Tofersen - das erste Medikament zur zielgerichteten Behandlung einer genetischen Form der ALS

Tofersen von Biogen ist das erste Antisense-Oligonukleotid zur Behandlung einer genetischen Form der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Studiendaten weisen auf eine Verlangsamung der Krankheitsprogression hin, wobei der möglichst frühe Therapiebeginn von Vorteil für die Patientinnen und Patienten ist. Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das an die mRNA des mutierten SOD1-Gens bindet. Es kommt zum RNAse-H1-abhängigen Abbau der mRNA, was die Menge an schädlichem SOD1-Protein reduziert. Biogen GmbH Mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 3/100.000 ist die zu den Motoneuronerkrankungen zählende ALS eine vergleichsweise häufige Seltene Erkrankung [1]. Aufgrund des oft raschen Verlaufs und einer Lebenserwartung von zwei bis vier Jahren ab Diagnosestellung wird die Zahl der Patientinnen und Patienten in Deutschland auf nur 6.000–8.000 geschätzt. Klinisch ist die Erkrankung durch fokal beginnende amyotrophe Paresen gekennzeichnet, die im Verlauf generalisieren und bei der klassischen ALS in eine respiratorische Insuffizienz münden [1]. Bisher ist die Ätiologie der ALS weitgehend unklar. Sicher ist, dass unter anderem Mutationen in Genen wie beispielsweise dem SOD1-Gen zu ALS führen [2]. Etwa zwei Prozent der ALS-Betroffenen weisen Mutationen im SOD1-Gen auf, die zur Akkumulation einer schädlichen Form des Proteins Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) führen [2]. Zielgerichtete Therapie Tofersen (Qalsody™) ist das erste Medikament zur zielgerichteten Therapie einer genetischen Variante der ALS. Es wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit ALS, die mit einer Mutation im SOD1-Gen assoziiert ist (SOD1-ALS). Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Tofersen als intrathekale Gabe mittels Lumbalpunktion. Nach drei Aufsättigungsdosen im Abstand von jeweils 14 Tagen sollte alle 28 Tage eine Erhaltungsdosis verabreicht werden. Im Rahmen eines „Early Access Program“ (EAP) konnte Tofersen in Deutschland bereits seit Januar 2022 eingesetzt werden [3]. Die Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur erfolgte am 29. Mai 2024. Weniger schädliches SOD1-Protein Die zulassungsrelevante, 28-wöchige Phase-III-Studie VALOR schloss 108 erwachsene Patientinnen und Patienten mit SOD1-ALS ein [2]. Primärer Endpunkt war die Veränderung auf der überarbeiteten ALS-Funktionsbewertungsskala (ALS Functional Rating Scale – Revised; ALSFRS-R) bei Patientinnen und Patienten mit schneller Progression. Bei einem Gesamt-Score von 0 (keine Funktion) bis 48 (normale Funktion) werden darin für ALS relevante körperliche Funktionen erfasst. Der ALSFRS-R-Score hatte nach 28 Wochen unter Tofersen (n=39) um 6,98 Punkte und unter Placebo (n=21) um 8,14 Punkte abgenommen (p=0,97; Unterschied statistisch nicht signifikant). Zwar wurde auch bei sekundären klinischen Endpunkten keine Signifikanz erreicht, aber die Menge des schädlichen SOD1-Proteins im Liquor war unter Tofersen in der Gruppe mit schneller Progression vom Ausgangswert bis Woche 28 um durchschnittlich 29 Prozent gesunken – gegenüber einem 16-prozentigen Anstieg unter Placebo (95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,49; 0,78). Die Plasmaspiegel der Neurofilament-Leichtketten (NfL) als Marker für axonale Schäden und Neurodegeneration waren im Tofersen-Arm gegenüber dem Ausgangswert um 60 Prozent vermindert und unter Placebo um 20 Prozent erhöht (95 %-KI 0,25; 0,45). Effekte nach 52 Wochen 95 der Patientinnen und Patienten (88 Prozent) nahmen an einer offenen Extensionsstudie teil, zu deren Beginn die Placebogruppe auf Tofersen umgestellt wurde [2]. Nach insgesamt 52 Wochen ließ sich bei den von Beginn an mit Tofersen behandelten Patientinnen und Patienten – unabhängig von Prädiktoren für eine schnelle oder langsame Progression – im ALSFRS-R-Score numerisch eine geringere Verschlechterung im Vergleich zum verzögerten Therapiebeginn beobachten. Die langsame Vitalkapazität (Slow Vital Capacity, SVC) und die Kraft in den Händen hatten nach 52 Wochen ebenfalls weniger stark abgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Tofersen waren Schmerzen, Arthralgien, Ermüdung, erhöhte Leukozytenzahl oder erhöhtes Protein im Liquor, Myalgien und Fieber. Als schwerwiegende Nebenwirkungen traten Myelitis und erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem (je 2,7 Prozent der Patientinnen und Patienten) sowie Radikulitis und aseptische Meningitis (je 1,4 Prozent) auf. Tofersen reduziert toxische Form des SOD1-Proteins Das ubiquitär vorhandene Enzym Kupfer/Zink-Superoxid-Dismutase (Cu/ZnSOD oder SOD1) katalysiert die Umwandlung von Superoxid-Anionen (O2–) in Sauerstoff (O2) und Wasserstoffperoxid (H2O2). Bei etwa zwei Prozent aller Patientinnen und Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) führen Mutationen des SOD1-Gens zur Bildung von dysfunktionalem SOD1-Protein, das neurotoxische Aggregate bildet. Es kommt zu axonaler Schädigung und zur Neurodegeneration. Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das komplementär zu einem Teil der mRNA für das humane Protein SOD1 ist und durch Hybridisierung an diese bindet. Durch die Hybridisierung bewirkt Tofersen den RNase-H1-vermittelten Abbau der SOD1-mRNA und damit den Abbruch der Proteinbiosynthese. Hierdurch wird die Menge des dysfunktionalen SOD1-Proteins reduziert. Hohe Patientenzufriedenheit In einer in Deutschland durchgeführten, multizentrischen Beobachtungsstudie waren 16 Patientinnen und Patienten mit SOD1-ALS im Rahmen des EAP durchschnittlich 11 (6–18) Monate mit Tofersen behandelt worden [3]. Bei einem Rückgang der NfL-Spiegel im Serum um durchschnittlich 58 Prozent setzte bei 50 Prozent der Behandelten eine Verlangsamung der Progression ein. Bei zehn Patientinnen und Patienten nahm die Schwere der Symptomatik ab. Die SVC blieb unter der im Allgemeinen gut verträglichen Therapie im Mittel stabil. 33,3 Prozent der Patientinnen und Patienten waren extrem zufrieden und weitere 46,7 Prozent sehr zufrieden mit der Therapie (zufrieden: 6,7 Prozent; einigermaßen zufrieden: 13,3 Prozent). 80–100 Prozent von ihnen würden sie weiterempfehlen. (hma) Über Biogen Branche Die in Cambridge bei Boston, MA/USA, ansässige Biogen zählt zu den Pionieren der pharmazeutischen Biotechnologie. Frühe Erfolge des Ende der 1970er-Jahre gegründeten Unternehmens waren ein rekombinanter Hepatitis-B-Impfstoff und neue Multiple-Sklerose-Medikamente. Aktuell enthält das Portfolio darüber hinaus Wirkstoffe gegen ALS, Friedreich-Ataxie, Spinale Muskelatrophie, Alzheimer im Frühstadium, Autoimmunerkrankungen sowie Biosimilars. Seit 1983 ist Biogen an der NASDAQ notiert, seit 1997 mit deutscher Landesgesellschaft in München vertreten. Hier arbeiten über 200 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Die globale Belegschaft zählt 7.570 Personen. Umsatz und Gewinn Produkterlöse zuzüglich Geldern aus F&E-Kooperationen und Auftragsfertigung summierten sich 2024 auf Gesamteinnahmen von 9,7 Milliarden Dollar (8,54 Milliarden Euro). Der Jahresüberschuss belief sich auf 1,6 Milliarden Dollar (1,41 Milliarden Euro). F&E-Ausgaben Mit 2,04 Milliarden Dollar hat Biogen – bezogen auf den Gesamtumsatz – eine Forschungsquote von 21 Prozent. Pipeline In der Pipeline befinden sich Kandidaten gegen neurologische, neuropsychiatrische und Autoimmun-Erkrankungen sowie diverse Orphan-Indikationen. Zudem laufen weitere Phase-III-Versuche mit dem Alzheimer-Antikörper Lecanemab. In gleicher Indikation wird mit beschleunigter US-Zulassungszusage ein Antisense-Oligonukleotid (BIIB080, Phase II) geprüft. Ebenfalls Phase III erreicht hat der BDCA2-Antikörper Litifilimab gegen systemischen und kutanen Lupus erythematodes. Zudem in reiferen Testphasen: der CD38-Antikörper Felzartamab gegen antikörpervermittelte Abstoßung eines Nierentransplantats (Phase III) und IgA-Nephropathie (Phase II). Bereits reif für einen Zulassungsantrag ist Zuranolon gegen Wochenbettdepression. (cw) >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis

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