Genomsequenzierung bei schwer kranken Säuglingen verbessert Versorgung

Der routinemäßige Einsatz von Gesamt-Genom-Sequenzierungen und anderen Gen-Tests bei schwer kranken Kindern wurde bis jetzt noch nicht vorangetrieben. Das könnte sich nach den Ergebnissen einer aktuellen Studie jedoch ändern. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Die Sequenzierung des gesamten Genoms (Whole-Genome Sequencing, WGS) oder auch der proteinkodierenden Genbereiche (Whole-Exome Sequencing, WES) kommt immer häufiger zum Einsatz – auch weil die Verfahren immer günstiger und schneller werden. Trotzdem hat sich das WGS aufgrund der Kosten, der Datenqualität und der zu erwartenden hohen Anzahl von unklaren Varianten in der Routinediagnostik noch nicht durchgesetzt. In einer US-amerikanischen Multicenter-Studie wurde deshalb getestet, ob sich ein WGS bei akut schwer erkrankten Säuglingen bewährt, die auf die Intensivstation verlegt wurden. Die 354 Kinder waren zwischen 0 und 120 Tage alt und bei allen bestand der Verdacht auf eine genetische Erkrankung. Die kleinen Probanden wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Bei der einen Hälfte wurde ein WGS durchgeführt, das Ergebnis lag nach 15 Tagen vor (= frühe Gruppe). Bei der anderen Hälfte wurde zwar auch ein WGS veranlasst, jedoch erhielten die Ärztinnen und Ärzte das Ergebnis erst nach 60 Tagen (= späte Gruppe). Sie erfuhren aber erst an Tag 15, welcher Gruppe die Säuglinge angehörten, damit alle unvoreingenommen behandelt wurden. Patienten mit Verdacht auf Trisomie 13, 18 und 21 wurden ausgeschlossen. Alle Teilnehmer erhielten während des Studienzeitraums eine umfassende Versorgung, molekulare Gentests inbegriffen. Wann wird die Therapie angepasst? Die Wissenschaftler legten ein besonderes Augenmerk auf die Anpassung beziehungsweise Optimierung der Therapien („change of management“, COM), vor allem zu welchem Zeitpunkt diese vorgenommen wurden. Ein COM konnte zum Beispiel das Absetzen einer Pyridoxin-Gabe bei einem Säugling mit Epilepsie oder eine Knochenmarkstransplantation bei einem Jungen mit im WGS diagnostiziertem Wiskott-Aldrich-Syndrom sein. Anhand der COM konnte in Erfahrung gebracht werden, ob eine WGS einen klinischen Nutzen hat. Die Autoren legten auch großen Wert darauf, dass die Säuglinge die unterschiedlichen Ethnien der Durchschnittsbevölkerung der USA repräsentierten. Der häufigste Grund für die Aufnahme in die Studie waren multiple kongenitale Anomalien. Im Laufe der Studie starben 32 Kinder (9%), was zeigt, wie schwer erkrankt die Studienpopulation war. Jedoch unterschieden sich beide Gruppen nicht hinsichtlich Mortalität oder Dauer des Krankenausaufenthaltes. Höhere Raten an Diagnosen An Tag 60 hatten die Säuglinge der frühen Gruppe doppelt so häufig eine COM erhalten wie die späte Gruppe (21,1% vs. 10,3%). Eine höhere Rate an COM wurde in der späten Gruppe erst nach 90 Tagen verzeichnet, wo der Anteil auf 28,0% kletterte. Bei Patienten mit einem pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen WGS-Befund war es mehr als dreimal wahrscheinlicher, dass bei ihnen eine Therapieanpassung stattfand, im Vergleich zu denen mit unsicheren oder negativen Befunden. Insgesamt vier von 354 Säuglingen (1%) erhielten eine COM als Folge von einem unauffälligen WGS in Abwesenheit anderer molekularer Ergebnisse. Die Raten an Diagnosen verhielten sich ähnlich wie die COM: An Tag 60 lag der Anteil der Säuglinge, bei denen eine Diagnose vorlag, in der frühen Gruppe bei 31,0% und in der späten Gruppe bei 15,0%. Überraschenderweise lieferte das WGS positive Ergebnisse in neun von 32 extrem und sehr Frühgeborenen (28,1%), was darauf hindeutet, dass ein routinemäßiges WGS gerade bei Frühgeborenen von großem Nutzen sein könnte. Die Studienautoren der NICUSeq Study Group unterstreichen den hohen Nutzen der WGS: Nicht nur mit dem zeitnahen Ergebnis innerhalb von 15 Tagen konnte die Therapie verbessert werden, auch das erst nach 60 Tagen enthüllte Ergebnis setzte noch viele Therapieanpassungen in Gang. COM wurden noch bis zum Ende der Studie an Tag 90 gemacht. „Das deutet darauf hin, dass die genetischen Befunde der WGS eine Grundlage für langfristige klinische Entscheidungen bietet“, erklärt die Gruppe. Im Moment seien die Kosten des WGS noch eine Hürde für den täglichen Einsatz. Doch manche Prognosen sagen voraus, dass ein WGS im Jahr 2030 nur noch 20 US-Dollar kosten wird. Dann wäre dieses Hindernis auch ausgeräumt. Das Wichtigste in Kürze Frage: Kann die Sequenzierung des gesamten Genoms bei der Versorgung von akut schwer erkrankten Säuglingen mit Verdacht auf eine genetische Erkrankung helfen? Antwort: Eine Gensequenzierung verbesserte die Rate an Diagnosen und Therapieanpassungen um circa das Doppelte. Bedeutung: Die Gesamt-Genom-Sequenzierung führt zu einer fokussierten und damit verbesserten Patientenversorgung und sollte als primäres Instrument bei der Bewertung von schwer kranken Säuglingen mit Verdacht auf eine genetische Erkrankung in Erwägung gezogen werden. Einschränkung: Die Studie war nur auf 90 Tage Nachbeobachtung angelegt. Ein noch größerer Zeitraum hätte noch genauere Ergebnisse gebracht.

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