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Erschienen in: medizinische genetik 1/2018

Open Access 10.01.2018 | Muskeldystrophie | CME

Genetik der kortikalen Fehlbildungen

verfasst von: Dr. med. Nataliya Di Donato

Erschienen in: medizinische genetik | Ausgabe 1/2018

Zusammenfassung

Kortikale Malformationen sind vielfältig und stellen eine wichtige Ursache der geistigen Entwicklungsstörung und der Epilepsie dar. Die Ätiologie der kortikalen Fehlbildungen ist sehr heterogen und beinhaltet sowohl rein exogene Ursachen als auch chromosomale und monogene Erkrankungen. Eine effiziente genetische Diagnostik bedarf der akkuraten Interpretation des Magnetresonanztomographie(MRT)-Musters. Bei einigen klinischen Formen kann eine zielgerichtete Einzelgendiagnostik erfolgen, die anderen klinischen Entitäten erfordern dagegen eine komplexe Stufendiagnostik und können nur mittels Hochdurchsatzsequenzierung aufgeklärt werden. In diesem Beitrag werden die 4 häufigsten kortikalen Fehlbildungen im Hinblick auf die typischen klinischen Symptome, MRT-Merkmale und den Algorithmus der genetischen Abklärung vorgestellt.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags …
  • kennen Sie die wichtigsten Pathomechanismen und Prinzipien der Klassifikation von kortikalen Fehlbildungen.
  • sind Sie mit den Grundlagen der MRT-Auswertung im Rahmen der Syndromdiagnostik vertraut.
  • erkennen Sie das klassische Erscheinungsbild der häufigsten Fehlbildungen der Hirnrinde (Lissenzephalie [LIS] im Sinne von Agyrie, Pachygyrie und subkortikaler Bandheterotopie [SBH]; periventrikuläre noduläre Heterotopie [PNH], „cobblestone brain malformation“ [COB] und Polymikrogyrie [PMG]).
  • kennen Sie die häufigsten ursächlichen Genmutationen sowie die wichtigsten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen.
  • verstehen Sie die Prinzipien der molekulargenetischen Diagnostik und können eine rationelle Untersuchung veranlassen.

Einleitung

Kortikale Fehlbildungen stellen eine wichtige Ursache geistiger Entwicklungsstörungen („intellectual disability“, ID) und der Epilepsie dar. Die Entwicklung in Humangenetik und Radiologie mit ständiger Verbesserung der Qualität bildgebender Verfahren ergab eine rasante Zunahme der Literatur über die verschiedenen Malformationen und deren Ursachen. Obwohl jede einzelne kortikale Fehlbildung sicherlich eine seltene Diagnose ist, wird jeder Humangenetiker mehrere Patienten mit kortikalen Fehlbildungen betreuen und beraten müssen. In diesem Beitrag werden morphologische Besonderheiten und diagnostisches Vorgehen bei den 4 häufigsten klinischen Entitäten besprochen: PNH, LIS, COB und PMG. Patienten mit fokaler kortikaler Dysplasie werden, trotz deren Häufigkeit, extrem selten in der genetischen Sprechstunde vorgestellt und hier nicht diskutiert.
Die Entwicklung in Humangenetik und Radiologie ergab eine rasante Zunahme der Literatur über die kortikale Fehlbildungen

Klassifikation

Die aktuelle Klassifikation der kortikalen Fehlbildungen unterscheidet folgende 3 Hauptgruppen, die wichtigste Entwicklungsschritte rekapitulieren [1]:
  • Störung der Zellproliferation im Sinne von verminderter Proliferation bzw. gesteigerter Apoptose (Mikrozephalien) oder erhöhte Proliferation/verminderte Apoptose (Megaenzephalien),
  • Störung der initialen Phase der neuronalen Migration (PNH), Anomalien des Bewegungsapparates der Zelle (LIS) und Störung der terminalen Phase mit neuronaler Übermigration (COB),
  • Störung der finalen Organisation des Kortex (PMG).
Das Verständnis des zugrunde liegenden Pathomechanismus hilft u. a. bei der Interpretation der genomweiten Analysen (z. B. Exomsequenzierung) und Aufklärung neuer genetischen Ursachen.

Magnetresonanztomographiebasierte Fehlbildungsdiagnostik

Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels ist ein obligater Bestandteil der ursächlichen Aufklärung der Epilepsie und/oder der ID. Die MRT-Aufnahmen müssen im Hinblick auf eine Fehlbildungsdiagnostik angefertigt werden und einen maximalen Kontrast zwischen dem Kortex und dem Marklager gewährleisten. Dafür sind bei Kindern im Alter über 8 Monaten v. a. die hochauflösenden T1-gewichteten Aufnahmen notwendig, entweder als (volumetrische) 3D-Sequenzen oder feinschichtige (<3 mm) 2D-Aufnahmen in mindestens 2 Ebenen [2]. Bei Säuglingen bis zum 8. Lebensmonat werden die Gyrierung sowie die kortikale Struktur anhand von T2-gewichteten Aufnahmen beurteilt [3].
Bei Kindern im Alter über 8 Monaten sind die hochauflösenden T1-gewichteten Aufnahmen notwendig
Zur Evaluation der Aufnahmen wird folgende Reihenfolge empfohlen [2]:
1.
Beurteilung der Mittellinienstrukturen in der sagittalen Ebene (Balken, Kommissuren, Hirnstamm, Kleinhirnwurm, 3. und 4. Ventrikel, Fossa posterior und Evaluation hinsichtlich Mittellinientumoren). Zusätzlich sollen in der sagittalen Ebene die beiden perisylvischen Fissuren hinsichtlich PMG beurteilt werden.
 
2.
Beurteilung der axialen Aufnahmen von außen nach innen (Dicke und Struktur der Hirnrinde, Grenze zwischen grauer und weißer Substanz, Myelinisierung, Seitenventrikel, Basalganglien, Interhemisphärenfurche, Septum pellucidum).
 
3.
Morphologie der Hippocampi, des Kleinhirns und der Fossa posterior auf sagittalen, axialen und koronaren Aufnahmen.
 
Eine besondere Herausforderung stellt die Beurteilung der MRT-Aufnahmen der Frühgeborenen dar. Eine allgemeine Unreife des Gehirns kann das klinische Bild einer typischen Malformation beeinflussen. Die sichere klinische Zuordnung ist dann unmöglich.

Periventrikuläre noduläre Heterotopie

Die PNH ist die häufigste Form der neuronalen Heterotopie [4], die der Gruppe der neuroependymalen Anomalien zugeteilt wird [1]. Einzelne unilaterale Noduli sind relativ häufig. Eine genetische Ursache ist v. a. bei multiplen und symmetrischen PNH anzunehmen, die primär in die diffusen, anterioren und posterioren Unterformen klassifiziert werden [1].

FLNA-assoziierte periventrikuläre noduläre Heterotopie

„Loss-of-function“-Mutationen des FLNA-Gens sind die häufigsten Ursachen einer diffusen bilateralen PNH und werden bei ca. 50 % der Patienten nachgewiesen [5]. Das Geschlechterverhältnis ist mit Nachweis von 93 % der Mutationen bei weiblichen Betroffenen deutlich verschoben [5].
Das typische radiologische Bild einer FLNA-assoziierten PNH beinhaltet multiple symmetrische Noduli entlang beider Seitenventrikel, insbesondere im Bereich des Vorderhorns und Mittelteils mit Aussparung des Unterhorns ([5]; Abb. 1c, d). Die Mehrheit der Patienten hat eine altersentsprechende geistige Entwicklung und wird durch epileptische Anfälle auffällig (überwiegend fokale Epilepsie mit medianem Erkrankungsalter von 10 bis 20 Jahren; [5]). Der Schweregrad der wenigen in der Literatur beschriebenen männlichen Betroffenen ist sehr variabel und reicht von pränataler Letalität bis zu milden neurologischen Auffälligkeiten. Die kognitive Beeinträchtigung der männlichen Patienten ist in der Regel deutlicher ausgeprägt [4].
Selten wird eine bilaterale diffuse PNH bei Patienten mit einer Bindegewebsschwäche, ähnlich dem Ehlers-Danlos-Syndrom, beschrieben [5].
Die ursächlichen FLNA-Mutationen führen zum Verlust der funktionsfähigen Kopie des Filamin-A-Proteins. Das bekannte Mutationsspektrum beinhaltet „Nonsense“-, „Splice-site“-, Leseraster- sowie wenige „Missense“-Mutationen, die innerhalb der aktinbindenden Domäne clustern und ebenfalls zu einem Funktionsverlust führen. Größere Xq28-Deletionen, die das ganze FLNA-Gen beinhalten, verursachen ebenfalls PNH in Kombination mit geistiger Entwicklungsstörung. Dagegen wird eine zweite Erkrankungsgruppe, die mit FLNA-Mutationen assoziiert ist – das sog. otopalatodigitale Spektrum , ausschließlich durch „Gain-of-function-missense“-Mutationen verursacht [5].
Die ursächlichen FLNA-Mutationen führen zum Verlust der funktionsfähigen Kopie des Filamin-A-Proteins

Seltene Syndrome der periventrikulären nodulären Heterotopie

Eine diffuse PNH bei Patienten mit angeborener Mikrozephalie, therapieresistenter Epilepsie und tiefgreifender Entwicklungsstörung stellt ein rezessives Krankheitsbild dar und wird durch biallelische Mutationen im ARFGEF2-Gen verursacht [6].
Eine Reihe chromosomaler Kopienzahlvarianten geht ebenfalls mit PNH einher, wobei die Morphologie sehr variabel sein kann (Tab. 1). Die Patienten zeigen je nach Aberration noch weitere körperliche Auffälligkeiten sowie eine Intelligenzminderung.
Tab. 1
Phänotypen der periventrikulären nodulären Heterotopie und häufige assoziierte Ursachen. (Modifiziert nach Guerrini et al. [4])
Klinische Form
Genetische Ursache
Diffuse PNH, nichtsyndromal oder mit Ehlers-Danlos-Syndrom
FLNA
Diffuse PNH mit Mikrozephalie
ARFGEF2
Diffuse syndromale PNH
Duplikation 5p15.33
Frontale PNH
Duplikation 5p15.1
Posteriore PNH
Deletion 5q14.3
Vereinzelte PNH
Deletion 5q14.3
PNH mit Polymikrogyrie und Kleinhirnhypoplasie
Deletion 6q27 (Mutationen im ERMARD-Gen)
Frontale PNH mit Williams-Syndrom
Deletion 7q11.23
Syndromale posteriore PNH (Van-Maldergem-Syndrom)
DCHS1, FAT4
Eine Reihe chromosomaler Kopienzahlvarianten geht mit PNH einher
Die Ursachen der posterioren PNH-Formen sind, bis auf eine seltene syndromale Form – das van Maldergem-Syndrom – bisher weitgehend ungeklärt. Patienten mit dem Van-Maldergem-Syndrom zeigen neben PNH eine sehr spezifische Gesichtsdysmorphie sowie multiple innere Fehlbildungen. Sie tragen biallelische Mutationen in den Genen DCHS1 und FAT4 [7].

Lissenzephalie

Der Begriff der Lissenzephalie (LIS) fasst 3 kortikale Malformationen zusammen. Diese werden durch eine unvollständige neuronale Migration verursacht. Zum LIS-Spektrum gehören:
  • Agyrie, definiert als verdickter Kortex mit komplett oder partiell fehlender Gyrierung (Hirnfurchen liegen >3 cm auseinander),
  • Pachygyrie, definiert als verdickter Kortex mit breiten Hirnwindungen (Furchen 1,5–3 cm auseinander), und
  • subkortikale Bandheterotopie (SBH), definiert als längsgerichtete Banden der grauen Substanz.
Letztere liegen im Marklager unter dem Kortex und sind von diesem durch eine Schicht der scheinbar unauffälligen weißen Substanz getrennt. Wichtige Unterschiede zwischen LIS und anderen Malformationen, die ebenfalls mit einer Verdickung des Kortex einhergehen, sind die glatte Hirnrindenoberfläche sowie eine deutliche und glatte Grenze zwischen Kortex und Marklager.

Klassifikation

Kürzlich wurde eine neue Klassifikation erarbeitet, die 21 morphologische LIS-Formen unterscheidet (Tab. 2). Die LIS-Morphologie zeigt eine starke Korrelation mit den ursächlichen Mutationen. In vielen Fällen erlaubt die klinische Einteilung eine gezielte genetische Diagnostik [8].
Tab. 2
Häufigkeit und genetische Ursachen der Lissenzephalie. (Modifiziert nach Di Donato et al. [8, 9])
Morphologische Typen der Lissenzephalie
Häufigkeit (%)
Vererbung
Gene
Aufklärung (%)
Diffuse Agyrie mit Kleinhirnhypoplasie
(Kortex dick oder dünn)
4
AD/AR
TUBA1A, TUBB2B/CDK5
67
Klassische dicke Lissenzephalie
Diffuse Agyrie
6
AD/Xchr
Mikrodeletion 17p13.3
97
Agyrie-Pachygyrie p > a (kombiniert)
30
AD
LIS1, TUBA1A (p.R402C)
92
Agyrie-Pachygyrie a > p (kombiniert)
<<1
Xchr
DCX
u*
Pachygyrie p >a
13
AD
LIS1, DYNC1H1, TUBG1, KIF5C
75
Pachygyrie a>p
5
Xchr/AD
DCX/ACTB, ACTG1, DYNC1H1, KIF5C
72
Pachygyrie p > a mit nichtkortikalen Malformationena
5
AD
TUBA1A, TUBB2B, DYNC1H1, KIF2A
90
Pachygyrie a > p mit nichtkortikalen Malformationen
<<1
AD
KIF5C
u
Pachygyrie-SBH a > p
1
AD/Xchr
ACTB, ACTG1, DCX
88
Tubulinopathie(TUB)-assoziierte Dysgyrie
Dysgyrie p > a
11
AD
TUBA1A, TUBB2B, DYNC1H1, TUBB, TUBB3, TUBA8
66
Dysgyrie a > p
AD
KIF5C
Subkortikale Bandheterotopie (SBH)
SBH diffus dick (Bande > 5 mm)
10
Xchr
DCX
95
SBH diffus dünn (Bande < 5 mm)
3
Xchr
DCX
71
SBH partiell p > a (Bande dick oder dünn)
3
AD
LIS1, Mikrodeletion 17p13.3 Mosaik
38
SBH partiell a > p (Bande dick oder dünn)
1
Xchr
DCX
85
Dünne wellenförmige Lissenzephalie
Pachygyrie a > p dünn mit Kleinhirnhypoplasieb
1
AR
RELN, VLDLR
75
Pachygyrie a > p dünn mit unauffälligem Kleinhirn
4
AR
CRADD
30
Pachygyrie t > p > a dünn mit Balkenagenesie und Marklageranomalien
1
Xchr
ARX
97
Mikrolissenzephalie (MLIS)
MLIS mit Kleinhirnhypoplasie (TUB-Merkmale)
2
AD/AR
TUBA1A, TUBB2B, TUBB3, NDE1
100
MLIS mit MOPD1
<1
AR
RNU4ATAC
u
MLIS Barth-Typc
<1
AR?
None
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, a > p vorwiegend frontale Form, p > a vorwiegend posteriore Form, MOPD1 „microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type I“, t > p > a vorwiegende Beteiligung der Temporallappen, TUB Tubulinopathie, Xchr X-chromosomal, u unbekannte Aufklärungsrate, aufgrund einzelner Fallberichte
aNichtkortikale Malformationen beinhalten Balkenagenesie, dysplastische Basalganglien, Hyperplasie des Tectum, Kleinhirnhypoplasie
bEine posteriore wellenförmige LIS wurde bisher nicht beobachtet
cMLIS vom Typ Barth ist eine diffuse Agyrie mit ausgeprägter Hirnstammhyoplasie und einem fast vollständigen Fehlen des Kleinhirns [10]
Die LIS-Morphologie zeigt eine starke Korrelation mit den ursächlichen Mutationen
Der Klassifikation liegen folgende 4 Hauptkriterien zugrunde:
  • Trennung in die Pachygyrie/Agyrie, SBH und LIS mit schwerer Mikrozephalie (Mikrolissenzephalie [MLIS]),
  • Gradient der Malformation (diffus, Frontal[parietal]lappen schwerer betroffen als Okzipitallappen, Okzipitalkortex schwerer betroffen als Vorderhirn, vorwiegende Beteiligung der Temporallappen),
  • Dicke der betroffenen Hirnrinde (10–20 mm: klassische LIS, 5–10 mm: „dünne“ LIS; 2–4 mm: unauffällige kortikale Schichtdicke) bzw. Dicke der SBH,
  • Vorhandensein zusätzlicher Hirnfehlbildungen (Kleinhirnhypoplasie, Balkenagenesie, Hyperplasie des Tectum, Dysgenesie der Basalganglien).

Wichtigste Korrelationen

Die klassische („dicke“) LIS ist häufig und liegt bei fast 80 % der Patienten vor [8]. Dabei zeigen 30 % aller Patienten eine okzipitale Agyrie in Kombination mit einer Pachygyrie in den vorderen Bereichen. Dieses Muster ist fast ausschließlich mit Deletionen bzw. Mutationen des LIS1-Gens assoziiert (Abb. 2a, b).
Bei 30 % aller Patienten treten okzipitale Agyrie und Pachygyrie in den vorderen Bereichen kombiniert auf
Es wurden 11 % der Patienten mit einer Tubulinopathie diagnostiziert. Bei den meisten Patienten mit Mutation eines Tubulingens liegt eine besondere Unterform der Pachygyrie vor, die einen Zwischenstand zwischen LIS und PMG darstellt. Der Kortex ist variabel verdickt (dünnere und dickere Bereiche) mit breiten, aber auch kleineren Hirnwindungen und einer glatten Grenze zwischen grauer und weißer Substanz. Das Erscheinungsbild ist am besten als tubulinopathieassoziierte Dysgyrie zu bezeichnen [11]. Zusätzlich liegen vielfältige nichtkortikale Fehlbildungen (Agenesie oder Dysplasie des Balkens, Dysgenesie der Basalganglien und Kleinhirnhypoplasie) sowie eine Mikrozephalie vor (Abb. 2c, d). Obwohl das Gesamterscheinungsbild einer Tubulinopathie ziemlich spezifisch ist, kann eine eindeutige Zuordnung zu einem bestimmten Tubulingen in der Regel nicht erfolgen.
Die Mutation eines Tubulingens bewirkt eine Unterform der Pachygyrie mit Zwischenstand zwischen LIS und PMG
Die frontalen LIS-Formen sind im Vergleich zu posterioren Formen selten (kumulativ nur 12 %). Sie zeigen aber eine deutliche Genotyp-Phänotyp-Korrelation.
Die klassischen, dicken LIS-Formen gehen mit Mutationen in den Genen DCX, ACTB und ACTG1 einher (Tab. 2). Die „dünnen“ LIS-Formen mit vorwiegender Beteiligung des Vorderhirns gehören zur autosomal-rezessiven LIS, die entweder durch Mutationen in RELN- und VLDLR-Genen (bei Kombination mit schwerer Kleinhirnhypoplasie, Abb. 2e, f; [12, 13]) oder durch Mutationen im CRADD-Gen (bei unauffälligem Zerebellum und Makrozephalie; [14]) verursacht werden.
Die „dünnen“ LIS-Formen mit vorwiegender Beteiligung des Vorderhirns gehören zur autosomal-rezessiven LIS
Eine diffuse SBH (Abb. 2g, h) ist ausschließlich mit Mutationen im DCX-Gen assoziiert. Eine partielle SBH, die nur die Frontallappen betrifft, wird ebenfalls durch DCX-Mutationen verursacht. Die Ursache einer partiellen SBH im Okzipitallappen bleibt dagegen bisher ungeklärt. Nur bei wenigen Patienten wurden Mosaikmutationen im LIS1-Gen gefunden [8].
Bereits nach der Entdeckung der ersten LIS-assoziierten Gene (LIS1 und DCX) wurde bemerkt, dass jedes Gen mit einem einheitlichen Malformationsgradienten einhergeht, d. h. mit Ausnahme der diffusen Formen, entweder eine vorwiegend frontale oder eine vorwiegend okzipitale LIS verursacht [15]. Die einzige Ausnahme von dieser Regel stellen Mutationen im DYNC1H1- und KIF5C-Gen dar, die sowohl eine anteriore als auch eine posteriore LIS verursachen.
Nach heutigem Kenntnisstand kann die genetische Ursache bei 80 % der LIS-Patienten geklärt werden. Die häufigsten LIS-assoziierten Gene sind LIS1, DCX, DYNC1H1 und TUBA1A [9]. Die restlichen Gene sind jeweils nur in 1 % der Fälle oder weniger involviert.
Die genetische Ursache kann bei 80 % der LIS-Patienten geklärt werden
Die meisten Patienten weisen keine weiteren Fehlbildungen bzw. Dysmorphiezeichen auf. Klinisch fallen eine z. T. sehr schwere Entwicklungsverzögerung, Trinkschwäche und später eine Epilepsie auf. Zu den syndromalen LIS-Formen gehören das Miller-Dicker-Syndrom (Mikrodeletion 17p13.3), das „Baraitser-Winter cerebrofrontofacial syndrome“ (Gene ACTB und ACTG1) sowie die X‑chromosomale LIS mit Genitalanomalien (ARX-Gen).

„Cobblestone malformation“

Der „cobblestone malformation“ (COB, Kopfsteinpflastermalformation) liegen eine gestörte Verankerung der Gliazellen sowie eine Übermigration der Neuronen durch Defekte der inneren Hirnhaut (Pia mater) mit erheblicher Störung der kortikalen Schichtung zugrunde [1]. Mit einer einzelnen Ausnahme des COL4A1-assoziierten Walker-Warburg-Syndroms [16] werden alle COB-Formen autosomal-rezessiv vererbt. Die genetischen Ursachen der COB-Malformation sind vielfältig und lassen sich in folgende 4 Gruppen unterteilen:
  • Dystroglykanopathien,
  • Laminopathien,
  • Defekte der N‑Glykosylierung („congenital disorders of glycosylation“, CDG) und
  • COB ohne Glykosylierungsstörung.
Mit Ausnahme des COL4A1-assoziierten WWS werden alle COB-Formen autosomal-rezessiv vererbt
Die bekannten COB-assoziierten Gene fasst Tab. 3 zusammen.
Tab. 3
Genetik der „cobblestone malformation“ (COB, häufige Ursachen)
Klinische Formen
Gene
Dystroglykanopathien (gestörte O‑Glykosylierung)
WWS, „MEB disease“, Fukuyama-Muskeldystrophie
POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE, B3GALNT2, B3GNT1, GTDC2, ISPD, TMEM5
Laminopathien
Okzipitale COB mit und ohne Muskeldystrophie
LAMA2, LAMB1, LAMC3
N-Glykosylierung-Störungen
CDG-Iq, Cutis laxa vom Typ Debré
SRD5A3, ATP6V0A2
COB ohne Glykosylierungsstörung
Bilaterale frontoparietale COB-Malformation, WWSa
GPR56, COL4A1 a
CDG-Iq „congenital disoder of glycosylation type Iq“, MEB-disease „muscle-eye-brain disease“, WWS Walker-Warburg-Syndrom
aCol4a1 +/Del ex40 -mutante Mäuse zeigen Augenfehlbildungen, neuronale Migrationsstörungen und eine Myopathie, die dem humanen Phänotyp der Dystroglykanopathie entspricht. Zusätzlich wurde bei einem Patienten mit WWS eine potenziell pathogene „Missense“-Variante im COL4A1-GEN gefunden [16]. Die Beteiligung von COL4A1 soll noch weiter geklärt werden
Für die klinische Einteilung der COB-Malformation sollen die vorwiegende Beteiligung des Kortex (Frontal- vs. Okzipitallappen), die Morphologie des Kleinhirns und des Hirnstamms, die Beteiligung des Marklagers sowie das Vorhandensein der Muskeldystrophie und Hautveränderungen herangezogen werden. Zusätzlich soll eine Bestimmung der Kreatinkinase (CK) erfolgen, da erhöhte Werte einen Hinweis auf Dystroglykanopathien geben.

Dystroglykanopathien

Dystroglykanopathien umfassen die Gruppe der kongenitalen Muskeldystrophien, die durch mangelhafte Glykosylierung und fehlerhafte posttranslationale Prozessierung von α‑Dystroglykan verursacht werden. Biallelische Mutationen in 11 Genen, codierend für verschiedene Glykosyltransferasen, führen zu einem breiten Spektrum von sekundären Dystroglykanopathien: Walker-Warburg-Syndrom (WWS), „Muscle-eye-brain“(MEB)-Erkrankung, der Fukuyama-Muskeldystrophie [17, 18] sowie den Gliedergürteldystrophien, die durch eine unauffällige geistige Entwicklung und normale Hirnanatomie charakterisiert sind.
Es finden sich biallelische, für verschiedene Glykosyltransferasen codierende Mutationen in 11 Genen
Das WWS geht mit einer tiefgreifenden Störung der psychomotorischen Entwicklung, schwerer Epilepsie und einer Kombination von Hirnmalformationen einher. Diese sind: eine ausgeprägte COB, eine schwere Kleinhirnhypoplasie mit pathognomonischer Hirnstammfehlbildung („brainstem kink“, Abb. 3a) und ein Hydrozephalus. Zusätzlich liegen schwere Augenfehlbildungen vor [17]. Die COB-Malformation bei WWS betrifft die ganze Hirnoberfläche mit einer vollständigen Agyrie, einer glatten Hirnoberfläche und einer unebenen Grenze zwischen Kortex und Marklager mit multiplen kleinen Bündeln von Neuronen, die tief in das Marklager hineinreichen ([3]; Abb. 3b). Das Marklager ist häufig auffällig, was in einigen Fällen als kongenitale Infektion zugeordnet werden kann, v. a., wenn die COB einer PMG ähnlich aussieht.
Die COB bei WWS betrifft die ganze Hirnoberfläche mit vollständiger Agyrie
Die milderen Formen der Dystroglykanopathien (MEB und Fukuyama-Muskeldystrophie) gehen mit einer milderen COB einher, die überwiegend im frontalen Hirn lokalisiert [1] und häufig schwer von einer PMG zu unterscheiden ist (Abb. 3d). Kleinhirn und Hirnstamm sind hypoplastisch (MEB) bzw. unauffällig (Fukuyama-Muskeldystrophie; [17]). Darüber hinaus sind multiple Kleinhirnzysten zu diagnostizieren.
Mildere Formen der Dystroglykanopathien sind überwiegend im frontalen Hirn lokalisiert
Obwohl bisher keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation bekannt ist, sind biallelische Funktionsverlustmutationen (Nullmutationen) aller Gene, bis auf POMGNT1, in der Regel mit WWS assoziiert [1]. Eine eindeutige klinische Zuordnung des Phänotyps zu einem der 11 Gene ist allerdings nicht möglich.

Laminopathien

Diese Gruppe beinhaltet eine okzipitale COB, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Klinisch zeigen die Patienten eine geistige Entwicklungsstörung und bei Beteiligung des LAMA2-Gens auch eine Muskeldystrophie. Patienten mit Mutationen in den Genen LAMA2 und LAMB1 weisen zusätzlich eine z. T. schwere Hypoplasie des Kleinhirns und Hirnstamms auf [19, 20]. Die Mehrzahl der Patienten mit LAMA2-Mutationen hat allerdings eine isolierte Muskeldystrophie mit unauffälliger Hirnanatomie und altersentsprechender Intelligenz [21]. Die wenigen bisher beschriebenen Patienten mit LAMB1-Mutationen waren dagegen schwer geistig betroffen und wiesen eine Beteiligung des Kleinhirns und eine Enzephalozele auf [20]. Die Mutationen im LAMC3-Gen wurden dagegen bei mild betroffenen Patienten mit einer Absence-Epilepsie und isolierter okzipitaler COB beschrieben [22].
Die wenigen bisher beschriebenen Patienten mit LAMB1-Mutationen waren schwer geistig betroffen

Störungen der N‑Glykosylierung

Diese Gruppe beinhaltet 2 seltene Syndrome, die mit einer milderen COB, überwiegend in den Frontal- und Temporallappen, sowie Cutis laxa assoziiert sind. Dabei handelt es sich um das SRD5A3-assoziierte „congenital disorder of glycosylation (CDG) syndrome“ und die autosomal-rezessive Cutis laxa vom Typ Debré, die mit Mutationen im ATP6V0A2-Gen assoziiert ist [1, 23]. Beide Erkrankungen gehen mit einem auffälligen Ergebnis der isoelektrischen Fokussierung (IEF) des Serumtransferrins einher, wobei das SRD5A3-assoziierte CDG-Syndrom zum Typ 1 und die ATP6V0A2-assoziierte Cutis laxa zum Typ 2 gehören [24, 25].
Störungen der N‑Glykosylierung gehen mit einem auffälligen Ergebnis der Serum-Transferrin-IEF einher

„Cobblestone malformation“ ohne Glykosylierungsstörung

Biallelische Mutationen im GPR56-Gen wurden zunächst als Ursache der bilateralen frontoparietalen PMG beschrieben. Später konnte gezeigt werden, dass die kortikale Fehlbildung einer COB und nicht einer klassischen PMG entspricht [26]. Der frontoparietale Kortex hat dabei eine reduzierte Gyrierung, ist unregelmäßig, verdickt und wird durch multiple radial orientierte Neuronenbündel gebildet (Abb. 3f). Der klassische PMG-Kortex besteht aus multiplen Mikrogyri, die keine einheitliche Orientierung haben. Anzumerken ist, dass der Unterschied zwischen klassischer PMG und der GPR56-assoziierten COB sehr dezent ist und die eindeutige klinische Trennung häufig hochauflösender MRT-Aufnahmen bedarf. Darüber hinaus gehen GRP56-Mutationen mit einer typischen Kleinhirnpathologie einher, die durch multiple zerebelläre Zysten sowie eine ausgeprägte Kleinhirnhypoplasie und -dysplasie charakterisiert ist.
Der frontoparietale Kortex wird durch multiple radial orientierte Neuronenbündel gebildet
Weiterhin ist der Hirnstamm hypoplastisch mit einer Pons-Verflachung. Alle Patienten zeigen eine bilaterale symmetrische, allerdings fleckige, Signalerhöhung im Marklager [26]. Klinisch ist das Syndrom durch eine Muskelhypotonie im ersten Lebensjahr, schwere ID mit fehlender Sprachentwicklung und eine generalisierte Epilepsie gekennzeichnet. Fehlbildungen anderer Organe liegen nicht vor.
Der Hirnstamm ist mit einer Pons-Verflachung hypoplastisch

Polymikrogyrie

Polymikrogyrie (PMG) definiert eine exzessive Faltung mit einer Fehlschichtung des Kortex und ist eine der häufigsten und heterogensten kortikalen Fehlbildungen. Die Heterogenität betrifft sowohl die Ursachen als auch deren Entwicklungsmechanismen und die Morphologie [1]. In MRT-Aufnahmen zeigt sich eine verdickte Hirnrinde (6–10 mm) mit unebener Hirnoberfläche. Die Grenze zwischen Marklager und grauer Substanz verläuft ungleichmäßig. Die hochqualitativen Aufnahmen bei älteren Kindern (z. B. „inversion recovery“) und v. a. die Aufnahmen mit einem Ultrahochfeldsystem (7 T) lassen sogar die einzelnen Mikrogyri und Mikrofurchen erkennen [4].
Die Grenze zwischen Marklager und grauer Substanz verläuft bei der PMG ungleichmäßig
Für PMG wurden mehrere Klassifikationssysteme entwickelt. Morphologisch werden bi- und unilaterale Formen sowie folgende Verteilungsmuster unterschieden:
  • perisylvische PMG,
  • generalisierte PMG,
  • PMG mit PNH,
  • frontale (einschließlich frontoparietale) PMG,
  • parasagittale parietookzipitale PMG und
  • seltene PMG-Muster.
Der perisylvische Kortex ist am häufigsten betroffen [27]. Sowohl uni- als auch bilaterale PMG-Formen haben eine hohe Rate von nichtkortikalen Hirnfehlbildungen, v. a. Signalerhöhungen des Marklagers, Ventrikulomegalien, Balkenagenesien und Kleinhirnhypoplasien [27].
Der perisylvische Kortex ist bei PMG am häufigsten betroffen
Die aktuell geltende Klassifikation der kortikalen Malformationen unterscheidet 4 Gruppen und fasst die potenziellen Ursachen der PMG zusammen [1]:
  • PMG und/oder Schizenzephalie und/oder Kalzifizierungen, am ehesten als Folge einer vorgeburtlichen Infektion oder vaskulären Disruption,
  • isolierte PMG genetischer oder disruptiver Ursache,
  • PMG im Rahmen der komplexen Fehlbildungssyndrome geklärter oder ungeklärter genetischer Ursache,
  • PMG bei Stoffwechselstörungen.

Exogene Ursachen

Die häufigste exogene Ursache der PMG, die vermutlich bei bis zu 15 % der Patienten zugrunde liegt, ist eine angeborene Zytomegalievirus(CMV)-Infektion (W.B. Dobyns, pers. Kommunikation). Neben PMG, die sowohl lokalisiert, am ehesten perisylvisch, als auch generalisiert, vorliegen kann, zeigen Patienten mit einer pränatalen CMV-Infektion multiple intrakranielle periventrikuläre Kalzifizierungen, eine bilaterale, aber häufig asymmetrische Leukenzephalopathie, eine Ventrikulomegalie und eine Kleinhirnhypoplasie ([3]; Abb. 4c, d).
Bei vermutlich bis zu 15 % der Patienten liegt der PMG eine angeborene CMV-Infektion zugrunde
Klinisch fallen die Patienten durch eine frühmanifestierende progrediente Innenohrschwerhörigkeit auf. Zur Bestätigung der Diagnose dient ein direkter Nachweis der viralen DNA im Urin oder in Speichelflüssigkeit, der allerdings nur in den ersten 3 Lebenswochen möglich ist. Retrospektiv kann die Verdachtsdiagnose mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus der Trockenblutkarte des Neugeborenenscreenings gestützt werden. Ein negatives Ergebnis schließt das Vorliegen einer kongenitalen CMV-Infektion nicht aus und weist lediglich darauf hin, dass zum Zeitpunkt der Blutentnahme keine Virämie bestand. Weitere Infektionen, wie Toxoplasmose, Lues oder mit dem Varicella-zoster-Virus, wurden gelegentlich als potenzielle Ursache der PMG berichtet, sind aber im Vergleich zum CMV äußerst selten. Die vorgeburtliche Zikavirusinfektion kann sich neben der ausgeprägten Mikrozephalie auch mit auffälliger Gyrierung äußern, die am ehesten als PMG zu klassifizieren ist. Ein wichtiges differenzialdiagnostisches Merkmal ist die subkortikale Lokalisation der Kalzifizierungen [28].
Klinisch fallen die Patienten durch eine frühmanifestierende progrediente Innenohrschwerhörigkeit auf
Die zweithäufigste Unterform der PMG geht mit Schizenzephalie einher (SCH; Abb. 4e, f). Schizenzephalie ist als eine Spaltbildung des Großhirns definiert. Diese kann entweder offen oder geschlossen sein, wobei die Ränder der Spalte von einer PMG umgeben sind. Zusätzlich können weitere PMG-Areale, sowohl in denselben als auch in der kontralateralen Hemisphäre, vorliegen. Neueste Studien haben die mutmaßliche Rolle der Mutationen im EMX2-Gen als häufige Ursache der SCH widerlegt, sodass SCH aktuell als Folge einer pränatalen vaskulären Disruption gesehen wird [1]. Die Ursachen eines vaskulären Ereignisses sind vielfältig und beinhalten niedriges mütterliches Alter, Drogen (v. a. Kokainkonsum) sowie monozygote Zwillingsschwangerschaften [29]. Diese Formen haben kein erhöhtes Wiederholungsrisiko.
Die zweithäufigste Unterform der PMG geht mit Schizenzephalie einher
Anzumerken ist v. a. die monogen autosomal-dominante Form der vaskulären Disruption infolge von COL4A1-Mutationen [30]. Hinweisend auf eine COL4A1-assozierte Erkrankung sind neben der SCH eine ausgeprägte statische Leukenzephalopathie, Porenzephalien unterschiedlicher Lokalisationen, einschließlich Kleinhirnspalten sowie ein direkter Nachweis multipler intrazerebraler Blutungen.

Isolierte Polymikrogyrie

Eine PMG ohne SCH und Kalzifizierungen bei nichtsyndromalen Patienten wird, wie oben beschrieben, anhand der Verteilungsmuster klassifiziert [1, 27]. Eine 2015 veröffentliche Studie konnte zeigen, dass postzygotische und konstitutionelle Mutationen im PIK3R2-Gen bis zu 15 % der Fälle mit einer isolierten bilateralen perisylvischen PMG erklären [31]. Bislang bleibt allerdings die Ursache bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten unbekannt.
Mutationen im PIK3R2-Gen erklären bis zu 15 % der Fälle mit isolierter bilateraler perisylvischer PMG

Polymikrogyriesyndrome und Stoffwechselerkrankungen

Die hohe Heterogenität der PMG führt dazu, dass bisher keine einheitliche Klassifikation der syndromalen PMG-Formen erarbeitet werden konnte. Eine mögliche Strategie im klinischen Alltag ist eine Unterteilung in PMG bei:
  • schwerer angeborener Mikrozephalie (Abb. 4a, b),
  • Normozephalie bzw. milder oder postnataler Mikrozephalie und
  • Megalenzephalie.
Aufgrund der Häufigkeit von 22q11.2-Deletion und anderen Mikrodeletionen bei PMG-Patienten ist die Durchführung einer Array-CGH relativ früh im diagnostischen Algorithmus zu empfehlen. Die häufigsten genetischen Ursachen in jeder Gruppe fasst Tab. 4 zusammen.
Tab. 4
Formen und genetische Ursachen der syndromalen Polymikrogyrie (häufige Ursachen)
Klinische Unterformen
Gene
Angeborene Mikrozephalie
PMG mit schwerer Mikrozephalie
WDR62, NDE1 a , KATNB1
Pseudo-TORCH (Mikrozephalie und Bandkalzifizierung)
OCLN
Rabopathien (PMGa, Mikrozephalie und Balkenagenesie)
RAB18, RAB3GAP1, RAB3GAP2, TBC1D20
Normozephalie/postanale Mikrozephalie
Chromosomenstörungen
Deletion 1p36.3, 6q26q27, 22q11.2 und weitere [32]
Tubulinopathienb
TUBA1A, TUBB2B, TUBB, TUBB3, TUBA8
PMG mit Balkenagenesie
EOMES
PMG mit Mikrozephalie, Aniridie und Mikrophthalmie
PAX6
Goldberg-Shprintzen-Syndrom
KIAA1279
Perisylvische PMG mit Mikrozephalie und Kleinwuchs
RTTN
Joubert-Syndrom mit PMG
AHI1, TCTN1, TMEM216
Adams-Oliver-Syndrom
NOTCH1, DOCK6, EOGT, MYH9, RBPJ
Knobloch-Syndrom
COL18A1
CEDNIK-Syndromc
SNAP29
Stoffwechselstörungend
Nichtketotische Hyperglycinämie
GLDC, GCSH, AMT
Glutaracidurie Typ II
ETFA, ETFB, ETFDH
Peroxisomale Störungen
(Zellweger-Syndrom, neonatale Adrenoleukodystrophie)
PEX1, PXMP3, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26
D-bifunktionale Proteindefizienz
HSD17B4
Megalenzephalie
MCAP
PIK3CA
MPPH
PIK3R2, AKT3, CCDND2
Weaver-Syndrom
EZH2
Thanatophore Dysplasie
FGFR3
Hemimegalenzephalie
AKT3, DEPDC5, PIK3CA, PTEN, MTOR, TSC2
CEDNIK „cerebral dysgenesis, neuropathy, ichthyosis, and palmoplantar keratoderma syndrome“, MCAP „megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome“, MPPH „megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome“, PMG Polymikrogyrie
aDie kortikale Malformation ist am ehesten als PMG-ähnliche Dysgyrie zu beurteilen. Weitere neuropathologische Studien werden benötigt, um eine eindeutige Trennung zu ermöglichen
bDie Mehrzahl der Patienten zeigt eine Dysgyrie bzw. eine Lissenzephalie. In einigen Fällen ist das Magnetresonanztomographie(MRT)-Bild nicht von einer klassischen PMG zu unterscheiden, sodass eine Analyse der Tubulingene auch bei PMG sinnvoll ist, v. a. bei Vorliegen weiterer typischer Merkmale
cDie kortikale Malformation ist möglicherweise als „cobblestone malformation“ und nicht als klassische PMG einzuordnen
dDie kortikale Neuropathologie stimmt mit der klassischen PMG nicht überein, das MRT-Bild kann allerdings einer klassischen PMG sehr ähneln

Fazit für die Praxis

  • Da FLNA-Mutationen weitgehend die häufigste Ursache einer diffusen PNH sind, soll als Erstes das FLNA-Gen analysiert werden.
  • Einige morphologische LIS-Typen zeigen eine starke Genotyp-Phänotyp-Korrelation, sodass bei korrekter klinischer Einteilung die gezielte Einzelgendiagnostik zu einer hohen Aufklärungsrate führt. Weitere LIS-Formen zeigen eine größere Heterogenität und können durch Mutationen in großen Genen wie dem 78 Exons umfassenden DYNC1H1-Gen verursacht sein, wodurch eine Paneldiagnostik zielführender als eine Einzelgendiagnostik erscheint.
  • Bei der Verdachtsdiagnose einer Dystroglykanopathie mit COB stellt eine Panelsequenzierung aller bekannten Gene die Methode der Wahl dar.
  • Bei Patienten mit PMG soll als erster Schritt eine Dokumentation des Kopfumfangs zur Geburt und zum Zeitpunkt der Vorstellung erfolgen. Bei Patienten mit PMG und normalem Kopfumfang bzw. milder oder postnataler Mikrozephalie ohne eindeutige Hinweise auf eine bestimmte Mendel-Erkrankung sollten ein Hörtest, eine Untersuchung der Neugeborenentrockenblutkarte auf CMV sowie eine Array-CGH-Analyse durchgeführt werden.

Danksagung

Ich bedanke mich bei William B. Dobyns und Gabrielle Hahn für das Bereitstellen der MRT-Aufnahmen. Außerdem danke ich Joseph Porrmann und Arne Jahn für das kritische Gegenlesen und die hilfreichen Korrekturen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

N. Di Donato gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag ist eine Übersicht der aktuellen Literatur und beinhaltet keine direkten Studien an Menschen oder Tieren. Alle Studien am Menschen aus eigenen Publikationen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://​creativecommons.​org/​licenses/​by/​4.​0/​deed.​de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

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Literatur
1.
Zurück zum Zitat Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky RI et al (2012) A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 135:1348–1369CrossRefPubMedPubMedCentral Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky RI et al (2012) A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 135:1348–1369CrossRefPubMedPubMedCentral
2.
Zurück zum Zitat Barkovich AJ (2014) Diagnostic imaging: pediatric neuroradiology. Elsevier, Amsterdam Barkovich AJ (2014) Diagnostic imaging: pediatric neuroradiology. Elsevier, Amsterdam
3.
Zurück zum Zitat Barkovich AJ, Raybaud C (2011) Pediatric neuroimaging. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Barkovich AJ, Raybaud C (2011) Pediatric neuroimaging. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia
5.
Zurück zum Zitat Parrini E, Ramazzotti A, Dobyns WB et al (2006) Periventricular heterotopia: phenotypic heterogeneity and correlation with Filamin A mutations. Brain 129:1892–1906CrossRefPubMed Parrini E, Ramazzotti A, Dobyns WB et al (2006) Periventricular heterotopia: phenotypic heterogeneity and correlation with Filamin A mutations. Brain 129:1892–1906CrossRefPubMed
6.
Zurück zum Zitat Sheen VL, Ganesh VS, Topcu M et al (2004) Mutations in ARFGEF2 implicate vesicle trafficking in neural progenitor proliferation and migration in the human cerebral cortex. Nat Genet 36:69–76CrossRefPubMed Sheen VL, Ganesh VS, Topcu M et al (2004) Mutations in ARFGEF2 implicate vesicle trafficking in neural progenitor proliferation and migration in the human cerebral cortex. Nat Genet 36:69–76CrossRefPubMed
7.
Zurück zum Zitat Cappello S, Gray MJ, Badouel C et al (2013) Mutations in genes encoding the cadherin receptor-ligand pair DCHS1 and FAT4 disrupt cerebral cortical development. Nat Genet 45:1300–1308CrossRefPubMed Cappello S, Gray MJ, Badouel C et al (2013) Mutations in genes encoding the cadherin receptor-ligand pair DCHS1 and FAT4 disrupt cerebral cortical development. Nat Genet 45:1300–1308CrossRefPubMed
9.
Zurück zum Zitat Di Donato N, Timms AE, Aldinger KA et al (2017) Sequencing of 17 genes detects mutations in 81 percent of 811 patients with lissencephaly. Genet Med: im Druck Di Donato N, Timms AE, Aldinger KA et al (2017) Sequencing of 17 genes detects mutations in 81 percent of 811 patients with lissencephaly. Genet Med: im Druck
10.
Zurück zum Zitat Barth PG, Mullaart R, Stam FC et al (1982) Familial lissencephaly with extreme neopallial hypoplasia. Brain Dev 4:145–151CrossRefPubMed Barth PG, Mullaart R, Stam FC et al (1982) Familial lissencephaly with extreme neopallial hypoplasia. Brain Dev 4:145–151CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Cushion TD, Dobyns WB, Mullins JG et al (2013) Overlapping cortical malformations and mutations in TUBB2B and TUBA1A. Brain 136:536–548CrossRefPubMed Cushion TD, Dobyns WB, Mullins JG et al (2013) Overlapping cortical malformations and mutations in TUBB2B and TUBA1A. Brain 136:536–548CrossRefPubMed
12.
Zurück zum Zitat Boycott KM, Flavelle S, Bureau A et al (2005) Homozygous deletion of the very low density lipoprotein receptor gene causes autosomal recessive cerebellar hypoplasia with cerebral gyral simplification. Am J Hum Genet 77:477–483CrossRefPubMedPubMedCentral Boycott KM, Flavelle S, Bureau A et al (2005) Homozygous deletion of the very low density lipoprotein receptor gene causes autosomal recessive cerebellar hypoplasia with cerebral gyral simplification. Am J Hum Genet 77:477–483CrossRefPubMedPubMedCentral
13.
Zurück zum Zitat Hong SE, Shugart YY, Huang DT et al (2000) Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet 26:93–96CrossRefPubMed Hong SE, Shugart YY, Huang DT et al (2000) Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations. Nat Genet 26:93–96CrossRefPubMed
14.
Zurück zum Zitat Di Donato N, Jean YY, Maga AM et al (2016) Mutations in CRADD result in reduced caspase-2-mediated neuronal apoptosis and cause megalencephaly with a rare lissencephaly variant. Am J Hum Genet 99:1117–1129CrossRefPubMedPubMedCentral Di Donato N, Jean YY, Maga AM et al (2016) Mutations in CRADD result in reduced caspase-2-mediated neuronal apoptosis and cause megalencephaly with a rare lissencephaly variant. Am J Hum Genet 99:1117–1129CrossRefPubMedPubMedCentral
15.
Zurück zum Zitat Dobyns WB, Truwit CL, Ross ME et al (1999) Differences in the gyral pattern distinguish chromosome 17-linked and X‑linked lissencephaly. Neurology 53:270–277CrossRefPubMed Dobyns WB, Truwit CL, Ross ME et al (1999) Differences in the gyral pattern distinguish chromosome 17-linked and X‑linked lissencephaly. Neurology 53:270–277CrossRefPubMed
16.
Zurück zum Zitat Labelle-Dumais C, Dilworth DJ, Harrington EP et al (2011) COL4A1 mutations cause ocular dysgenesis, neuronal localization defects, and myopathy in mice and Walker-Warburg syndrome in humans. PLoS Genet 7:e1002062CrossRefPubMedPubMedCentral Labelle-Dumais C, Dilworth DJ, Harrington EP et al (2011) COL4A1 mutations cause ocular dysgenesis, neuronal localization defects, and myopathy in mice and Walker-Warburg syndrome in humans. PLoS Genet 7:e1002062CrossRefPubMedPubMedCentral
17.
Zurück zum Zitat Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A et al (1993) Congenital muscular dystrophy overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews(R). University of Washington, Seattle Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A et al (1993) Congenital muscular dystrophy overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews(R). University of Washington, Seattle
18.
Zurück zum Zitat Waite A, Brown SC, Blake DJ (2012) The dystrophin-glycoprotein complex in brain development and disease. Trends Neurosci 35:487–496CrossRefPubMed Waite A, Brown SC, Blake DJ (2012) The dystrophin-glycoprotein complex in brain development and disease. Trends Neurosci 35:487–496CrossRefPubMed
19.
Zurück zum Zitat Philpot J, Cowan F, Pennock J et al (1999) Merosin-deficient congenital muscular dystrophy: the spectrum of brain involvement on magnetic resonance imaging. Neuromuscul Disord 9:81–85CrossRefPubMed Philpot J, Cowan F, Pennock J et al (1999) Merosin-deficient congenital muscular dystrophy: the spectrum of brain involvement on magnetic resonance imaging. Neuromuscul Disord 9:81–85CrossRefPubMed
20.
Zurück zum Zitat Radmanesh F, Caglayan AO, Silhavy JL et al (2013) Mutations in LAMB1 cause cobblestone brain malformation without muscular or ocular abnormalities. Am J Hum Genet 92:468–474CrossRefPubMedPubMedCentral Radmanesh F, Caglayan AO, Silhavy JL et al (2013) Mutations in LAMB1 cause cobblestone brain malformation without muscular or ocular abnormalities. Am J Hum Genet 92:468–474CrossRefPubMedPubMedCentral
21.
Zurück zum Zitat Quijano-Roy S, Sparks SE, Rutkowski A (1993) LAMA2-related muscular dystrophy. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews(R). University of Washington, Seattle Quijano-Roy S, Sparks SE, Rutkowski A (1993) LAMA2-related muscular dystrophy. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews(R). University of Washington, Seattle
22.
Zurück zum Zitat Radner S, Banos C, Bachay G et al (2013) beta2 and gamma3 laminins are critical cortical basement membrane components: ablation of Lamb2 and Lamc3 genes disrupts cortical lamination and produces dysplasia. Dev Neurobiol 73:209–229CrossRefPubMed Radner S, Banos C, Bachay G et al (2013) beta2 and gamma3 laminins are critical cortical basement membrane components: ablation of Lamb2 and Lamc3 genes disrupts cortical lamination and produces dysplasia. Dev Neurobiol 73:209–229CrossRefPubMed
23.
Zurück zum Zitat Morava E, Wopereis S, Coucke P et al (2005) Defective protein glycosylation in patients with cutis laxa syndrome. Eur J Hum Genet 13:414–421CrossRefPubMed Morava E, Wopereis S, Coucke P et al (2005) Defective protein glycosylation in patients with cutis laxa syndrome. Eur J Hum Genet 13:414–421CrossRefPubMed
24.
Zurück zum Zitat Cantagrel V, Lefeber DJ, Ng BG et al (2010) SRD5A3 is required for converting polyprenol to dolichol and is mutated in a congenital glycosylation disorder. Cell 142:203–217CrossRefPubMedPubMedCentral Cantagrel V, Lefeber DJ, Ng BG et al (2010) SRD5A3 is required for converting polyprenol to dolichol and is mutated in a congenital glycosylation disorder. Cell 142:203–217CrossRefPubMedPubMedCentral
25.
Zurück zum Zitat Van Maldergem L, Dobyns W, Kornak U (1993) ATP6V0A2-related cutis laxa. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews(R). University of Washington, Seattle Van Maldergem L, Dobyns W, Kornak U (1993) ATP6V0A2-related cutis laxa. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews(R). University of Washington, Seattle
26.
Zurück zum Zitat Bahi-Buisson N, Poirier K, Boddaert N et al (2010) GPR56-related bilateral frontoparietal polymicrogyria: further evidence for an overlap with the cobblestone complex. Brain 133:3194–3209CrossRefPubMed Bahi-Buisson N, Poirier K, Boddaert N et al (2010) GPR56-related bilateral frontoparietal polymicrogyria: further evidence for an overlap with the cobblestone complex. Brain 133:3194–3209CrossRefPubMed
27.
Zurück zum Zitat Leventer RJ, Jansen A, Pilz DT et al (2010) Clinical and imaging heterogeneity of polymicrogyria: a study of 328 patients. Brain 133:1415–1427CrossRefPubMedPubMedCentral Leventer RJ, Jansen A, Pilz DT et al (2010) Clinical and imaging heterogeneity of polymicrogyria: a study of 328 patients. Brain 133:1415–1427CrossRefPubMedPubMedCentral
28.
Zurück zum Zitat Moore CA, Staples JE, Dobyns WB et al (2017) Characterizing the pattern of anomalies in congenital zika syndrome for pediatric clinicians. Jama Pediatr 171:288–295CrossRefPubMedPubMedCentral Moore CA, Staples JE, Dobyns WB et al (2017) Characterizing the pattern of anomalies in congenital zika syndrome for pediatric clinicians. Jama Pediatr 171:288–295CrossRefPubMedPubMedCentral
29.
Zurück zum Zitat Curry CJ, Lammer EJ, Nelson V et al (2005) Schizencephaly: heterogeneous etiologies in a population of 4 million California births. Am J Med Genet A 137:181–189CrossRefPubMed Curry CJ, Lammer EJ, Nelson V et al (2005) Schizencephaly: heterogeneous etiologies in a population of 4 million California births. Am J Med Genet A 137:181–189CrossRefPubMed
30.
Zurück zum Zitat Meuwissen ME, Halley DJ, Smit LS et al (2015) The expanding phenotype of COL4A1 and COL4A2 mutations: clinical data on 13 newly identified families and a review of the literature. Genet Med 17:843–853CrossRefPubMed Meuwissen ME, Halley DJ, Smit LS et al (2015) The expanding phenotype of COL4A1 and COL4A2 mutations: clinical data on 13 newly identified families and a review of the literature. Genet Med 17:843–853CrossRefPubMed
31.
Zurück zum Zitat Mirzaa GM, Conti V, Timms AE et al (2015) Characterisation of mutations of the phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit, PIK3R2, in perisylvian polymicrogyria: a next-generation sequencing study. Lancet Neurol 14:1182–1195CrossRefPubMedPubMedCentral Mirzaa GM, Conti V, Timms AE et al (2015) Characterisation of mutations of the phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit, PIK3R2, in perisylvian polymicrogyria: a next-generation sequencing study. Lancet Neurol 14:1182–1195CrossRefPubMedPubMedCentral
32.
Zurück zum Zitat Sajan SA, Fernandez L, Nieh SE et al (2013) Both rare and de novo copy number variants are prevalent in agenesis of the corpus callosum but not in cerebellar hypoplasia or polymicrogyria. PLoS Genet 9:e1003823CrossRefPubMedPubMedCentral Sajan SA, Fernandez L, Nieh SE et al (2013) Both rare and de novo copy number variants are prevalent in agenesis of the corpus callosum but not in cerebellar hypoplasia or polymicrogyria. PLoS Genet 9:e1003823CrossRefPubMedPubMedCentral
Metadaten
Titel
Genetik der kortikalen Fehlbildungen
verfasst von
Dr. med. Nataliya Di Donato
Publikationsdatum
10.01.2018
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
medizinische genetik / Ausgabe 1/2018
Print ISSN: 0936-5931
Elektronische ISSN: 1863-5490
DOI
https://doi.org/10.1007/s11825-017-0165-z

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