Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Impfung von autologen tumorlysatbeladenen dendritischen Zellen (DCVax-L) bei Patienten mit neu diagnostiziertem und rezidivierendem Glioblastom

Das Glioblastom gilt allgemein als immunologisch „kalte“ Tumorentität – die vergangenen prospektiven, randomisierten immuntherapeutischen Studien wiesen keinen ausschlaggebenden klinischen „benefit“ auf [1, 2]. Die vorliegende Studie beschreibt, dass durch die Anwendung eines Vakzins aus autologen tumorlysatbeladenen dendritischen Zellen (DCVax-L) – zusätzlich zur Standardtherapie – eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (mOS) bei Patienten mit nGBM wie auch mit rGBM nach Cross-over erreicht werden kann [3]. Die Möglichkeit des Cross-overs im Studiendesgin wurde laut Autoren hierbei von der FDA gewünscht. Bemerkenswert ist, dass zum Zeitpunkt der Initiierung der DCVax-L-Studie das progressionsfreie Überleben (mPFS), und nicht das mediane Gesamtüberleben (mOS), als primärer Endpunkt herangezogen werden sollte [3, 4]. Die vorliegende Arbeit beschreibt, dass kein Unterschied hinsichtlich des mPFS zwischen der DCVax-Gruppe mit 6,2 Monaten und der Placebogruppe mit 7,6 Monaten zu verzeichnen war [3]. Somit wäre die Studie – wie sie initial geplant worden war – bzgl. des primären Endpunkts negativ ausgefallen (p = 0,47). Die Autoren erklären diesbezüglich, dass eine divergente Beurteilung der MRT-Bildgebungen in über 50 % der Fälle im zentralen Review der Radiologen vorzufinden gewesen sei. Die diffizile Unterscheidung zwischen realem Tumorprogress und Pseudoprogress sei ausschlaggebend für die Änderung des primären Endpunkts, die laut Autoren vor Entblindung erfolgte. In der Folge wurde mit dem mOS ein „harter“ Endpunkt ausgewählt.

Zudem wurden die Bewertungskriterien zur Definition eines realen Progresses beim Glioblastom nach Immuntherapie mehrfach aktualisiert: von den MacDonalds-Kriterien, wie sie initial in der vorliegenden Studie angewendet wurden, über die Response-Assessment-in-Neuro-Oncology-Kriterien (RANO) und „immunotherapy RANO“ (iRANO) bis hin zu den Modified-RANO-Kriterien [5‐7]. Die Tatsache, dass es zu solch einer hohen Abweichung bei der Response-Beurteilung kam, adressiert ebenfalls eine gewisse Unsicherheit sowohl bei aktuell laufenden Studien als auch bei bereits publizierten Studien, die das PFS als Endpunkt gewählt haben [8‐10].

Nach der Änderung des Studiendesigns wurde nun das Gesamtüberleben (mOS) der DCVax-L-Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (nGBM) als primärer Endpunkt ausgewählt, sowie das mOS der rezidivierenden Glioblastome (rGBM) – im Sinne eines Cross-overs – als sekundärer Endpunkt, die jeweils mit einer externen Kontrollpopulation („external control population“ [ECP]; n = 1366) verglichen wurden [11]. So wurde bereits harsche Kritik geäußert hinsichtlich der Vergleichbarkeit der DCVax-L-Kohorte und der ECP, da wesentliche Faktoren wie das Patientenalter, die Einnahme von Steroiden, der Performance-Status und der Resektionsgrad nicht ausreichend mitberücksichtigt worden seien [12]. Zudem wurden Patienten mit Zeichen einer „early disease progression“ nach Radiochemotherapie von der Studie ausgeschlossen, sodass hier ggf. eine Positivselektion zu beobachten ist [12].

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der vorliegenden Studie sollte ein möglicher Einzug der DCVax-L-Therapie in die Standardtherapie des Glioblastoms noch mit Zurückhaltung betrachtet werden. Eine klare Schlussfolgerung kann zum aktuellen Zeitpunkt – bei Anwendung des innovativen Studiendesigns und der damit einhergehenden nicht eindeutig zu interpretierenden Ergebnisse – noch nicht getroffen werden.