Chirurgische Therapie des Adenokarzinoms des ösophagogastralen Übergangs Typ II

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive populationsbasierte Kohortenstudie basierend auf Krebsregisterdaten. Die Grundgesamtheit umfasst alle Patienten mit der Erstdiagnose einer bösartigen Neubildung der Kardia des Magens (C16.0), deren Wohnsitz sich in der Oberpfalz oder Niederbayern befindet. Dabei wurden sämtliche Diagnosen, die im Zeitraum vom 01.01.2002 bis zum 31.12.2020 gestellt wurden, berücksichtigt. Die Datenbasis der Studie bildet sich dabei aus den Angaben in der Tumordokumentationsdatenbank des Regionalzentrums Regensburg des Bayerischen Krebsregisters. Dabei wurden Arztbriefe, Operationsprotokolle, histologische Befunde etc. verwendet sowie bei fehlenden Angaben einzelne Dokumente direkt bei den Krankenhäusern nachgefordert. Die Endpunkte der Untersuchung waren Gesamtüberleben, kumulative Rezidivraten und rezidivfreies Überleben. Diese wurden neben der Analyse im Gesamtkollektiv innerhalb der Subgruppe der Patienten mit Diagnosedatum 2016 bis 2020 analysiert.

Zur Darstellung der Verteilung von Einflussvariablen wurden Kontingenztabellen verwendet. Diese enthalten neben den absoluten Werten stets auch prozentuale Angaben (%). Um Gruppen hinsichtlich kategorialer Variablen zu vergleichen und auf statistische Unabhängigkeit zu überprüfen, wurde der χ²-Test angewandt.

Zur Untersuchung der perioperativen Mortalität wurde der absolute und relative Anteil der Patienten angegeben, die in einem Zeitraum von 30 Tagen nach der Operation verstarben.

Um die genannten Endpunkte zu ermitteln, wurde die Differenz zwischen dem Datum der primären Operation und dem ersten Ereignis, je nach Analyse Rezidiv und/oder Tod, berechnet. Die verwendeten Angaben zum Life- bzw. Rezidivstatus basieren auf Todesbescheinigungen der Gesundheitsämter, den klinischen Unterlagen und auf personenbezogenen Abfragen bei den zuständigen Einwohnermeldeämtern. Dabei wurde ein Rezidiv als neu aufgetretener Tumor definiert, der histologisch auf das ursprüngliche AEG Typ II zurückzuführen ist, unabhängig davon, ob ein Lokal‑, Lymphknoten- oder Fernmetastasenrezidiv vorlag. Konnte dabei für einen Patienten kein Ereignis festgestellt werden, so wurde anstelle des Datums des Ereignisses das letzte bekannte Datum, zu dem der Patient noch lebte, verwendet.

Die Endpunkte wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Zudem wurde das relative Sterbe- bzw. Rezidivrisiko (Hazard Ratio [HR]) mit Cox-Regressionsanalysen geschätzt. Das dazugehörige 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) sowie der p-Wert wurden mitangegeben. Bei multivariablen Cox-Regressionen erfolgte eine Risikoadjustierung für Variablen mit potenziellem Einfluss auf Überleben bzw. Rezidivhäufigkeit. Dazu gehörten die Variablen Geschlecht, Diagnosealter, Diagnosejahr, histologischer Typ des AEG, Primärtumor (pT), regionale Lymphknoten (pN), Grading, Lymphgefäßinvasion, Veneninvasion und primäre Chemotherapie. Um ausreichend hohe Fallzahlen zu gewährleisten, wurden teilweise mehrere Gruppen einer Variablen zusammengefasst, wie in Tab. 1 ersichtlich.

Das Auswertekollektiv besteht aus allen Patienten, bei denen ein AEG Typ II nach Siewert mittels Gastroskopie diagnostiziert wurde (Haupttumormasse 1 cm oberhalb bis 2 cm unterhalb der Z‑Linie). Andere histologische Neoplasien wurden ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit UICC-Stadium IV oder unbekannt exkludiert. Patienten mit einem AEG Typ I, III oder unbekanntem AEG-Typ wurden nicht berücksichtigt. Zudem musste eine R0-Resektion des Tumors in Form einer transhiatal erweiterten Gastrektomie oder thorakoabdomineller Ösophagektomie erfolgen. Alle Patienten, die eine endoskopische oder nicht näher bezeichnete Operation erhielten, wurden ebenfalls ausgeschlossen (Abb. 2).

Die Verteilung der wichtigsten Patienten- und Tumorcharakteristika nach Operationsmethode zeigt Tab. 2.

Etwa drei Viertel der Patienten gehören dem männlichen Geschlecht an (75,7 %; n = 206). Eine ähnliche Verteilung findet sich in beiden Operationsgruppen wieder (p = 0,076). Innerhalb der Gruppe der TEG befanden sich 73,2 % (n = 153) männliche Patienten, während es bei der TAE sogar 84,1 % (n = 53) waren.

Die Diagnose eines AEG Typ II wurde bei einem Großteil der Patienten im Alter > 60 Jahre gestellt (68,8 %; n = 187). Diese Tendenz in Richtung eines fortgeschrittenen Diagnosealters findet sich sowohl in der Gruppe der TEG als auch der TAE wieder (71,3 %; n = 149 bzw. 60,3 %; n = 38). Im gesamten Kollektiv betrug das mittlere Alter 65,1 Jahre, während das mediane Alter bei 66,0 Jahren lag. In der Gruppe der TEG lag der Mittelwert bzw. Median des Diagnosealters bei 66,1 bzw. 67,5 Jahren. Bei der TAE hingegen betrug das mittlere bzw. mediane Alter lediglich 61,6 bzw. 62,6 Jahre.

Bei der histologischen Differenzierung des AEG stellten Adenokarzinome o.n.A. (TEG: 43,1 %; n = 90 bzw. TAE: 69,8 %; n = 44) und Adenokarzinome vom intestinalen Typ (TEG: 34,0 %; n = 71 bzw. TAE: 12,7 %; n = 8) die beiden größten Gruppen dar.

Sowohl Innerhalb der TEG (40,2 %; n = 84) als auch der TAE (38,1 %; n = 24) wurden die meisten Karzinome mit einer Tumorgröße entsprechend T3 diagnostiziert. Während bei der TEG rund die Hälfte der Patienten einen positiven Lymphknotenbefall zeigten (48,8 %; n = 102), lag die Rate nach TAE ca. 10 % niedriger (38,1 %; n = 24). Auf das gesamte Kollektiv bezogen wurden im Durchschnitt 26 Lymphknoten zur Untersuchung entnommen, wobei im Mittel zwei befallen waren. Dementsprechend wird bezüglich des Stadiums ersichtlich, dass die Mehrzahl der Diagnosen (50,4 %; n = 137) erst im UICC-Stadium III gestellt wurden. Sowohl bei der TEG als auch der TAE zeigt sich ein ähnliches Bild (p = 0,400).

In beiden Gruppen lag der Anteil der Patienten mit L0-Status (TEG: 41,6 %; n = 87 bzw. TAE: 54,0 %; n = 34) höher als derer mit positiver Lymphgefäßinvasion (TEG: 38,3 %; n = 80 bzw. TAE: 31,7 %; n = 20). Der Großteil des Kollektivs zeigte zudem keine Veneninvasion durch das AEG (TEG: 62,7 %; n = 131 bzw. TAE: 81,0 %; n = 51). Allerdings konnte bei einer nicht unerheblichen Anzahl an Patienten der L‑Status (TEG: 20,1 %; n = 42 bzw. TAE: 14,3 %; n = 9) und der V‑Status (TEG: 26,3 %; n = 55 bzw. TAE: 14,3 %; n = 9) nicht erhoben werden.

Im Rahmen der perioperativen Therapie erhielten bei der TEG 54,1 % (n = 113) und bei der TAE 57,1 % (n = 36) eine neoadjuvante Chemotherapie. Lediglich innerhalb der Gruppe der TEG (3,3 %; n = 7) erhielt ein geringer Anteil eine primär adjuvante Chemo. Dementsprechend erfolgte in beiden Gruppen bei knapp über 40 % der Patienten keine primäre Chemotherapie (TEG: 42,6 %; n = 89 bzw. TAE: 42,9 %; n = 27).

Aus dem Kollektiv (n = 272) erhielten mit 76,8 % (n = 209) mehr als drei Viertel der Patienten eine transhiatal erweiterte Gastrektomie. Bei 23,2 % (n = 63) der Patienten wurde der Tumor mittels thorakoabdomineller Ösophagektomie reseziert. Innerhalb der Gruppe der TEG stellte die „(totale) Gastrektomie“ (OPS: 5‑437) mit 75,1 % (n = 157) die mit Abstand häufigste Operation dar. Bei dieser Operation erfolgt intraoperativ eine Mitresektion einer Ösophagusmanschette von weniger als 4 cm. Unter den TAE wurde die „(totale) Ösophagektomie mit Wiederherstellung der Kontinuität“ (OPS: 5‑426) mit 79,4 % (n = 50) am öftesten angewendet. Dabei wird in der Regel ein Rekonstruktionsverfahren mittels Magenschlauchbildung und intrathorakaler Anastomose angewandt.

Allerdings ist diese Verteilung nicht über den gesamten Zeitraum hinweg zu beobachten. Daher wurden die Patienten in vier Zeiträume unterteilt und anhand derer die Verteilung der Operationsmethoden im zeitlichen Verlauf untersucht (Abb. 3).

In den Jahren 2002 bis 2010 spielte die TAE noch eine untergeordnete Rolle. Im Zeitraum 2002 bis 2005 (n = 48) lag ihr Anteil gerade einmal bei 14,6 % (n = 7). In den Jahren 2006 bis 2010 (n = 59) entfielen sogar nur 10,2 % (n = 6) der Operationen auf die TAE. Im darauffolgenden Zeitraum von 2011 bis 2015 (n = 82) kam es erstmal zu einer leichten Zunahme (19,5 %; n = 16). Dieser Trend setzte sich in den Jahren 2016 bis 2020 (n = 83) fort. In diesen Jahren erhielten 41,0 % (n = 34) der operierten Patienten eine TAE. Die Verteilung der TEG zeigt dazu passend ein gegensätzliches Bild. Die transhiatal erweiterte Gastrektomie galt Anfang der 2000er als standmäßige Operationsmethode des AEG Typ II. In den ersten beiden Zeiträumen wurde sie deutlich häufiger angewendet als die TAE (85,4 %; n = 41 bzw. 89,8 %; n = 53). In den Jahren 2011 bis 2015 fand ein Umdenken stattfand, weshalb es in diesem Zeitraum erstmalig zu einer Abnahme des Anteils der TEG (80,5 %; n = 49) kam. Kongruent zu der beschriebenen Zunahme der TAE ab dem Jahr 2016 kam es im letzten Zeitraum der Untersuchung erneut zu einer Abnahme der TEG. In den Jahren 2016 bis 2020 erfolgten nur noch 59,0 % (n = 49) der Operationen in Form einer TEG. Es lässt sich festhalten, dass die Anzahl der resezierten AEG Typ II zugenommen hat und in den letzten Zeiträumen in etwa konstant geblieben ist. Parallel dazu erfolgte im zeitlichen Verlauf eine absolute und relative Zunahme der thorakoabdominellen Ösophagektomien.

Insgesamt traten im Kollektiv bei 21,3 % (n = 58) mindestens eine dem Eingriff geschuldete Komplikation auf. Dieser Anteil ist in beiden Gruppen in etwa gleich groß und liegt bei den TEG bei 22,0 % (n = 46), während nach TAE bei 19,0 % (n = 12) der Patienten Komplikationen auftraten.

Unabhängig von der Wahl der Operationsmethode stellten Anastomoseninsuffizienzen in beiden Gruppen die häufigsten Komplikationen dar. Eine solche Leckage im Bereich des Gastrointestinaltrakts ist die klinisch relevanteste Form der Operationskomplikationen, da sie am häufigsten auftritt und als schwerwiegendste septische Komplikation viszeralchirurgischer Eingriffe gilt [4]. In der Gruppe der TEG trat bei 15,3 % (n = 32) eine Anastomoseninsuffizienz auf. Entsprechend dem oben beschriebenen Trend war diese Komplikation bei TAE mit 14,3 % (n = 9) nur geringfügig seltener (p = 0,510).

Zur Untersuchung der postoperativen Mortalität wurde ein Beobachtungszeitraum von 30 Tagen gewählt.

Während dieser Zeit verstarben insgesamt 2,6 % (n = 7) der Patienten. In der Gruppe der TEG liegt das postoperative Mortalitätsrisiko bei 2,9 % (n = 6), während es nach einer TAE lediglich 1,6 % (n = 1) beträgt. Zwar ist die Mortalität nach TAE leicht niedriger, allerdings liegen bei dieser Untersuchung in der Gruppe mit n = 1 auch eine sehr kleine Fallzahl vor. Zusammenfassend lässt sich also kein signifikanter Unterschied bezüglich der postoperativen Mortalität innerhalb der ersten 30 Tage zwischen den beiden Operationsgruppen erkennen (p = 0,573).

Im gesamten Kollektiv lag die 5‑Jahres-Überlebensrate bei 42,8 %. Sowohl die univariable Cox-Regression als auch die Kaplan-Meier-Analyse ergaben keinen nennenswerten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p = 0,590). So lag die 5‑Jahres-Überlebensrate in der Gruppe der TEG bei 42,0 %, während sie nach TAE mit 46,4 % nur leicht höher lag. Die multivariable Cox-Regression zeigte keinen signifikanten Unterschied bezüglich des Überlebens (HR = 0,790; p = 0,333; 95 %-KI: 0,491–1,272). Als unabhängige Risikofaktoren für das Gesamtüberleben stellten sich die Variablen pT3/4 (HR = 2,098; p = 0,005; 95 %-KI: 1,245–3,534) sowie pN⁺ (HR = 1,900; p = 0,002; 95 %-KI: 1,275–2,832) heraus. Eine neo-/adjuvante Chemotherapie erwies sich hingegen als nicht signifikante Einflussgröße (Tab. 1) auf das Überleben (HR = 0,875; p = 0,515; 95 %-KI: 0,584–1,309).

Insgesamt lag die kumulative 5‑Jahres-Rezidivrate bei 42,8 %. Sowohl der Kaplan-Meier-Schätzer (p = 0,049; Abb. 4) als auch die univariable Cox-Regression (HR = 1,579; p = 0,049; 95 %-KI: 0,997–2,498) zeigten, dass hierbei ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Operationsgruppen vorliegt, wobei die Patienten der TAE-Gruppe ein signifikant höheres Risiko haben, im Laufe ihres Lebens ein Rezidiv zu entwickeln.

Sowohl die univariable (HR = 1,023; p = 0,910; 95 %-KI: 0,692–1,513) als auch die multivariable Cox-Regression (HR = 0,939; p = 0,772; 95 %-KI: 0,613–1,438) bestätigten, dass die TAE der TEG bezüglich des rezidivfreien Überlebens nicht unterlegen ist und diesbezüglich keine gravierenden Unterschiede zwischen beiden Methoden zu erkennen sind.

Die Hauptlimitierung dieser Arbeit stellt die retrospektive Datenerfassung dar. Die Dokumentation der untersuchten Variablen durch das Krebsregister, z. B. des AEG-Typs nach Siewert, hat erst im Laufe der Zeit zugenommen. Daher musste ein großer Teil des Grundkollektivs aufgrund fehlender Angaben ausgeschlossen werden (Abb. 2). Zudem konnte für die Variablen Grading sowie Lymphgefäß- und Veneninvasion bei einem nicht unerheblichen Anteil der Patienten keine Aussage getroffen werden. Daher kann der Effekt, den diese Variablen auf das Outcome besitzen, nicht abschließend geklärt werden. Bei der Arbeit wurden keine strukturierten Nachsorgeuntersuchungen angewendet. Dies geht mit der Gefahr einher, dass Patienten möglicherweise ein Rezidiv entwickelt haben, welches bisher nicht symptomatisch und daher noch nicht diagnostiziert worden ist. Daher könnten die tatsächlichen Rezidivraten höher liegen, als in dieser Arbeit ermittelt. Darüber hinaus resultiert dies in einer geringen Fallzahl in den einzelnen Gruppen. Insbesondere in der Gruppe der TAE mussten teils Analysen mit sehr niedrigen Patientenzahlen durchgeführt werden. Daher erfolgte eine gesonderte Untersuchung der Kohorte „Diagnosejahr 2016 bis 2020“, die über 50 % der Ösophagektomiepatienten erfasst. Eine Erklärung für die mögliche Tendenz innerhalb der Subgruppe in Richtung TAE bezüglich des Gesamtüberlebens könnte darin liegen, dass über die letzten Jahre hinweg deren Fallzahl absolut und relativ gesehen zugenommen hat. Die höhere Fallzahl und die damit verbundene Erfahrung der Operateure könnten zu einem besseren Outcome nach Ösophagektomie geführt haben. Die TEG dagegen gilt schon länger als etablierte Operationsmethode in der Therapie des AEG Typ II, weshalb im zeitlichen Verlauf nahezu keine Veränderungen bezüglich des Gesamtüberlebens detektiert werden konnten. Zwar ermöglicht die Untersuchung der Subgruppe die Betrachtung eines homogeneren Beobachtungszeitraums, allerdings gilt es zu berücksichtigen, dass das Follow-up dabei teilweise erheblich kürzer ist als im Gesamtkollektiv. Infolgedessen könnten potenzielle Todesereignisse bzw. Rezidive noch nicht aufgetreten sein. Somit bleibt die beschriebene mögliche Tendenz bezüglich des Gesamtüberlebens zugunsten der TAE kritisch zu betrachten.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass es in unserem Kollektiv keine signifikanten Unterschiede zwischen transhiatal erweiterter Gastrektomie und thorakoabdomineller Ösophagektomie in der Therapie des AEG Typ II gibt. Dabei müssen die oben diskutierten Limitierungen der Studie sowie deren mögliche Auswirkungen auf das Outcome der Patienten berücksichtigt werden.

Zudem gilt es, für beide Eingriffe die postoperative Mortalität bundesweit zu reduzieren. Möglicherweise wird eine durch die Mindestmengen versursachte Zentralisierung dabei eine positive Entwicklung triggern [16]. Dazu beitragen wird auch der häufigere Einsatz minimal-invasiver Operationstechniken [17].

Für eine definitive Festlegung auf eine der Operationsmethoden als chirurgisches Standardverfahren in der Therapie der AEG Typ II, werden die Ergebnisse größerer prospektiver Studien benötigt. Seit August 2019 läuft mit dem CARDIA-Trial des Uniklinikums Köln die erste internationale prospektive Studie, die sich mit dieser Thematik befasst [18].