Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems 2021

Mit der Überarbeitung der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegebenen Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) im Jahr 2016 wurde erstmalig ein neues Konzept in die Diagnostik dieser Tumoren eingeführt, das auf der Integration von histologischen Befunden und molekularen Biomarkern basiert [1]. Durch diese integrierte, d. h. histomolekulare Klassifikation gelang es unter anderem, die allein morphologisch oftmals schwierige Unterscheidung zwischen diffusen Astrozytomen und Oligodendrogliomen durch Einführung neuer molekularer Kriterien, insbesondere des Nachweises von Mutationen in den Isocitratdehydrogenase-Genen 1 oder 2 („IDH-Mutation“) und des kombinierten Verlusts der Chromosomenarme 1p und 19q („1p/19q-Kodeletion“), zu präzisieren und die bis dahin häufig diagnostizierten Mischgliome („Oligoastrozytome“) als eigenständige Entität aus der Klassifikation zu eliminieren [1]. Doch schon kurz nach der Revision der WHO-Klassifikation im Jahr 2016 zeichnete sich ab, dass weitere Änderungen aufgrund aktueller Entwicklungen und der Entdeckung neuer eigenständiger Tumortypen notwendig wurden. Daher wurde das Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy – not officially WHO (cIMPACT-NOW) gegründet, um regelmäßige Empfehlungen zur Aktualisierung der Hirntumorklassifikation zu erarbeiten, die sich durch die fortschreitenden molekularen Erkenntnisse ergeben und als wichtig für die verbesserte Diagnostik von ZNS-Tumoren erachtet werden [2‐8]. Die meisten dieser cIMPACT-NOW-Empfehlungen sind im Jahr 2021 in die neue 5. Auflage der WHO-Klassifikation der Tumoren des ZNS eingegangen [9]. Im Folgenden fassen wir einige der sich aus der neuen WHO-Klassifikation 2021 ergebenden relevanten Entwicklungen im Hinblick auf die Klassifikation und Gradierung diffuser Gliome zusammen und erläutern, wie diese die klinische Praxis und das Design zukünftiger klinischer Studien beeinflussen (Abb. 1). Der Schwerpunkt liegt dabei auf den häufigen diffusen Gliomen des Erwachsenenalters, welche in der WHO-Klassifikation 2021 strikt von den wesentlich selteneren diffusen Gliomen unterschieden werden, die präferenziell im Kindes- und Jugendalter auftreten.

Im Folgenden werden die wichtigsten Neuerungen in der Diagnostik der diffusen Gliome vom adulten Typ gemäß der WHO-Klassifikation 2021 [9] dargestellt.

Auf Basis neuer molekularer Befunde wurde in der WHO-Klassifikation 2021 eine Reihe meist seltener diffuser Gliome neu eingeführt, die präferenziell bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen vorkommen und deren differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber den o. g. häufigen diffusen Gliomen vom adulten Typ sehr wichtig ist, da sich nicht nur die zugrunde liegenden molekularen Alterationen, sondern auch das klinische Verhalten und die Therapie erheblich unterscheiden. Besonders wichtig ist dabei die Identifizierung von prognostisch günstigen niedriggradigen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ, die mehrheitlich dem ZNS-WHO-Grad 1 entsprechen, sowie die Abgrenzung von hochgradigen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ, insbesondere den Histon-H3-mutierten diffusen Gliomen, vom klassischen Glioblastom, IDH-Wildtyp.

Die neue WHO-Klassifikation wirft einerseits die Frage auf, ob aktuelle klinische Studienprotokolle nachträglich modifiziert werden müssen, und hat andererseits auch Folgen für das Design und die Einschlusskriterien neuer Studien. Es erscheint sinnvoll, die neue Definition des Glioblastoms, IDH-Wildtyp zu berücksichtigen, d. h., auch Patienten, bei denen die Diagnose allein auf Basis molekularpathologischer Befunde gestellt wurde (s. oben), in klinischen Studien zuzulassen, zumindest wenn diese neu entworfen werden. Für IDH-mutierte und 1p/19q-kodeletierte Oligodendrogliome und IDH-mutierte Astrozytome gibt es weitgehenden Konsens, dass Patienten mit Tumoren der ZNS-WHO-Grade 2 und 3 gemeinsam in klinischen Studien behandelt werden. Wie zukünftig mit Patienten mit IDH-mutierten Astrozytomen des Grads 4 verfahren wird, ist offen, aber zumindest der Einschluss in Glioblastomstudien der Phasen II und III erscheint nicht sinnvoll. Offen bleibt die Frage, ob Patienten mit H3-G34-mutierten diffusen hemisphärischen Gliomen weiterhin in Glioblastomstudien eingeschlossen werden sollten. Falls spezifische Studien für diese Patienten verfügbar werden, sollten diese neuen Studien priorisiert werden. Andererseits sollte man, insbesondere bei Phase-I-Studien, mit der Prüfung neuer Therapien eher offen für den Einschluss möglichst vieler verschiedener glialer Tumortypen sein. Die Bedeutung einer weitergehenden molekularen Subtypisierung, z. B. in die durch unterschiedliche DNA-Methylierungs-Muster charakterisierten Subklassen von IDH-Wildtyp-Glioblastomen [10], im Hinblick auf Studieneinschluss und Stratifizierung von Patienten ist aktuell noch unklar, könnte aber in Abhängigkeit von den zu untersuchenden Therapieansätzen in Zukunft ebenso wie die Bestimmung prädiktiver molekularer Biomarker an Relevanz gewinnen.

Die neue WHO-Klassifikation [9] hat die Unterscheidung von IDH-mutierten Gliomen und Gliomen ohne IDH-Mutationen (IDH-Wildtyp) des Erwachsenenalters weiter geschärft und die unterschiedlichen biologischen und klinischen Eigenschaften dieser Tumoren durch Änderungen der Nomenklatur noch klarer herausgestellt. Während der traditionelle Begriff „Glioblastom“ jetzt ausschließlich auf astrozytäre Gliome des IDH-Wildtyps beschränkt ist, ist er insofern umfassender geworden, als histologisch niedriggradige Astrozytome ohne IDH- und ohne Histon-H3-Mutationen nun ebenfalls als IDH-Wildtyp-Glioblastom diagnostiziert werden, wenn sie eine TERT-Promotor-Mutation, eine EGFR-Amplifikation und/oder eine +7/−10-Kopienzahl-Veränderung aufweisen. Die Umbenennung und Zusammenfassung der IDH-mutierten Astrozytome unter der Diagnose „Astrozytom, IDH-mutiert“ grenzt diese Tumoren strikt von den Glioblastomen ohne IDH-Mutation ab. Zudem wurde mit der homozygoten CDKN2A/B-Deletion ein molekularer Biomarker für den ZNS-WHO-Grad 4 bei diesen Tumoren eingeführt und die diagnostische Bedeutung eines nukleären Expressionsverlusts von ATRX gestärkt. Eine weitere wesentliche Neuerung betrifft die klare Trennung zwischen diffusen Gliomen vom pädiatrischen Typ, die typischerweise, aber nicht ausschließlich im Kindesalter auftreten, mit Einführung neuer Tumortypen, von den häufigsten drei Gliomtypen vom adulten Typ. Schließlich werden in der WHO-Klassifikation 2021 nicht nur eine Vielzahl neuer molekularer Biomarker, sondern auch ganz neue molekularpathologische Diagnoseverfahren, wie die Mikroarray-basierte DNA-Methylierungs-Analyse, eingeführt, mit deren Hilfe sich eine histologieunabhängige Präzisierung der Hirntumorklassifikation erreichen lässt und die für die Klassifikation bestimmter Tumortypen, z. B. der diffusen hochgradigen Gliome vom pädiatrischen Typ, IDH-Wildtyp und H3-Wildtyp und des hochgradigen Astrozytoms mit piloiden Merkmalen, unentbehrlich ist [9]. Diese Neuerungen haben unmittelbare Auswirkungen sowohl auf die klinische Praxis als auch auf das Design klinischer Studien, da sich klinische Studien jetzt einerseits stärker auf molekular definierte Tumortypen fokussieren, z. B. nur auf IDH-mutierte Astrozytome, andererseits innerhalb dieser Tumortypen jedoch umfassender sein können, d. h., Tumoren unterschiedlicher Gradierung einschließen können. Im klinischen Alltag bedeuten diese molekularpathologischen Weiterentwicklungen aber auch einen deutlich erhöhten diagnostischen Aufwand, der sich nicht zuletzt in einer längeren Bearbeitungsdauer bis zur finalen integrierten Diagnosestellung niederschlägt. Weiterhin bedarf es der Etablierung und kontinuierlichen Weiterentwicklung der erforderlichen Methoden, einschließlich neuer Technologien wie der Next-generation-Sequenzierung und der globalen DNA-Methylierungs-Analysen, sowie der Implementierung dieser unverzichtbaren Diagnoseverfahren als diagnostische Routineleistung mit entsprechender Kostenübernahme durch die zuständigen Kostenträger.