Neue Aspekte der Glukokortikoidsubstitution bei Nebennierenrindeninsuffizienz

Grundlage der Therapie einer NNRI ist die Hormonersatztherapie mit Glukokortikoiden. Das am häufigsten eingesetzte Glukokortikoid in Deutschland ist Hydrocortison (HC). Übliche Tagessubstitutionsdosen in Deutschland liegen bei 10–30 mg [27]. Die Einnahme sollte in 2–3 Einzeldosen erfolgen mit etwa zwei Drittel der Dosis beim Aufwachen am frühen Morgen und einem Drittel 6–8 h später (beispielsweise HC 15-10-0-0 mg oder 10-10-5-0 mg). Patienten mit sekundärer NNRI benötigen in der Regel niedrigere Substitutionsdosen.

Eine Substitution mit Prednisolon ist möglich, jedoch müssen die längere Halbwertszeit und stärkere Glukokortikoidpotenz im Vergleich zu HC (etwa 1:5) beachtet werden. Üblich ist eine 1‑mal tägliche Einnahme von 3 bis 5 mg Prednisolon am Morgen [7]. Prednisolon hat gegenüber HC ein ähnliches kardiovaskuläres Risikoprofil [30], jedoch negative Einflüsse auf Low-density-Lipoprotein-Cholesterin-Werte [28] und Knochendichte [11].

Seit 2012 ist HC mit 2‑stufiger Wirkstofffreisetzung (Plenadren®, verfügbar als 5- und 20 mg-Tabletten) zur Therapie der NNRI bei Erwachsenen zugelassen. Die veränderte Pharmakokinetik beruht auf einer schnellen Freisetzung von HC aus der Hülle des Medikaments und einer verzögerten Freisetzung aus dem Kern. In der randomisierten, kontrollierten Zulassungsstudie konnte eine Verbesserung von Lebensqualität, Blutdruck und Glukosetoleranz erzielt werden. In weiteren, offenen klinischen Studien konnte die Verbesserung von Lebensqualität und glykometabolischem Profil bei Patienten mit primärer NNRI bestätigt werden [4, 24], während Daten zum metabolischen Profil von Patienten mit sekundärer NNRI divergieren [24, 32]. Die Tagestherapiekosten liegen deutlich über denen einer konventionellen Therapie mit HC.

Im Sommer 2021 wurde HC mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Efmody®, verfügbar als 5- und 10 mg-Tabletten) für Patienten ab 12 Jahren mit adrenogenitalem Syndrom zugelassen. Eine spezielle Formulierung von HC führt bei dem Medikament zu einer verzögerten Absorption. Die Einnahme erfolgt um 22 Uhr, die Wirkung entfaltet sich in den frühen Morgenstunden. Hierdurch lässt sich die Androgenbildung effektiver supprimieren. Zwar waren in der randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie über 6 Monate keine Unterschiede hinsichtlich der Kontrolle der 17-Hydroxy-Progesteron(17-OHP)-Serumspiegel über 24 h zu sehen, die morgendlichen 17-OHP-Serumspiegel ließen sich jedoch mit dem neuen Präparat besser supprimieren. Auch war in der 1‑armigen Extensionsstudie eine Reduktion der HC-Tagesdosis möglich [21].

Durch eine Pumpentherapie mit HC lässt sich die Glukokortikoidsubstitution dem physiologischen Profil am besten annähern. Mittels kontinuierlicher subkutaner HC-Infusion lässt sich eine verbesserte Lebensqualität erzielen [25]. Andere anthropometrische Parameter oder klinische Parameter zeigten jedoch gegenüber der 3‑mal täglichen oralen Einnahme keine Unterschiede [6]. Patienten mit nur geringer Einschränkung ihrer Lebensqualität scheinen nicht zu profitieren [12]. Insbesondere für Patienten mit primärer NNRI und stark fluktuierenden Energieniveaus während des Tages unter konventioneller Therapie könnte eine Pumpentherapie jedoch eine Option darstellen. In Deutschland ist der Einsatz nur im Rahmen klinischer Studien und individueller Einzelfallentscheidungen möglich.

Die endogene Kortisolsekretion folgt einer zirkadianen Rhythmik mit dem höchsten Spiegel in den frühen Morgenstunden (gegen 8 Uhr) und einem etwas kleineren Peak am frühen Nachmittag (gegen 14 Uhr). Am niedrigsten ist die Kortisolsekretion um Mitternacht. Stress, Infektionen oder Verletzungen erhöhen die endogene Kortisolproduktion um ein Vielfaches. Während einerseits eine chronische Übersubstitution vermieden werden muss, muss andererseits ein akut vermehrter Kortisolbedarf zwingend ausgeglichen werden. Die Güte der Glukokortikoidsubstitution lässt sich nicht anhand laborchemischer Parameter überwachen. Die Einstellung obliegt der klinischen Einschätzung sowie dem Suchen nach Zeichen und Symptomen der Über- bzw. Untersubstitution (Tab. 2).

Bei der primären NNRI muss zusätzlich eine Mineralokortikoidsubstitution mit 0,05–0,15 mg Fludrocortison 1‑mal täglich erfolgen. Anders als bei der Glukokortikoidsubstitution gibt es klinische Kontroll- und laborchemische Verlaufsparameter (Anstreben einer Normotonie, Serumnatrium und -kalium im Normbereich, Renin). Bei erhöhtem Blutdruck muss eine Reduktion, bei sehr hohen Temperaturen oder in der Schwangerschaft eine Steigerung der Fludrocortisondosis erwogen werden.

Eine akute Unterversorgung mit Kortisol ist ein potenziell lebensbedrohliches Krankheitsbild. Sie kann zuführen.

Definiert wird eine adrenale Krise als akute Verschlechterung des Gesundheitszustands mit mindestens 2 der folgenden Symptome:

Es besteht die Notwendigkeit zur parenteralen Glukokortikoidgabe [1].

Die Inzidenz ist mit 4,8–8,3 Krisen pro 100 Patientenjahre höher als früher vermutet [15, 22, 29]. Das Risiko ist bei primärer NNRI mehr als doppelt so hoch wie bei sekundärer NNRI. Trotz der prinzipiell guten Behandlungsmöglichkeit stellen Krisen weiterhin eine tödliche Bedrohung dar mit einer Mortalität von etwa 0,5 pro 100 Patientenjahre [15]. Auslöser einer adrenalen Krise sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Um das Auftreten einer adrenalen Krise zu vermeiden, müssen Patienten ihre Substitutionsdosis eigenständig rasch und adäquat an den aktuellen Bedarf anpassen. Seit 2014 bietet die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie ein strukturiertes und einheitliches Curriculum zur Schulung von Patienten mit NNRI und ihrer Angehörigen an. Mittlerweile findet diese Schulung regelmäßig in vielen endokrinologischen Zentren statt und zeigt positive Auswirkungen [9, 10]. Alle Betroffenen müssen mit einem Notfallausweis (Abb. 1) ausgestattet werden, der die wichtigsten Informationen zum Vorgehen bei Erkrankung, Unfall und Operation sowie im Falle einer adrenalen Krise beinhaltet (Tab. 4).

Bei invasiven Eingriffen sowie während einer Entbindung ist eine entsprechend hoch dosierte parenterale Substitution durch den Behandler zu gewährleisten [1, 7]. Für kleinere ambulante Eingriffe in Lokalanästhesie, wie zahnärztliche Eingriffe oder Exzisionen von Hautveränderungen, genügt in aller Regel eine Verdopplung der oralen Dosis (Tab. 4).

Auch die für eine Koloskopie notwendigen Abführmaßnahmen können prinzipiell zur Entstehung einer adrenalen Krise führen. Es sollten daher isoosmotische Abführpräparate mit einem möglichst geringen Risiko von Flüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen zum Einsatz kommen. Insbesondere bei älteren und multipel vorerkrankten Patienten sind eine Durchführung der abführenden Maßnahmen unter stationärer Überwachung und eine parenterale Gabe von HC (beispielsweise 50 mg i.v. alle 8 h ab Beginn der Abführmaßnahmen) zu empfehlen.

Der Übergang von einer drohenden zu einer manifesten adrenalen Krise verläuft fließend. Bereits eine drohende Krise ist ein medizinischer Notfall, der rasches Handeln erfordert. Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist die intravenöse Zufuhr von Glukokortikoiden und Flüssigkeit unter engmaschigem Monitoring.

Rasches Handeln rettet bei einer drohenden oder bereits manifesten adrenalen Krise Leben und gefährdet die Patienten auch dann nicht, wenn die Situation anfangs überschätzt wurde und keine adrenale Krise vorliegt.

Akuttherapie (nach [7]):

Das Erleben einer adrenalen Krise und auch bereits die Angst vor dieser Komplikation belasten die Betroffenen erheblich [23]. Verstärkt wird dies durch eine verzögerte Erkennung [17] und Therapie [13] durch medizinisches Fachpersonal. Leider berichten Patienten nicht selten von Situationen, in denen auch nach Vorlage des Notfallausweises eine adäquate Hilfe erst nach deutlicher Zeitverzögerung, teilweise auch gar nicht erfolgte.

Die Bedrohung durch eine potenziell lebensbedrohlich verlaufende Infektion mit dem „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) führt seit Beginn der Pandemie bei Patienten mit NNRI zu einer teilweise erheblichen zusätzlichen Belastung [20]. Es ist wenig darüber bekannt, ob das Risiko einer Ansteckung und/oder des schweren Verlaufs einer „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) bei vorliegender NNRI signifikant erhöht ist. Bei Patienten mit primärer NNRI konnte eine verminderte zytotoxische Aktivität natürlicher Killerzellen gezeigt werden, die insbesondere für die Erkennung und Eliminierung virusinfizierter Zellen benötigt werden. Als Ursache dieser Beeinträchtigung des angeborenen Immunsystems wird am ehesten die trotz aller Bemühungen letztlich unphysiologisch bleibende Substitution mit Glukokortikoiden vermutet, die zu einer veränderten peripheren CLOCK-Genregulation in den Immunzellen führt [3]. Vor diesem Hintergrund erscheinen ein höheres Risiko viraler Infektionen und auch ein schwererer Verlauf solcher Infektionen bei NNRI durchaus möglich – auch bei Gabe einer physiologischen Substitutionsdosis. COVID-19 kann darüber hinaus eine adrenale Krise auslösen, insbesondere bei deutlichen Symptomen, hohem Fieber und/oder gastrointestinalen Symptomen. Wie bei anderen Infektionen ist daher eine rasche Dosisanpassung und gegebenenfalls parenterale Substitution auch bei COVID-19 von höchster Wichtigkeit.

Patienten mit Nebennierenrindeninsuffizienz sollten gegen COVID-19 geimpft werden [19]. Eine Beeinträchtigung der Impfwirkung ist unter den üblichen Substitutionsdosen nicht zu erwarten. Valide Daten hierzu liegen bislang nicht vor, bei gängigen Impfungen werden jedoch bis zu einer Tagesdosis von 10 bis 20 mg Prednisolon keine relevanten Beeinträchtigungen des Impferfolgs beobachtet. Die Impfung sollte unter der üblichen Substitutionsdosis erfolgen. Im Falle des Auftretens einer Impfreaktion, insbesondere bei Fieber, muss die Dosis analog zu den Empfehlungen für Infekte passager erhöht werden [18].