattung als passiv Teilnehmende: Biogen, Reata, Eisai, Eli Lilly, Roche, Novo Nordisk. – Bezahlte Beratungsleistungen, interne Schulungsvorträge, Gehaltsbezug o. ä.: Biogen, Reata, Eisai, Eli Lilly, Roche. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Klinikdirektor und Professor für Neurologie, Klinik für Neurologie, Uniklinik RWTH Aachen | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsches Netzwerk für Gedächtnisambulanzen (DNG), European Reference Network (ERN), Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA). K. Reetz: A. Finanzielle Interessen: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA), Interdisciplinary Center for Clinical Research (medizinische Fakultät RWTH Aachen). – Vortragshonorare oder Kostenerstattung als passiv Teilnehmende: Biogen, Eisai, Eli Lilly, Roche. – Bezahlte Beratungsleistungen, interne Schulungsvorträge, Gehaltsbezug o. ä.: Biogen, Eisai, Eli Lilly, Roche. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leitung Sektion Translationale Neurodegeneration und Neurologisches Studienzentrum, Klinik für Neurologie, Uniklinik RWTH Aachen | Präsidentin Deutsche Hirnstiftung | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), Deutsches Netzwerk für Gedächtnisambulanzen (DNG), Europäisches Huntington Netzwerk (EHDN), Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA), Deutsche Huntington-Hilfe (DHH).
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