Gefäß(endo)protheseninfektionen: Erfahrungen und Lehren aus 8 Jahren prospektiver Begleitung der VASGRA-Kohorte am Universitätsspital Zürich

Gefäß(endo)protheseninfektionen (GEPI) nach offener Chirurgie oder nach interventioneller Behandlung sind gefürchtete Komplikationen mit weitreichenden Konsequenzen für die betroffenen Patienten. Die sehr hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten der traditionellen konservativen, grafterhaltenden Therapien mit reiner Antibiotikabehandlung und/oder einfacher Drainage führten dazu, dass die radikale Prothesenentfernung mit In-situ- oder extraanatomischer Rekonstruktion, teilweise kombiniert mit plastisch-chirurgischer Deckung, sich zum „golden standard“ der Behandlung solcher Infektionen entwickelte. Obwohl die Morbidität und Mortalität unter diesem „golden standard“ im Vergleich zur traditionellen konservativen Therapie klar abnahmen, blieben diese bis heute immer noch relativ hoch [1]. Im Versuch, diese hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten zu senken, wurden verschiedene weniger aggressive Behandlungstechniken vorgeschlagen, die durch Kombination mit begleitenden Therapien eine Erhaltung oder Teilerhaltung der Gefäß(endo)prothesen erlaubten. Stimuliert durch die Publikation von Demaria u. Giovannini [2], die 2 Patienten mit Leisteninfektionen nach Gefäßchirurgie erfolgreich mittels gezielter Anwendung einer Unterdrucktherapie behandelten, entwickelten wir 2002 am Universitätsspital Zürich (USZ) einen eigenen Therapiealgorithmus [3] zur Behandlung von Szilagyi [4] Grad 3 bzw. Samson [5] Grad 3–5 Infektionen. Es wurde, wenn möglich, grafterhaltend operiert, die Infektionsstellen sowie betroffene Prothesenanteile regelmäßig débridiert und mittels Unterdruckwundtherapie (NPWT, „negative pressure wound therapy“) bis zur Keimfreiheit behandelt. Keimfreiheit vorausgesetzt, wurde die Wunde je nach Befund sekundär verschlossen, offen behandelt bis zum Verschluss oder falls nötig plastisch-chirurgisch gedeckt (Abb. 1 und 2). Die konsequente Anwendung dieses standardisierten Algorithmus in einer Kohorte von 44 konsekutiven Patienten von 2002 bis 2009 führte zu einer 30-Tages-Mortalität von 0 % und einer 1‑Jahres-Mortalität von 16 % [3]. Die Gesamtmortalität betrug 41 %. Die Heilungsrate der Infektionen lag bei 91 % nach einem mittleren Follow-up von 43 Monaten [3]. Diese überaus positiven Resultate der retrospektiven Analyse gepaart mit der Unsicherheit über die Relevanz der verschiedenen Variablen ermutigten uns, ein biomedizinisches Forschungsprojekt einzureichen, das die prospektive Datenerfassung aller Patienten, die auf der Abteilung für Gefäßchirurgie des USZ operiert wurden und ihr Einverständnis dazu gaben, erlaubte. Dieses Projekt erforscht epidemiologische Daten zur Gefäß(endo)protheseninfektion, deren optimale Diagnose und Behandlung sowie den Einfluss der NPWT auf die Langzeitprognose. Das Projekt wird seit 2013 vom Schweizerischen Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (SNF) finanziell unterstützt.

Trotz relativ niedriger Inzidenz von GEPI [1, 7] stellt deren Management eine große Belastung für die Patienten, Leistungserbringer und das Gesundheitswesen dar. Bis vor wenigen Jahren bestand das kurative Management von GEPI darin, nach erfolgter Diagnostik die Implantate in toto auszubauen, anatomisch oder extraanatomisch zu rekonstruieren und wenn nötig plastisch-chirurgisch zu decken. Heute liegen eine Reihe von Studien vor, die die erfolgreiche Implantat erhaltende Therapie von inguinalen GEPI durch Anwendung von NPWT mit niedriger Morbidität und Mortalität aufzeigen [5, 16‐21].

Dieses Wissen ist in die neuen „European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2020 Clinical Practice Guidelines on the Management of Vascular Graft and Endograft Infections“ und deren Empfehlungen eingeflossen [1]. Bei deren genauer Analyse wird jedoch klar, dass nach wie vor große Unsicherheit über das beste Management von inguinalen GEPI herrscht. So wird z. B. empfohlen, dass die Behandlungsmodalität auf den Zustand des Patienten, auf die Verfügbarkeit einer autologen Vene, eines kryokonservierten Allotransplantats oder eines alternativen Gefäßersatzes sowie auf die Erfahrung des Chirurgen zugeschnitten sein sollte.

Während das Konzept der grafterhaltenden Therapie und die Anwendung von NPWT bei inguinalen und peripheren GEPI in den letzten Jahren immer mehr Akzeptanz erfuhr und in die „European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2020 Clinical Practice Guidelines on the Management of Vascular Graft and Endograft Infections“ Einzug fanden, wurde dieses Konzept für die intrakavitären GEPI kaum erforscht. So wird denn auch heute noch gefordert, infizierte thorakale [1, 22] und abdominale [1, 23] Prothesen zum Aortenersatz komplett auszubauen und zu ersetzen, trotz hoher Mortalitäts- und Morbiditätsraten. In einem Systematic Review inkl. Metaanalyse ist die Frühmortalität mit 37 % und die Langzeitmortalität mit 46 % beziffert und in einer weiteren Metaanalyse fand man eine 1‑Jahres-Mortalität von 37 % für thorakale intrakavitäre GEPI mit Totalersatz des Implantats [24, 25]. Für abdominale intrakavitäre GEPI sind Frühmortalitäten von bis zu 48 % für In-situ-Rekonstruktionen [1, 26] und bis zu 45 % für extraanatomische Rekonstruktionen [1, 27] beschrieben worden.

Die VASGRA-Kohortenstudie [6] wurde vor 8 Jahren mit dem Ziel initiiert, generell vorhandene Unsicherheiten und Unklarheiten zu erforschen und einen allgemeingültigen Managementpfad für GEPI zu entwickeln, der idealerweise die Morbiditäts- und Mortalitätsraten zu senken vermag. Der neue Ansatz bestand darin, GEPI mit einem möglichst minimal-invasiven, die Prothese erhaltenden oder teilerhaltenden Konzept unter lokaler NPWT-Behandlung konsequent für alle GEPI (extra- und intrakavitär) anzuwenden und zu erforschen. Dabei wurde schon bei der Planung definiert, dass die Erforschung dieses komplexen Gebiets unbedingt ein multidisziplinäres Konzept mit einem konsequenten longitudinalen Follow-up möglichst aller Patienten erfordert. Dieses konsequente longitudinale, multidisziplinäre Gesamtkonzept hat unserer Ansicht nach wesentlich zur Senkung der Morbidität und Mortalität der VASGRA-Kohorte (direkt bedingte Langzeitmortalität in der VASGRA-B-Kohorte von 8 %) im Vergleich zur Literatur beigetragen. Die sehr niedrige, nicht signifikant unterschiedliche 2‑Jahres-Mortalität der extrakavitären und intrakavitären GEPI im Vergleich mit anderen Kohorten erklärt sich am ehesten durch das lange Follow-up von 4,5 Jahren pro Patienten (s. Kommentar zu Abb. 4).

Natürlich braucht es eine größere, multizentrische, idealerweise multinationale Kohorte zur Bestätigung unserer Resultate.

Der Nachweis einer GEPI ist nach wie vor teilweise schwierig und es existiert eine Vielfalt an Bildgebungsverfahren zu deren Nachweis [1]. Ein Schwerpunkt der prospektiven VASGRA-Kohortenstudie war deshalb die genaue Analyse und Weiterentwicklung der bildgebenden Diagnostik von GEPI. Ein neu eingeführter 5‑Punkte-Score für die visuelle Einstufung und eine frühzeitige Bildgebung vor der antimikrobiellen Behandlung sorgte für die Verbesserung der Diagnosegenauigkeit des 18F-FDG-PET/CT bei GEPI [9]. Konsekutiv durchgeführte 18F-FDG-PET/CT beeinflussten die klinische Entscheidungsfindung bei unseren Patienten mit GEPI wesentlich (z. B. Dauer der Antibiotikagabe) [13]. Es wurde zudem aufgezeigt, dass die Kombination der hohen Sensitivität von 18F-FDG-PET/CT bei der Erkennung metabolisch aktiver Herde bei Infektionen und der hohen Spezifität von Angio-CT bei der Erkennung anatomischer Veränderungen der Einzelbildgebung überlegen ist [13]. Die während der Studie gewonnen Erkenntnisse über die Bildgebung flossen laufend in unser Gesamtkonzept des Managements von GEPI ein. Inwieweit die konsequente Durchführung der erweiterten Bildgebung zu den guten Resultaten unserer Studie beigetragen hat, muss durch weitere Studien erhärtet werden.

Eine weitere Herausforderung und einen Schlüsselpunkt stellt die mikrobiologische Diagnostik und deren Wertigkeit dar [28]. Durch eingehende Analyse unserer VASGRA-Kohorte haben wir festgestellt, dass der diagnostische Wert von mikrobiologischen Kulturen aus NPWT-Schwämmen schlecht war und sich deshalb die antimikrobielle Therapie in erster Linie auf tiefe Wundkulturen konzentrieren sollten [10]. Kombinierte Kulturen und die Breitband-PCR des 16S rRNA-Gens aus periprothetischem Gewebe und/oder explantierten Gefäß(endo)prothesen erhöhten die diagnostische Genauigkeit bei der GEPI, insbesondere bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Wiederherstellungsoperation bereits antimikrobiell behandelt wurden [12]. Diese Erkenntnis erlaubte es uns, die GEPI möglichst gezielt und effektiv zu behandeln. Auch hier müssen weitere Studien folgen, die es noch gezielter erlauben, die relevanten Keime zu behandeln und somit möglicherweise die Ergebnisse von GEPI zu verbessern.

Die prospektive VASGRA-Kohortenstudie weist folgende Stärken auf:

Es gibt jedoch auch Schwächen der prospektiven VASGRA-Kohortenstudie: Sie ist eine Single-Center-Studie und deshalb nicht generell aussagekräftig. Im Laufe der Jahre konnten wir jedoch beobachten, wie sich auf Kongressen und in der Literatur die Stimmen häuften, die zu ähnlichen Resultaten kamen, wie wir sie in der VASGRA-Kohortenstudie seit 2013 finden. Zweitens ist die Datenauswertung retrospektiv und nicht verblindet. Es existiert unseres Wissens jedoch keine andere prospektiv geführte Datenbank, die derart umfassend und langjährig ist, wie diejenige von VASGRA und die konsequent multidisziplinär betreut und ausgewertet wird. Drittens ist bei einem Teil der Patienten keine positive Bakteriologie vorhanden und erschwert deren Auswertung. Es handelt sich dabei jedoch meistens um Patienten, die vor Überweisung ans USZ „blind“ Antibiotika erhalten haben, jedoch wichtige Kriterien der Protheseninfektion erfüllen.

Die „European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2020 Clinical Practice Guidelines on the Management of Vascular Graft and Endograft Infections“ bringen dieses uns seit Jahren wichtige und schwierige Themengebiet ins gebührende Rampenlicht [1]. Eine Erweiterung unserer prospektiven VASGRA-Kohortenstudie durch multidisziplinäre und fruchtbare Zusammenarbeit über die regionalen und internationalen Grenzen hinaus ist wünschenswert und unserer Ansicht nach zielführend bei der Erforschung des komplexen Themengebiets der GEPI. Die gemeinsame Analyse verschiedener nationaler Gefäßregister und deren Publikation haben auch anderweitig schon aufgezeigt, wie erkenntnisreich und synergetisch gebündelte Forschung sein kann [29‐33]. Die VASGRA-Kohortenstudie des Universitätsspitals Zürich ist multizentrisch und international erweiterbar und bereit für diese Aufgabe.