Erschienen in:
Open Access
08.04.2019 | Uterus myomatosus | CME
Habituelle Aborte – was sagt uns die neue Leitlinie?
verfasst von:
Dr. K. Feil, J. Zschocke, S. Rudnik-Schöneborn, C. Tempfer, R.-J. Kuon, Prof. Dr. B. Toth, Leitlinienautoren der S2k-Leitlinie
Erschienen in:
Gynäkologische Endokrinologie
|
Ausgabe 2/2019
Zusammenfassung
Die S2k-Leitlinie der Deutschen (DGGG), Österreichischen (ÖGGG) und Schweizerischen (SGGG) Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [1] hat evidenzbasiert die Diagnostik und Therapie des wiederholten Spontanaborts (WSA) anhand der aktuellen internationalen Literatur standardisiert. Dabei wurden die Empfehlungen und Statements in einem formalen Prozess erarbeitet und konsentiert. Insbesondere wurde auf die bekannten Risikofaktoren wie chromosomale, anatomische, endokrinologische, gerinnungsphysiologische, infektiologische und immunologische Störungen sowie die aktuellen Therapiemöglichkeiten eingegangen.
Redaktion
B. Toth, Innsbruck
M. von Wolff, Bern
Lernziele
Nach der Lektüre dieses Beitrags …
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kennen Sie die Inzidenz des wiederholten Spontanaborts (WSA).
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kennen Sie alle für WSA derzeit bekannten relevanten Risikofaktoren.
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wissen Sie, welche diagnostischen Möglichkeiten bei WSA zur Verfügung stehen.
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kennen Sie aktuelle therapeutische Ansätze bei WSA.
Einleitung
Einen wiederholten Spontanabort (WSA) erleben etwa 1–3 % aller Paare im reproduktionsfähigen Alter [
2]. Die Definition des WSA gemäß der World Health Organization (WHO) umfasst „drei und mehr konsekutive Fehlgeburten vor der 20. SSW“ [
3].
Das Wiederholungsrisiko von Fehlgeburten schwankt in Abhängigkeit von verschiedenen Einflussfaktoren wie Alter und Anzahl der vorangegangenen Aborte erheblich (Tab.
1; [
4]).
Tab. 1
Wiederholungsrisiko von Fehlgeburten in Abhängigkeit vom maternalen Alter und der Anzahl vorangegangener Aborte. (Nach Nybo-Andersen et al. [
4])
1 Abort | ~15 | ~16–18 | ~21–23 | ~40 |
2 Aborte | ~22–24 | ~23–26 | ~25–30 | ~40–44 |
≥3 Aborte | ~40–42 | ~38–40 | ~40–45 | ~60–65 |
Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren
Genetische Faktoren
Diagnostik
Je früher das Abortgeschehen in der Schwangerschaft eintritt, desto wahrscheinlicher ist das Vorliegen einer embryonalen bzw. fetalen Chromosomenstörung [
5]. Das Risiko embryonaler oder fetaler Trisomien steigt mit zunehmendem mütterlichem Alter. Die häufigsten Chromosomenstörungen im Abortgewebe sind mit 60–70 % Trisomien, betroffen sind insbesondere die Chromosomen 15, 16, 21 und 22. Polyploidien finden sich bei etwa 15–20 % und die Monosomie X bei etwa 10–15 % der chromosomal auffälligen Aborte.
Etwa 4–5 % der Paare mit 2 oder mehr Aborten weisen eine
balancierte Chromosomenstörung (Translokation, Inversion) bei einem Partner auf im Vergleich zu 0,7 % der Paare ohne WSA [
6]. Mit einer solchen Diagnose steigt nicht nur das Abortrisiko, sondern auch die Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit einer
Entwicklungsstörung aufgrund einer unbalancierten Chromosomenstörung.
Therapie
In Abhängigkeit von der Art der Chromosomenstörung wird betroffenen Paaren eine Pränataldiagnostik oder eine Präimplantationsdiagnostik angeboten. Die Pränataldiagnostik kann invasiv mit
Chorionzottenbiopsie oder
Amniozentese durchgeführt werden oder nichtinvasiv mittels zellfreier fetaler
DNA-Analyse aus mütterlichem Blut erfolgen. Aktuelle Studien zeigen keinen Vorteil hinsichtlich der
Lebendgeburtenrate (LGR) bei Durchführung einer künstlichen Befruchtung mit Präimplantationsscreening der Embryonen im Vergleich zu Spontanschwangerschaften bei Paaren mit WSA, bei denen ein Partner eine strukturelle Chromosomenveränderung trägt [
7,
8].
Anatomische Faktoren
Diagnostik angeborener und erworbener Fehlbildungen
Die Prävalenz einer angeborenen (Uterusfehlbildung) oder erworbenen intrauterinen Störung (Adhäsion, Polyp, submuköses Myom) unterscheidet sich nach 2, 3 und ≥4 konsekutiven Aborten nicht [
9]. Anerkannt ist lediglich die erhöhte Wahrscheinlichkeit von Aborten beim Uterus subseptus. Die Ursache für diesen Zusammenhang ist unbekannt [
10]. Inwieweit ein Zusammenhang von WSA mit anderen Uterusfehlbildungen besteht, ist unklar. Zur Diagnostik einer Uterusfehlbildung stehen die Hysteroskopie – gegebenenfalls in Kombination mit einer Laparoskopie – bzw. die 3‑D-Sonographie und Magnetresonanztomographie (MRT) zur Verfügung [
11].
Eine Metaanalyse von 19 Beobachtungsstudien zeigte – allerdings in In-vitro-Fertilisations-Zyklen – für
intramurale Myome ohne submukösen Anteil eine statistisch nicht signifikant höhere Abortrate [
12]. In einer Auswertung retro- und prospektiver Daten von Patientinnen mit WSA lag die Inzidenz submuköser Myome bei 2,6 % [
13]. Die Studiendaten lassen einen Zusammenhang zwischen submukösen Myomen und dem Auftreten von Aborten vermuten, sind aber von niedriger Qualität. Eine Cochrane-Analyse mit nur wenigen Studien zeigte keine signifikante Reduktion des Abortrisikos nach
Myomresektion [
14]. Inwieweit auch Polypen, als intrakavitäre Störung in Analogie zu den submukösen Myomen, das Abortrisiko beeinflussen, ist ebenfalls unklar.
Therapie
Bei Frauen mit WSA und Uterusseptum soll eine
hysteroskopische Septumdissektion durchgeführt werden [
15]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigte, dass bislang keine randomisierten Studien zum Therapieeffekt einer Septumdissektion durchgeführt wurden [
16]. Retrospektive, unkontrollierte Studien legen allerdings einen Vorteil nahe. Bei anderen Uterusfehlbildungen wie dem Uterus bicornis, Uterus didelphys und Uterus arcuatus ist eine operative Intervention nicht indiziert [
17].
Therapie der Wahl bei intrauterinen Adhäsionen ist die hysteroskopische Adhäsiolyse [
18]. Ob intrauterine Adhäsionen generell das Abortrisiko beeinflussen bzw. ab welchem Grad sie das tun und ob eine Adhäsiolyse das Abortrisiko senkt, ist allerdings unklar. Randomisierte Studien zum therapeutischen Nutzen einer
Myomresektion bei Frauen mit WSA existieren nicht.
Eine Metaanalyse zeigte, dass die hysteroskopische Resektion von im Ultraschall darstellbaren intrauterinen Polypen vor einer intrauterinen Insemination die klinische Schwangerschaftsrate steigern kann [
19]. Gibt es keine andere Erklärung für die WSA kann die Resektion persistierender Polypen erwogen werden.
Mikrobiologische Faktoren
Diagnostik
Der Zusammenhang zwischen Infektionen und WSA ist unklar. Daher wird ein Screening auf vaginale Infektionen nicht empfohlen. Allerdings findet sich bei 7–67 % der ansonsten symptomlosen Frauen mit WSA sowie bei 30–66 % der Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen eine chronische Endometritis, nachgewiesen durch Plasmazellen im Endometriumbiopsat [
20].
Therapie
Im Rahmen einer Schwangerschaft sollten bei Verdacht auf eine vaginale Infektion eine adäquate Abklärung und Therapie erfolgen [
21]. Bei einer chronischen Endometritis kann eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin (beispielsweise 200 mg 1‑0-0 über 14 Tage) angewandt werden, im Falle einer Persistenz bei weiterhin nachweisbaren Plasmazellen beispielsweise eine Therapie mit
Ciprofloxacin mit/ohne Metronidazol [
22].
Endokrine Faktoren
Diagnostik
Eine manifeste Hyperthyreose ist gemäß einer retrospektiven Analyse mit erhöhten Abortraten assoziiert [
23]. Gleiches gilt für manifeste Hypothyreosen. Als oberer Grenzwert für das thyreoideastimulierende Hormon (TSH) wird von der Endocrine Society bei einer Infertilität ein Spiegel von 2,5 mU/l angesehen [
24]. Unklar ist jedoch, ob auch
latente Hypothyreosen, das heißt Erhöhungen der TSH-Konzentrationen bei normwertigen Schilddrüsenhormonkonzentrationen, das Abortrisiko erhöhen. Bei Frauen mit WSA wurde gemäß einer Metaanalyse von 2 Studien keine geringere LGR bei einer TSH-Konzentration >2,5 mU/l beschrieben [
25]. Erhöhte Schilddrüsenautoantikörper scheinen hingegen mit erhöhten Spontanabortraten assoziiert zu sein [
26].
Ein Syndrom polyzystischer Ovarien („polycystic ovary syndrome“ [PCOS]) und die damit oft einhergehende Hyperandrogenämie, Insulinresistenz und Diabeteserkrankung sind mit einer erhöhten Abortneigung assoziiert. Das PCOS per se ist kein prädiktiver Faktor für einen Abort oder WSA, wohingegen eine Adipositas als solche die Abortrate zu erhöhen scheint [
27].
Therapie
Eine manifeste Schilddrüsenüber- oder Schilddrüsenunterfunktion soll grundsätzlich diagnostiziert und therapiert werden. Möglicherweise profitieren Patientinnen mit WSA und Thyreoperoxidase(TPO)-Autoantikörpern von einer Schilddrüsenhormonsubstitution hinsichtlich der Abortrate, allerdings existieren bislang keine spezifischen Daten für Patientinnen mit WSA.
Immunologische Faktoren
Diagnostik
Im Rahmen einer Abklärung immunologischer Ursachen soll ein Antiphospholipidsyndrom (APS) ausgeschlossen werden (Tab.
2). Die Inzidenz des APS bei WSA beträgt 2–15 % [
28]. Bei Vorliegen von klinischen Manifestationen (Livedo reticularis, Ulzerationen, renale Mikroangiopathie, neurologische Störungen und kardiale Manifestationen) und teilweiser Erfüllung der Diagnosekriterien des klassischen APS (unter anderem Anti-Phospholipid[APL]-Antikörper-Titer im niedrigen Bereich oder Zustand nach 2 Aborten) sollte auch an ein sogenanntes „non-criteria APS“ gedacht werden [
29]. Zusätzlich sollten die APL-Antikörper-Titer bei der Kontrolle 12 Wochen nach Erstbestimmung erneut im mittleren bis hohen Bereich liegen, damit die Kriterien eines APS erfüllt sind [
29].
Tab. 2
Diagnosekriterien für das Antiphospholipidsyndrom. Es muss mindestens ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium erfüllt sein, um die Diagnose eines Antiphospholipidsyndroms stellen zu können
Klinische Kriterien
| ≥1 venöse oder arterielle Thrombose |
1 oder 2 unerklärte Fehlgeburtenbei morphologisch unauffälligen Feten ≥10. SSW |
≥3 Aborte <10. SSW |
≥1 später Abort bzw. Frühgeburt <34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Präeklampsie |
Laborkriterien (2-maliger Nachweis im Abstand von 12 Wochen) | Anti-Cardiolipin-AK (IgM, IgG), mittlere bis hohe Titer |
Anti-β2-Glykoprotein-1-AK (IgM, IgG), hohe Titer |
Lupusantikoagulans |
Therapie
Bei Vorliegen eines APS soll eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und niedermolekularem Heparin (NMH) durchgeführt werden. Ab dem positiven Schwangerschaftstest wird ASS bis zur 34 + 0. Schwangerschaftswoche (SSW) gegeben, NMH bis mindestens 6 Wochen post partum. Die Behandlung des „non-criteria APS“ sollte identisch erfolgen [
30].
Gerinnung
Diagnostik
International wird ein generelles Screening auf hereditäre Thrombophilien bei Frauen mit WSA nicht empfohlen. Die Empfehlungen der American Society for Reproductive Medicine (ASRM) schlagen eine Thrombophilieabklärung bei Frauen mit WSA ausschließlich im Falle einer positiven Eigen- oder Familienanamnese für thrombembolische Ereignisse vor.
Aus auffälligen Befunden der Thrombophilieparameter kann gegebenenfalls die Indikation zur Behandlung in der Schwangerschaft aus maternalen Gründen (Prophylaxe thrombembolischer Ereignisse) abgeleitet werden. Hierbei ist das erhöhte Risiko venöser Thrombembolien (VTE) der Schwangeren zu sehen, das in speziellen Konstellationen, unter anderem bei Antithrombinmangel, homozygoter Faktor-V-Leiden(FVL)-Mutation oder kombiniert heterozygoter FVL- und Prothrombinmutation, eine Antikoagulation zur mütterlichen VTE-Prophylaxe rechtfertigen kann.
Idiopathische WSA
Idiopathische WSA liegen vor, wenn die Kriterien für die Diagnose von WSA erfüllt sind und alle bekannten Risikofaktoren ausgeschlossen wurden. Der Anteil idiopathischer WSA am Gesamtkollektiv von Frauen mit WSA ist mit 50–75 % hoch [
34]. Die LGR von Frauen mit idiopathischen WSA beträgt ohne Therapie 35–85 % [
35,
36].
Therapie
In 2 Metaanalysen von Studien, die an Frauen mit idiopathischen WSA durchgeführt wurden, konnte keine Verbesserung der LGR durch ASS mit oder ohne Heparin nachgewiesen werden [
37,
38].
Eine 2017 publizierte Metaanalyse von 10 randomisierten Studien unter Einschluss von 1586 Frauen mit idiopathischen WSA ergab für eine
Progesterontherapie mit synthetischen Gestagenen – wie Hydroxyprogesteroncaproat oder Dydrogesteron – im ersten Trimenon einen positiven Effekt hinsichtlich der Abortrate wie auch der LGR [
39].
In der PROMISE-Studie erhielten 836 Frauen mit idiopathischen WSA Placebo oder 400 mg vaginal appliziertes mikronisiertes Progesteron [
40]. Die Behandlung erfolgte ab dem positiven Schwangerschaftstest bis zur 12. SSW. Die LGR war in beiden Studienarmen gleich hoch (63 bzw. 66 %). Eine randomisierte Studie an 700 Frauen mit WSA berichtet hingegen von einer signifikant erhöhten LGR (91 % vs. 77 %) nach Gabe von 2‑mal 400 mg Progesteron intravaginal beginnend in der Lutealphase gegenüber Placebo [
41].
Fazit für die Praxis
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Zur Abklärung von WSA soll eine zytogenetische Analyse erfolgen.
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Bei Uterusseptum soll eine hysteroskopische Septumdissektion durchgeführt werden, bei intrauterinen Adhäsionen eine hysteroskopische Adhäsiolyse. Bei submukösen Myomen sollte eine operative Resektion erfolgen.
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Bei chronischer Endometritis kann zum Zweck der Abortprophylaxe eine antibiotische Therapie durchgeführt werden.
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Zur endokrinologischen Abklärung sollen TSH und bei auffälligem Befund zusätzlich fT3 und fT4 sowie die Schilddrüsenautoantikörper bestimmt werden.
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Eine manifeste Hypo- oder Hyperthyreose soll präkonzeptionell therapiert werden.
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Bei latenter Hypothyreose oder bei TPO-Autoantikörpern kann eine Schilddrüsenhormonsubstitution allein zum Zweck der Abortprophylaxe durchgeführt werden.
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Ein APS soll anhand klinischer und laborchemischer Parameter abgeklärt werden.
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Bei Vorliegen eines APS soll eine Therapie mit niedrig dosierter ASS und NMH durchgeführt werden.
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Bei thrombembolischen Risiken soll eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt werden.
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Eine generelle Heparinisierung ohne nachgewiesene Thrombophilie ist nicht indiziert.
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Bei Frauen mit idiopathischen WSA kann eine Therapie mit synthetischen Gestagenen im ersten Trimenon zur Abortprophylaxe durchgeführt werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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