Lernziele
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kennen Sie die wichtigsten Pathomechanismen und Prinzipien der Klassifikation von kortikalen Fehlbildungen.
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sind Sie mit den Grundlagen der MRT-Auswertung im Rahmen der Syndromdiagnostik vertraut.
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erkennen Sie das klassische Erscheinungsbild der häufigsten Fehlbildungen der Hirnrinde (Lissenzephalie [LIS] im Sinne von Agyrie, Pachygyrie und subkortikaler Bandheterotopie [SBH]; periventrikuläre noduläre Heterotopie [PNH], „cobblestone brain malformation“ [COB] und Polymikrogyrie [PMG]).
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kennen Sie die häufigsten ursächlichen Genmutationen sowie die wichtigsten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen.
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verstehen Sie die Prinzipien der molekulargenetischen Diagnostik und können eine rationelle Untersuchung veranlassen.
Einleitung
Klassifikation
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Störung der Zellproliferation im Sinne von verminderter Proliferation bzw. gesteigerter Apoptose (Mikrozephalien) oder erhöhte Proliferation/verminderte Apoptose (Megaenzephalien),
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Störung der initialen Phase der neuronalen Migration (PNH), Anomalien des Bewegungsapparates der Zelle (LIS) und Störung der terminalen Phase mit neuronaler Übermigration (COB),
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Störung der finalen Organisation des Kortex (PMG).
Magnetresonanztomographiebasierte Fehlbildungsdiagnostik
Periventrikuläre noduläre Heterotopie
FLNA-assoziierte periventrikuläre noduläre Heterotopie
Seltene Syndrome der periventrikulären nodulären Heterotopie
Klinische Form | Genetische Ursache |
---|---|
Diffuse PNH, nichtsyndromal oder mit Ehlers-Danlos-Syndrom |
FLNA
|
Diffuse PNH mit Mikrozephalie |
ARFGEF2
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Diffuse syndromale PNH | Duplikation 5p15.33 |
Frontale PNH | Duplikation 5p15.1 |
Posteriore PNH | Deletion 5q14.3 |
Vereinzelte PNH | Deletion 5q14.3 |
PNH mit Polymikrogyrie und Kleinhirnhypoplasie | Deletion 6q27 (Mutationen im ERMARD-Gen) |
Frontale PNH mit Williams-Syndrom | Deletion 7q11.23 |
Syndromale posteriore PNH (Van-Maldergem-Syndrom) |
DCHS1, FAT4
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Lissenzephalie
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Agyrie, definiert als verdickter Kortex mit komplett oder partiell fehlender Gyrierung (Hirnfurchen liegen >3 cm auseinander),
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Pachygyrie, definiert als verdickter Kortex mit breiten Hirnwindungen (Furchen 1,5–3 cm auseinander), und
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subkortikale Bandheterotopie (SBH), definiert als längsgerichtete Banden der grauen Substanz.
Klassifikation
Morphologische Typen der Lissenzephalie | Häufigkeit (%) | Vererbung | Gene | Aufklärung (%) |
---|---|---|---|---|
Diffuse Agyrie mit Kleinhirnhypoplasie
(Kortex dick oder dünn) | 4 | AD/AR |
TUBA1A, TUBB2B/CDK5
|
67
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Klassische dicke Lissenzephalie
| ||||
Diffuse Agyrie | 6 | AD/Xchr |
Mikrodeletion 17p13.3
|
97
|
Agyrie-Pachygyrie p > a (kombiniert) | 30 | AD |
LIS1, TUBA1A (p.R402C)
|
92
|
Agyrie-Pachygyrie a > p (kombiniert) | <<1 | Xchr |
DCX
|
u*
|
Pachygyrie p >a | 13 | AD |
LIS1, DYNC1H1, TUBG1, KIF5C
|
75
|
Pachygyrie a>p | 5 | Xchr/AD |
DCX/ACTB, ACTG1, DYNC1H1, KIF5C
|
72
|
Pachygyrie p > a mit nichtkortikalen Malformationena | 5 | AD |
TUBA1A, TUBB2B, DYNC1H1, KIF2A
|
90
|
Pachygyrie a > p mit nichtkortikalen Malformationen | <<1 | AD |
KIF5C
|
u
|
Pachygyrie-SBH a > p | 1 | AD/Xchr |
ACTB, ACTG1, DCX
|
88
|
Tubulinopathie(TUB)-assoziierte Dysgyrie
| ||||
Dysgyrie p > a | 11 | AD |
TUBA1A, TUBB2B, DYNC1H1, TUBB, TUBB3, TUBA8
|
66
|
Dysgyrie a > p | – | AD |
KIF5C
|
–
|
Subkortikale Bandheterotopie (SBH)
| ||||
SBH diffus dick (Bande > 5 mm) | 10 | Xchr |
DCX
|
95
|
SBH diffus dünn (Bande < 5 mm) | 3 | Xchr |
DCX
|
71
|
SBH partiell p > a (Bande dick oder dünn) | 3 | AD | LIS1, Mikrodeletion 17p13.3 Mosaik |
38
|
SBH partiell a > p (Bande dick oder dünn) | 1 | Xchr |
DCX
|
85
|
Dünne wellenförmige Lissenzephalie
| ||||
Pachygyrie a > p dünn mit Kleinhirnhypoplasieb | 1 | AR |
RELN, VLDLR
|
75
|
Pachygyrie a > p dünn mit unauffälligem Kleinhirn | 4 | AR |
CRADD
|
30
|
Pachygyrie t > p > a dünn mit Balkenagenesie und Marklageranomalien | 1 | Xchr |
ARX
|
97
|
Mikrolissenzephalie (MLIS)
| ||||
MLIS mit Kleinhirnhypoplasie (TUB-Merkmale) | 2 | AD/AR |
TUBA1A, TUBB2B, TUBB3, NDE1
|
100
|
MLIS mit MOPD1 | <1 | AR |
RNU4ATAC
|
u
|
MLIS Barth-Typc | <1 | AR? | None |
–
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Trennung in die Pachygyrie/Agyrie, SBH und LIS mit schwerer Mikrozephalie (Mikrolissenzephalie [MLIS]),
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Gradient der Malformation (diffus, Frontal[parietal]lappen schwerer betroffen als Okzipitallappen, Okzipitalkortex schwerer betroffen als Vorderhirn, vorwiegende Beteiligung der Temporallappen),
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Dicke der betroffenen Hirnrinde (10–20 mm: klassische LIS, 5–10 mm: „dünne“ LIS; 2–4 mm: unauffällige kortikale Schichtdicke) bzw. Dicke der SBH,
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Vorhandensein zusätzlicher Hirnfehlbildungen (Kleinhirnhypoplasie, Balkenagenesie, Hyperplasie des Tectum, Dysgenesie der Basalganglien).
Wichtigste Korrelationen
„Cobblestone malformation“
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Dystroglykanopathien,
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Laminopathien,
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Defekte der N‑Glykosylierung („congenital disorders of glycosylation“, CDG) und
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COB ohne Glykosylierungsstörung.
Klinische Formen | Gene |
---|---|
Dystroglykanopathien (gestörte O‑Glykosylierung)
| |
WWS, „MEB disease“, Fukuyama-Muskeldystrophie |
POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE, B3GALNT2, B3GNT1, GTDC2, ISPD, TMEM5
|
Laminopathien
| |
Okzipitale COB mit und ohne Muskeldystrophie |
LAMA2, LAMB1, LAMC3
|
N-Glykosylierung-Störungen
| |
CDG-Iq, Cutis laxa vom Typ Debré |
SRD5A3, ATP6V0A2
|
COB ohne Glykosylierungsstörung
| |
Bilaterale frontoparietale COB-Malformation, WWSa |
GPR56, COL4A1
a
|
Dystroglykanopathien
Laminopathien
Störungen der N‑Glykosylierung
„Cobblestone malformation“ ohne Glykosylierungsstörung
Polymikrogyrie
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perisylvische PMG,
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generalisierte PMG,
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PMG mit PNH,
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frontale (einschließlich frontoparietale) PMG,
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parasagittale parietookzipitale PMG und
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seltene PMG-Muster.
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PMG und/oder Schizenzephalie und/oder Kalzifizierungen, am ehesten als Folge einer vorgeburtlichen Infektion oder vaskulären Disruption,
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isolierte PMG genetischer oder disruptiver Ursache,
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PMG im Rahmen der komplexen Fehlbildungssyndrome geklärter oder ungeklärter genetischer Ursache,
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PMG bei Stoffwechselstörungen.
Exogene Ursachen
Isolierte Polymikrogyrie
Polymikrogyriesyndrome und Stoffwechselerkrankungen
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schwerer angeborener Mikrozephalie (Abb. 4a, b),
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Normozephalie bzw. milder oder postnataler Mikrozephalie und
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Megalenzephalie.
Klinische Unterformen | Gene |
---|---|
Angeborene Mikrozephalie | |
PMG mit schwerer Mikrozephalie |
WDR62, NDE1
a
, KATNB1
|
Pseudo-TORCH (Mikrozephalie und Bandkalzifizierung) |
OCLN
|
Rabopathien (PMGa, Mikrozephalie und Balkenagenesie) |
RAB18, RAB3GAP1, RAB3GAP2, TBC1D20
|
Normozephalie/postanale Mikrozephalie | |
Chromosomenstörungen | Deletion 1p36.3, 6q26q27, 22q11.2 und weitere [32] |
Tubulinopathienb |
TUBA1A, TUBB2B, TUBB, TUBB3, TUBA8
|
PMG mit Balkenagenesie |
EOMES
|
PMG mit Mikrozephalie, Aniridie und Mikrophthalmie |
PAX6
|
Goldberg-Shprintzen-Syndrom |
KIAA1279
|
Perisylvische PMG mit Mikrozephalie und Kleinwuchs |
RTTN
|
Joubert-Syndrom mit PMG |
AHI1, TCTN1, TMEM216
|
Adams-Oliver-Syndrom |
NOTCH1, DOCK6, EOGT, MYH9, RBPJ
|
Knobloch-Syndrom |
COL18A1
|
CEDNIK-Syndromc |
SNAP29
|
Stoffwechselstörungend | |
Nichtketotische Hyperglycinämie |
GLDC, GCSH, AMT
|
Glutaracidurie Typ II |
ETFA, ETFB, ETFDH
|
Peroxisomale Störungen (Zellweger-Syndrom, neonatale Adrenoleukodystrophie) |
PEX1, PXMP3, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26
|
D-bifunktionale Proteindefizienz |
HSD17B4
|
Megalenzephalie | |
MCAP |
PIK3CA
|
MPPH |
PIK3R2, AKT3, CCDND2
|
Weaver-Syndrom |
EZH2
|
Thanatophore Dysplasie |
FGFR3
|
Hemimegalenzephalie |
AKT3, DEPDC5, PIK3CA, PTEN, MTOR, TSC2
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Fazit für die Praxis
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Da FLNA-Mutationen weitgehend die häufigste Ursache einer diffusen PNH sind, soll als Erstes das FLNA-Gen analysiert werden.
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Einige morphologische LIS-Typen zeigen eine starke Genotyp-Phänotyp-Korrelation, sodass bei korrekter klinischer Einteilung die gezielte Einzelgendiagnostik zu einer hohen Aufklärungsrate führt. Weitere LIS-Formen zeigen eine größere Heterogenität und können durch Mutationen in großen Genen wie dem 78 Exons umfassenden DYNC1H1-Gen verursacht sein, wodurch eine Paneldiagnostik zielführender als eine Einzelgendiagnostik erscheint.
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Bei der Verdachtsdiagnose einer Dystroglykanopathie mit COB stellt eine Panelsequenzierung aller bekannten Gene die Methode der Wahl dar.
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Bei Patienten mit PMG soll als erster Schritt eine Dokumentation des Kopfumfangs zur Geburt und zum Zeitpunkt der Vorstellung erfolgen. Bei Patienten mit PMG und normalem Kopfumfang bzw. milder oder postnataler Mikrozephalie ohne eindeutige Hinweise auf eine bestimmte Mendel-Erkrankung sollten ein Hörtest, eine Untersuchung der Neugeborenentrockenblutkarte auf CMV sowie eine Array-CGH-Analyse durchgeführt werden.