Grundzüge der EU-Verordnung 536/2014

Die neue Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln [1], nachfolgend als Verordnung bezeichnet, hebt die zurzeit noch gültige Europäische Richtlinie 2001/20/EG [2] auf. Letztere harmonisierte 2004 erstmalig das Autorisierungsverfahren klinischer Prüfungen mit Humanarzneimitteln in der EU, räumte den Mitgliedstaaten aber noch weitgehende Freiheiten bei der Umsetzung in ihre jeweiligen nationalen Gesetze und Regularien ein. Demzufolge war das Bewertungsverfahren der verschiedenen Mitgliedstaaten nur eingeschränkt harmonisiert. Ziel der neuen Verordnung, die als europäische Verordnung unmittelbar anwendbares Recht in allen Mitgliedstaaten darstellt, ist die nahezu vollständige Harmonisierung des Genehmigungsverfahrens klinischer Prüfungen und die Einführung eines gemeinsamen europäischen Assessments bei multinationalen klinischen Prüfungen. Trotz des gemeinsamen Assessments erfolgt die Genehmigung einer klinischen Prüfung nicht analog zu den zentralen Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), sondern jeder Mitgliedstaat erteilt weiterhin eine nationale Genehmigung für eine klinische Prüfung auf seinem Territorium.

Die Einführung der neuen Verordnung bringt darüber hinaus viele verfahrenstechnische Änderungen mit sich. So erfolgt die Antragstellung zukünftig vollständig papierlos über ein gemeinsames europäisches elektronisches Portal (EU-Portal), über das auch jegliche Kommunikation im Verfahren geführt wird. Die Fertigstellung des EU-Portals und der dazugehörigen EU-Datenbank, in der alle Eingaben des EU-Portals dauerhaft gespeichert werden, ist Voraussetzung dafür, dass die EU-Verordnung gültig wird und nach ihr verfahren werden kann. Der Zeitpunkt der erstmaligen Anwendbarkeit der Verordnung wird im September 2018 erwartet [3]. Die Richtlinie 2001/20/EG bleibt maximal 3 Jahre nach Beginn des Geltungsdatums der Verordnung gültig. Es wird eine Übergangsperiode für die alten und neuen Verfahren geben, sodass beide Verfahren über einen Zeitraum von maximal 3 Jahren parallel bestehen. Ein Antrag auf Genehmigung kann ein Jahr nach Inkrafttreten sowohl nach alter bzw. nach neuer Rechtslage eingereicht werden.

Am 17. Juli 2012 unterbreitete die Europäische Kommission erstmalig den Vorschlag einer neuen Verordnung für die klinische Prüfung von Arzneimitteln. Nach einem aufwendigen und teilweise sehr kontrovers geführten Diskussionsprozess wurde die Verordnung im April 2014 durch den Rat und das Europäische Parlament verabschiedet und am 27. Mai 2014 im Europäischen Amtsblatt veröffentlicht.

Die neue EU-Verordnung umfasst 85 Erwägungsgründe und 99 Artikel in 24 Kapiteln. Darüber hinaus beinhaltet der eigentliche Verordnungstext noch folgende 7 Anhänge zu folgenden Aspekten:

Zur Abgrenzung der Begrifflichkeiten definiert die Verordnung in Artikel 2 Abs. 2 Nr. 1 zunächst den Begriff „klinische Studie“ als

„eine am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, mit dem Ziel, die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser Arzneimittel festzustellen.“

Eine klinische Studie kann nach der Verordnung entweder eine klinische Prüfung oder eine nichtinterventionelle Studie sein. Sie wird dann als klinische Prüfung angesehen, wenn sie mindestens eines der nachfolgenden Kriterien noch zusätzlich erfüllt:

Erfüllt eine klinische Studie keines der genannten Kriterien, wird sie als nichtinterventionelle Studie eingestuft, für die die Verordnung nicht gilt. Die Definition einer nichtinterventionellen Studie hat damit zukünftig – im Gegensatz zur Definition in der Richtlinie 2001/20/EG – keinen Bezug zum Zulassungsstatus der zu untersuchenden Arzneimittel (Abb. 1).

Als neue Sonderform der klinischen Prüfung wird die minimalinterventionelle klinische Prüfung eingeführt. Dafür muss eine klinische Prüfung gemäß Artikel 2 Abs. 2 Nummer 3 alle der nachfolgenden Kriterien erfüllen:

Der wesentliche Vorteil bei der Durchführung einer minimalinterventionellen klinischen Prüfung besteht im Wegfall der Pflicht zur Versicherung bzw. Schadenersatz gemäß Artikel 76 und ggf. reduzierten Dokumentationspflichten.

Die Verordnung konkretisiert die Begriffe Sponsor und Prüfer im Vergleich zu den bisherigen Regelungen und definiert darüber hinaus den Begriff Hauptprüfer neu. Ein Sponsor ist „eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation, die bzw. das die Verantwortung für die Einleitung, das Management und die Aufstellung der Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt“. Der direkte Bezug zur Finanzierung, der noch in der Richtlinie enthalten war, entfällt zukünftig. Neu ist die Definition des Hauptprüfers. Bei diesem handelt es sich um den verantwortlichen Leiter eines Prüferteams, das die klinische Prüfung an einer Prüfstelle durchführt. Prüfer sind definiert als die für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einer Prüfstelle verantwortliche Personen. Wie bereits bisher ist diese Aufgabe nicht nur Ärzten vorbehalten. Allerdings dürfen medizinische Behandlungen in klinischen Prüfungen nur durch Ärzte durchgeführt werden.

Der bisherige Begriff des Leiters einer klinischen Prüfung (LKP) entfällt zukünftig. Ebenso fordert die Verordnung keinen Stellvertreter für den Prüfer bzw. Hauptprüfer mehr.

Bei klinischen Prüfungen, die zukünftig in mehr als einem Mitgliedstaat durchgeführt werden, wird das Genehmigungsverfahren von einem berichterstattenden Mitgliedstaat („reporting Member State“, rMS) federführend administriert. Alle weiteren Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung ebenfalls durchgeführt werden soll, werden als beteiligte Mitgliedstaaten („Member States concerned“, MSc) bezeichnet. Die Bewertung eines Antrages erfolgt schriftlich in Form eines europäisch harmonisierten Bewertungsberichts (Assessmentreport). Der Bewertungsbericht ist in einen Teil I und Teil II untergliedert ist und wird zunächst bzgl. des Teils I vom rMS entworfen und anschließend von den MSc gemeinsam kommentiert. Im Falle einer ausschließlich mononationalen klinischen Prüfung übernimmt der betroffene Mitgliedstaat alle Aufgaben des rMS.

Entsprechend der beiden Teile des Bewertungsberichts erfolgt auch die Bewertung selbst getrennt nach Teil I und II auf der Grundlage von Artikel 6 und 7 der Verordnung. Dies gilt sowohl für mononationale (monozentrische und multizentrische) Studien als auch für multinationale Studien, die sich im Übrigen auch nicht in den Fristen unterscheiden. Während Teil I des Bewertungsberichts die allgemeinen landesunabhängigen Aspekte der klinischen Prüfung umfasst, betreffen die Inhalte zum Teil überwiegend mitgliedstaatenspezifische Aspekte wie Prüfer- und Prüfzentrumseignung, Versicherungsregelungen etc. (Tab. 1). Das bisher in Deutschland geübte Verfahren der Bewertung durch eine zuständige Bundesoberbehörde und eine zuständige Ethikkommission soll grundsätzlich auch in Zukunft erhalten bleiben, wird aber an die Erfordernisse der Verordnung angepasst [4]. Teil I wird zukünftig durch die zuständige Bundesoberbehörde (BOB) bewertet; die zuständige Ethikkommission nimmt zu bestimmten Aspekten Stellung (Tab. 1). Die Bundesoberbehörde hat die Stellungnahme der Ethikkommission maßgeblich zu berücksichtigen.

Die Bundesoberbehörde hat grundsätzlich der Stellungnahme der Ethikkommission zu folgen. Sie hat nur in eng begrenzten Fällen die Möglichkeit, sich über die Stellungnahme der Ethikkommission hinwegzusetzen. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ethikkommission gegen die Grundsätze der Wissenschaftlichkeit verstößt.

Die Inhalte des Teils II, die im Wesentlichen die Aspekte der Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern, Datenschutz, Eignung der beteiligten Personen, Eignung der Prüfzentren und Schadensersatz sowie Versicherungsaspekte umfassen, werden ausschließlich durch die Ethikkommission bewertet. Die Bundesoberbehörde ist an die Stellungnahme zu Teil II bei der Übermittlung in das EU-Portal vollständig gebunden.

Der Teil I kann als eigenständiger Antrag unabhängig von und vor Teil II zur Bewertung eingereicht werden (Artikel 11). Sollte allerdings innerhalb von 2 Jahren nach Erteilung der Genehmigung für den Antrag keine Teilnehmer in die klinische Prüfung eingeschlossen worden sein, erlischt die Genehmigung für diesen ersten Teil. Dies bedeutet für den Antragsteller, dass eine Antragstellung zur Genehmigung des Teils II innerhalb von 2 Jahren nach erfolgter Genehmigung des Teils I durchgeführt werden muss, um einen fristgerechten Einschluss von Prüfungsteilnehmern zu ermöglichen.

Zur Antragstellung reicht der Sponsor seinen Antrag über das EU-Portal bei den Mitgliedstaaten ein, auf deren Territorium die klinische Prüfung durchgeführt werden soll. Bei der Einreichung schlägt der Sponsor einen der betroffenen Mitgliedstaaten als rMS vor. Der vorgeschlagene rMS teilt innerhalb von 6 Tagen nach Antragstellung dem Sponsor mit, ob er die Rolle als rMS wahrnehmen möchte. In Deutschland wird dies durch die Bundesoberbehörde erfolgen. Lehnt der Mitgliedstaat dies ab, wird über ein internes Abstimmungsverfahren zwischen den betroffenen Mitgliedstaaten ein rMS bestimmt; dies kann auch der ursprünglich vorgesehene sein. Alle anderen betroffenen Mitgliedstaaten haben anschließend dann die Rolle eines MSc inne. Das Genehmigungsverfahren teilt sich in eine Validierungs‑, Bewertungs- und Entscheidungsphase (Infobox 1).

Der rMS gibt in seinem Bewertungsbericht zu Teil I und zu Teil II die Entscheidung über die Vertretbarkeit der Durchführung der klinischen Prüfung mit bzw. ohne Auflagen am Berichtstag wieder. Eine klinische Prüfung kann erst dann genehmigt werden, wenn beide Bewertungsberichte vorliegen und diese eine Genehmigungsfähigkeit konstatieren.

Hält der rMS die Durchführung der klinischen Prüfung nicht für vertretbar, ist die klinische Prüfung in allen beteiligten Mitgliedstaaten abgelehnt. Kommt ein rMS zu einer positiven Bewertung des Teils I des Antrags, gilt diese auch für die MSc, es sei denn, es liegt einer der nachfolgenden „Opt-out-Gründe“ vor:

Im Falle eines „Opt-out“ zu Teil I muss der MSc dies über das EU-Portal gegenüber der Kommission, allen Mitgliedstaaten und dem Sponsor detailliert seine Ablehnung begründet mitteilen.

Innerhalb von 5 Tagen ab dem Berichtstag oder ab dem letzten Tag der Bewertung von Teil II – der jeweils letztere Zeitpunkt ist maßgeblich – teilt jeder betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder die Genehmigung versagt.

Im Falle einer Genehmigung enthält diese Stellungnahme auch die Schlussfolgerung zu Teil II des Bewertungsberichts. Gelangt ein betroffener Mitgliedstaat in hinreichend begründeten Fällen zu der Schlussfolgerung, dass die Aspekte in Teil II nicht eingehalten werden, so versagt er die klinische Prüfung.

Auflagen dürfen nur erteilt werden, wenn sie ihrer Art wegen zum Zeitpunkt der Genehmigung nicht schon erfüllt werden können, was eher selten der Fall sein dürfte. Dies kommt materiell damit weitgehend einem Auflagenverbot gleich, da bislang keine entsprechende Fallkonstellation vorstellbar ist.

Bei den für einen Antrag einzureichenden Unterlagen ergeben sich zukünftig inhaltlich wenig Änderungen. Allerdings werden die einzureichenden Unterlagen nun detailliert in den Anhängen zur Verordnung aufgeführt und damit EU-weit verbindlich und abschließend geregelt. Bei der Einreichung zum Teil I ist zwingend eine Begründung beizulegen, warum es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt, sofern dies der Sponsor beantragt.

Während bei Minderjährigen gruppennützige klinische Prüfungen bereits gemäß der Richtlinie 2001/20/EG möglich waren, sofern der rechtliche Vertreter nach Aufklärung und – wo erforderlich – auch der einwilligungsfähige Minderjährige selbst eingewilligt haben, wird dies zukünftig auch bei gruppennützigen klinischen Prüfungen mit nichteinwilligungsfähigen Erwachsenen möglich sein. Grundsätzlich gilt für klinische Prüfungen an nicht einwilligungsfähigen Erwachsenen, dass der „informed consent“ des gesetzlichen Vertreters vorliegen muss und auch der betroffene Erwachsene in angemessener Form zuvor informiert werden muss. Lässt ein solcher Patient, der in Lage ist diese Informationen zu beurteilen und sich eine Meinung dazu zu bilden, erkennen, dass er nicht teilnehmen oder seine Teilnahme vorzeitig beenden möchte, muss dieser Wunsch vom Prüfer beachtet werden. Sofern der Erwachsene durch die Teilnahme keinen direkten Nutzen hat, der die Risiken überwiegt, ist die für den Teilnehmer dann ausschließlich gruppennützige Forschung nur zulässig, wenn sie im direkten Zusammenhang mit dem lebensbedrohlichen oder zu Invalidität führenden klinischen Zustand steht und im Vergleich zur Standardbehandlung seiner Krankheit nur einem minimalen Risiko und einer minimalen Belastung aussetzt. Die Verordnung erlaubt weiterführende Schutzregelungen in nationalen Bestimmungen, sodass bei multinationalen Studien unterschiedliche Regelungen dazu beachtet werden müssen.

Dem Erfordernis von klinischen Prüfungen in Notfallsituationen trägt die Verordnung nunmehr Rechnung und harmonisiert die Regelungen dazu EU-weit. Ist der Patient wegen einer Notfallsituation selbst nicht in der Lage, seine Einwilligung zur Teilnahme zu erklären und ist ein gesetzlicher Vertreter aufgrund der Dringlichkeit nicht erreichbar, ist eine klinische Prüfung in solchen Notfällen zulässig, wenn davon ausgegangen werden kann, dass der Patient eine Chance auf einen direkten klinisch relevanten Nutzen hat und die Prüfung im Vergleich zur Standardbehandlung nur mit einem minimalem Risiko und einer minimaler Belastung einhergeht. Sobald der „informed consent“ vom Prüfungsteilnehmer oder seinem gesetzlichen Vertreter eingeholt werden kann, ist dies für die weitere Teilnahme erforderlich.

Die Verordnung ändert die Meldepflichten des Sponsors deutlich. Generell nehmen aber die administrativen Meldeverpflichtungen unter der Verordnung deutlich zu. Sponsoren haben über das EU-Portal jeden betroffenen Mitgliedsstaat innerhalb von 15 Tagen über den Beginn der Rekrutierung, somit den Beginn der klinischen Prüfung, die erste Visite des ersten Patienten, das Ende der Rekrutierung, evtl. den Beginn einer erneuten Rekrutierung und die Beendigung der klinischen Prüfung zu informieren. Darüber hinaus ist allen betroffenen Mitgliedsstaaten auch das Ende der klinischen Prüfung in der EU sowie das weltweite Ende der Prüfung mitzuteilen. Wegfallen wird zukünftig die Verpflichtung der Bundesoberbehörde und der zuständigen Landesbehörde, den Beginn der klinischen Prüfung in jedem einzelnen Prüfzentrum anzuzeigen. Die Anzeigeverpflichtung ist mit der Meldung des Beginns der ersten Prüfstelle in dem jeweiligen Land erfüllt. Damit wird die Überwachungstätigkeit der Landesbehörden in Deutschland zukünftig erschwert.

Wie bisher muss der Sponsor innerhalb eines Jahres nach Ende der Prüfung eine Zusammenfassung der Ergebnisse übermitteln. Dies muss zukünftig an die EU-Datenbank erfolgen und der Bericht muss dabei einem festgelegten Schema folgen. Ausnahmen von dieser Verpflichtung bilden Phase-I-Studien und Studien, die ausschließlich an Minderjährigen durchgeführt werden, für die gesonderte Regelungen gelten. Neu ist, dass zusätzlich auch eine laienverständliche Zusammenfassung vorgelegt werden muss, die über die EU-Datenbank veröffentlicht wird [5]. Generell sollen zukünftig alle Informationen der EU-Datenbank öffentlich zugänglich sein, mit Ausnahme der Daten und Informationen, die aus folgenden Gründen vertraulich behandelt werden müssen:

Um die Verordnung mit ihren komplexen Verfahrensabläufen und den kurzen Fristen verwirklichen zu können ist ein gut funktionierendes EU-Portal unerlässlich. Die Funktionalität des EU-Portals und der dazugehörigen EU-Datenbank soll durch ein unabhängiges Audit belegt werden, welches vom Verwaltungsrat der EMA bestätigt werden muss.

Es wird erwartet, dass die Europäische Kommission die Bestätigung der Funktionalität im europäischen Amtsblatt im März 2018 mitteilen wird [5]. Die Verordnung wird 6 Monate nach dieser Mitteilung gültig. Ab dem Geltungsdatum der Verordnung besteht noch ein Jahr lang die Möglichkeit, Anträge gemäß der Richtlinie 2001/20/EG einzureichen; spätere Anträge können dann ausschließlich gemäß der Verordnung eingereicht werden. Vor bzw. innerhalb der ersten 12 Monate nach Geltungsdatum der Verordnung können noch nach den Regularien der Richtlinie begonnene klinische Prüfungen für maximal 3 Jahre nach Eintritt des Geltungsdatums unter den alten rechtlichen Bedingungen weitergeführt werden. Die Richtlinie 2001/20/EG wird 3 Jahre nach Geltungsdatum vollständig aufgehoben. Alle nach diesem Zeitpunkt begonnenen und noch andauernden Studien unterliegen ab diesem Zeitpunkt den Regularien und Verpflichtungen der Verordnung und müssen in das EU-Portal und die EU-Datenbank überführt werden.