Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Zum Thema Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle(n). Die klinische Präsentation ist gekennzeichnet durch eine Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Zytopenie. Ausprägung und Kombination dieser Symptome variieren jedoch interindividuell, aber auch im zeitlichen Verlauf der Erkrankung. So können schwerwiegende thrombembolische Komplikationen im Vordergrund stehen, oder aber eine chronische Hämolyse mit rezidivierenden hämolytischen Krisen und Transfusionsbedarf. In der Regel findet sich ein chronischer Krankheitsverlauf. Als Ursache liegt eine Mutation zugrunde mit dem daraus resultierenden Fehlen des Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers und entsprechend GPI-verankerter Proteine auf der Oberfläche der betroffenen Zellen. Die Prävalenz beträgt bis zu 15,9/1.000.000 bei einer Inzidenz von ca. 1,3/1.000.000 mit einem ausgeglichenen Geschlechterverhältnis. Das mediane Lebensalter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bei Anfang 30 [1, 2]. Das Krankheitsbild der PNH wurde erstmals im Jahr 1882 von dem Greifswalder Mediziner Paul Strübing detailliert in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift beschrieben [3]. 1911 berichteten dann auch Marchiafava und später Micheli über diese Form der hämolytischen Anämie mit der charakteristischen Hämoglobinurie [4, 5]. Synonym wird die PNH so auch als Strübing-Marchiafava-Micheli-Syndrom bezeichnet [6] Ätiologie und Pathophysiologie Der PNH liegt pathophysiologisch eine erworbene Mutation des PIG (Phosphatidyl-Inositol-Glykan)-A-Gens auf dem X-Chromosom einer oder mehrerer pluripotenter, hämatopoetischer Stammzellen zugrunde [7]. Als Folge der Mutation(en) fehlen der Glykosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker) und GPI-verankerte Oberflächenproteine auf der Zellmembran betroffener Zellen (Abb. 1) [8]. Hiervon sind meist nicht alle Stammzellen betroffen, und es liegt somit im Knochenmark eine Mosaiksituation vor mit unterschiedlichen Anteilen von PNH- (PNH-Klongröße) und normalen Stammzellen. Man vermutet, dass es durch einen Autoimmunmechanismus analog zur aplastischen Anämie (AA) zu einer Depletion der normalen GPI-positiven Stammzellen zugunsten der GPI-defizienten PNH-Stammzellen kommt. Zusätzlich führen weitere neue genetische Veränderungen zu einem intrinsischen Wachstumsvorteil der PNH-Stammzellen und einer fortschreitenden klonalen Evolution [9, 10, 11]. Abb. 1: Struktur des GPI-Ankers und dessen Veränderung bei PNH: Durch eine Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan-A-Proteins ist bei der PNH der erste Schritt in der Synthese des GPI-Ankers gestört. Als Folge kommt es zum teilweisen oder vollständigen Fehlen des GPI-Ankers und entsprechend GPI-verankerter Oberflächenproteine (modifiziert nach [8]) Springer Medizin Verlag GmbH × Die Konsequenz der vollständigen oder je nach Mutation auch nur teilweisen GPI-Defizienz ist das Fehlen von u. a. GPI-verankerter komplementregulierender Proteine wie CD55 („decay accelerating factor“, DAF) und insbesondere CD59 („membrane inhibitor of reactive lysis“, MIRL) auf der Zelloberfläche aller Zellreihen [10, 12, 13]. PNH-Erythrozyten werden dann durch eine unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems mit der Ausbildung des Membranangriffskomplexes (MAC) der terminalen Komplementstrecke zerstört [14]. Hierdurch kommt es zu einer Freisetzung von Hämoglobin und des Enzyms Arginase aus dem Erythrozyten in den intravasalen Raum. Eine Erschöpfung von Haptoglobin und Hämopexin bei der Bindung des freien Hämoglobins führt durch eine Methämoglobinbildung zum Verbrauch von Stickstoffmonoxid (NO). Weiterhin vermindert die freigesetzte Arginase enzymatisch L-Arginin, das wiederum ein Substrat für die Bildung von NO darstellt. Die resultierende Depletion von NO ist entscheidend verantwortlich für die glattmuskuläre Dystonie, Endotheldysfunktion und Thrombophilie. Diese verursachen wiederum die relevanten morbiditäts- und mortalitätsbestimmenden Symptome und Komplikationen der PNH (Abb. 2) [15]. Abb. 2: Pathophysiologie der PNH: Pathophysiologisch steht bei der PNH die intravasale Hämolyse der PNH-Erythrozyten mit der daraus resultierenden Reduktion der Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid mit allen möglichen Konsequenzen im Vordergrund (modifiziert nach [15]) Springer Medizin Verlag GmbH × Klinik Eine Coombs-negative Hämolyse ist Folge der oben dargestellten Pathophysiologie und ein Leitsymptom der PNH. Die namensgebende Hämoglobinurie ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nur bei ca. 26% der PNH-Patienten nachweisbar [16]. Ggf. kann aber eine Hämosiderinurie im Urinsediment als Zeichen der stattgehabten Hämoglobinurie längerfristig nachweisbar sein und diagnostisch genutzt werden. Die komplementvermittelte intravasale Hämolyse läuft aber chronisch ab (d. h. nicht nur paroxysmal) und eine Beziehung zum Tag-Nacht-Rhythmus besteht daher nicht. Die morgendliche Hämoglobinurie ist lediglich Folge der Konzentration des Morgenurins und der Stärke der Hämolyse, die wiederum durch die PNH-Klongröße und durch etwaige hämolytische Krisen bestimmt wird. Klinisch finden sich als weitere Folgen der chronischen intravasalen Hämolyse Fatigue, Dysphagie, abdominelle Krisen, erektile Dysfunktion, pulmonale Hypertonie, Nierenkomplikationen, Thrombosen und eine relevante Anämie mit Transfusionsbedarf. Die Thrombophilie mit der Entwicklung von thrombembolischen Ereignissen stellt die relevanteste klinische Komplikation der PNH dar und bestimmt wesentlich die Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung. Das relative Risiko für die Entwicklung einer Thrombose ist bis um das 62-fache gesteigert [17] und betrifft bis zu 44% aller PNH-Patienten im Verlauf der Erkrankung [18, 19]. Bei ca. 21% aller Patienten treten Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung der PNH auf und Thrombosen sind verantwortlich für 40–67% aller PNH-assoziierter Todesfälle [19, 20]. Thrombembolische Komplikationen können sowohl im venösen als auch im arteriellen Gefäßsystem in typischer und atypischer Lokalisation (abdominell, insbesondere hepatisch oder auch zerebral) auftreten (Abb. 3). Im Gegensatz zu früheren Annahmen können Thrombosen auch bei kleiner PNH-Klongröße entstehen [18, 21, 22]. Mögliche prädiktive Symptome oder Laborparameter für das Auftreten von Thromboembolien sind u. a. abdominelle und thorakale Schmerzen, Dyspnoe, ein erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert (≥1,5-fach oberhalb des Normbereichs bei Diagnosestellung) und eine eingeschränkte Nierenfunktion [18]. Abb. 3: Thrombophilie bei PNH: Wie hier dargestellt, können Thrombosen an unterschiedlichen Lokalisationen sowohl arteriell als auch venös auftreten: (A) lakunärer Thalamusinfarkt links; (B) Pfortaderthrombose. Beide Ereignisse waren bei dem dargestellten Patienten vor der Erstdiagnose PNH aufgetreten (mit freundlicher Genehmigung von A. Röth, Essen). A. Röth, Essen × Klinisch und pathophysiologisch besteht eine enge Beziehung der PNH zur aplastischen Anämie (AA). So weisen viele Patienten mit einer aplastischen Anämie (bis zu 70%) einen nachweisbaren, aber oft sehr kleinen PNH-Klon auf [23]. Einige Patienten mit AA (10–20%) entwickeln im Verlauf der Erkrankung eine klinisch manifeste PNH, aber auch bei PNH-Patienten kann das Vollbild einer aplastischen Anämie auftreten (ca. 20% in 10 Jahren) [24]. Intermittierende abdominelle Schmerzkrisen, Dysphagien durch Ösophagusspasmen, Rückenschmerzen, Übelkeit, Thoraxschmerzen, aber auch erektile Dysfunktion bei männlichen PNH-Patienten sind weitere relevante Folgen der NO-Depletion und können insbesondere bei hämolytischen Krisen verstärkt auftreten [22]. Es findet sich eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei bis zu zwei Drittel aller PNH-Patienten [25]. Ursächlich liegt hier zum einen eine reversible Perfusionseinschränkung vor, die durch einen Vasospasmus der Vasa afferentia als Zeichen eines NO-Mangels bedingt wird, zum anderen aber auch eine Schädigung durch eine chronische Hämosiderinablagerung und mikrovaskuläre Thrombosen. Durch den hämolysebedingten NO-Mangel kommt es auch zu einer relevanten pulmonalen Hypertonie, die unabhängig von einer Anämie zu Dyspnoe führen kann. Parallel hierzu können auch rezidivierende Thromboembolien eine Rolle spielen. Diagnostik Die Diagnose der PNH ist oft schwierig, da sich die initiale Symptomatik wie aufgeführt oft vielgestaltig darstellt und im Verlauf variiert. Die PNH wird deshalb auch zu Recht als das „Chamäleon der Inneren Medizin“ bezeichnet. Als Methode der Wahl hat sich die Durchflusszytometrie einer peripheren Blutprobe etabliert [26]. Der Säurehämolysetest nach Ham (Ham-Test), der Zuckerwassertest oder der PNH-Gelkartentest sind heute aufgrund von Sensitivität und Spezifität als obsolet zu betrachten. Mittels Durchflusszytometrie kann man das Fehlen GPI-verankerter Oberflächenproteine oder das Fehlen des GPI-Ankers selbst auf unterschiedlichen hämatopoetischen Zellreihen nachweisen. Mindestanforderung für die sichere Diagnose PNH ist das Fehlen von mindestens 2 verschiedenen GPI-verankerten Proteinen auf mindestens 2 verschiedenen Zellreihen. Hierdurch soll das isolierte Fehlen bzw. Mutationen einzelner GPI-verankerter Oberflächenproteine differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden. Ein neuer diagnostischer Ansatzpunkt ist der Einsatz von FLAER („fluorescein-labeled proaerolysin“), einem modifizierten und fluorochrommarkierten Bakterienprotein, das direkt an den GPI-Anker binden kann. Der Anteil des PNH-Klons an der Gesamthämatopoese (PNH-Klongröße) kann aufgrund der kurzen Zeitdauer der Granulopoese am besten anhand des Anteils GPI-defizienter PNH-Granulozyten abgeschätzt werden (Abb. 4). Die Indikationen zur Durchführung der PNH-Diagnostik sind in Tabelle 1 [27] aufgeführt. Die Diagnostik sollte in Abhängigkeit vom Befund und der Klinik im Verlauf wiederholt werden: in den ersten 2 Jahren nach Erstdiagnose im Abstand von 6 Monaten und bei stabilem Verlauf dann jährlich. Insbesondere bei Änderungen der klinischen Symptomatik sollte aber eine erneute Verlaufskontrolle erfolgen [27]. Weitere Empfehlungen zur relevanten Diagnostik der PNH sind in Tabelle 2 [27] aufgeführt. Abb. 4: PNH-Diagnostik mittels Durchflusszytometrie (FLAER): (A) Beispiel der PNH-Diagnostik mittels Durchflusszytometrie mit Einsatz von FLAER: Die PNH-Klongröße beträgt ca. 97,3% (Granulozyten, FLAER), die Monozyten liegen bei ca. 95,% und typischerweise findet sich ein kleiner Anteil von PNH-Lymphozyten (ca. 6,9%). Mittels FLAER können insbesondere bei Patienten mit aplastischer Anämie sehr kleine Klone (<1%) sehr gut identifiziert werden (B; mit freundlicher Genehmigung von U. Schmücker, Essen) U. Schmücker, Essen × Tabelle 1 Indikationen zur Durchführung der durchflusszytometrischen PNH-Diagnostik (modifiziert nach [27] Intravasale Hämolyse Hämoglobin- oder Hämosiderinurie, Haptoglobin nicht nachweisbar, erhöhtes freies Plasmahämoglobin erworbene, Coombs-negative Hämolyse (insbesondere mit einem Eisenmangel) PNH-assoziierte Erkrankungen aplastische Anämie Niedrigrisiko-MDS (myelodysplastisches Syndrom) Thrombosen unklarer Ätiologie Thrombosen insbesondere in „atypischer“ Lokalisation: Budd-Chiari-Syndrom, Sinusvenenthrombose, Mesenterial-, Pfortader- oder Milzvenenthrombosen, Hautvenenthrombosen Thrombosen in Verbindung mit Hämolyse und/oder Eisenmangel oder Zytopenie Thrombosen unabhängig von der Lokalisation, auch arteriell bei fehlenden Risikofaktoren Unklare bzw. therapierefraktäre Eisenmangelanämie insbesondere mit Zeichen einer Hämolyse oder Zytopenie Rezidivierende abdominelle Schmerzkrisen oder Dysphagie insbesondere mit Zeichen einer Hämolyse oder Zytopenie Tabelle 2 Empfehlung zur Diagnostik der PNH (modifiziert nach [27]) Anamnese und klinische Untersuchung ausführliche Familien-/Eigenanamnese Eigenanamnese einschließlich gezielter Befragung zu PNH-typischen Symptomen körperliche Untersuchung sonographische Untersuchung (Oberbauchsonographie einschließlich Duplexsonographie) Blut- und Laborparameter Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozytenzählung Erythrozytenmorphologie (vor allem wichtig zum Ausschluss von Fragmentozyten in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung der PNH zu mikroangiopathischen Hämolysen) Hämolyse-Parameter: Obligat: LDH, Bilirubin gesamt, Bilirubin direkt, Haptoglobin, Hämopexin, Harnstatus mit Nachweis von Hämoglobin Fakultativ: freies Hämoglobin im Serum, Hämosiderin im Urin direkter Antiglobulin-Test (DAT), Blutgruppe durchflusszytometrische PNH-Diagnostik Knochenmarkdiagnostik mit Zytologie, Zytogenetik und Histologie, wenn gleichzeitig eine Zytopenie eines solchen Ausmaßes besteht, dass der Verdacht auf eine PNH im Kontext einer anderen hämatologischen Erkrankung (v. a. aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom) besteht. Leitliniengerechte Therapie und Prognose Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach den relevanten klinischen Problemen. Bei führender Aplasie steht die Therapie der aplastischen Anämie mit einer immunsuppressiven Therapie mit Cyclosporin (CSA) und ggfs. Antithymozytenglobulin vom Pferd (hATG) oder eine Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation im Vordergrund [28]. Bei symptomatischer Hämolyse stellt die Inhibition des terminalen Komplementsytems mit dem humanisierten monoklonalen Anti-C5-Antikörper Eculizumab (Soliris®) die Therapie der Wahl dar. In kontrollierten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Eculizumab signifikant zu einer Reduktion der hämolytischen Aktivität, des Transfusionsbedarfs und der renalen Komplikation sowie zu einer Verbesserung der Anämie, der Fatigue und der pulmonalen Hypertonie führt sowie das Risiko für thrombembolische Ereignisse wesentlich reduziert [20, 25, 29, 30, 31]. Weiterhin resultiert eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität und eine fast vollständige Normalisierung des Überlebens der behandelten PNH-Patienten [32, 33]. Voraussetzung für eine Therapie mit Eculizumab ist die Durchführung einer Meningokokken-Schutzimpfung mindestens 2 Wochen vor dem geplanten Therapiebeginn. Aktuell wird eine Impfung mit einem tetravalenten Konjugatimpfstoff gegen die Serogruppen A, C, W-135, Y und B empfohlen, die nach den geltenden medizinischen Impfrichtlinien wiederholt werden sollte. Patienten, die früher als 2 Wochen nach der Meningokokkenschutzimpfung mit Eculizumab behandelt werden, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Die Therapie erfolgt zunächst durch eine intravenöse Gabe von 600 mg Eculizumab wöchentlich für 4 Gaben gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 900 mg alle 2 Wochen. In dringlichen Situationen, wie z. B. neu aufgetretene Thrombosen, sollten die Impfungen und der Therapiebeginn parallel zu einer antibiotischen Prophylaxe (z. B. Ciprofloxacin 500 mg 1-0-0) erfolgen. Nach den Empfehlungen der Leitlinie wird eine Behandlung mit Eculizumab für symptomatische PNH-Patienten empfohlen mit z. B. hämolysebedingtem Transfusionsbedarf (nicht durch Zytopenie), stattgehabten thrombembolischen Ereignissen, PNH-assoziierter Niereninsuffizienz (Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen), abdominellen Schmerzkrisen/Dysphagien und anderen schwerwiegenden PNH-bedingten Komplikationen. Auch bei PNH-Patienten mit manifester Hämolyse, die für eine längere Zeit in ihrer Mobilität eingeschränkt sind, wäre die Einleitung einer Therapie mit Eculizumab zu diskutieren, um das erhöhte Thromboserisiko trotz einer adäquaten Antikoagulation abzuwenden [27]. Eine besondere Herausforderung ist die Behandlung von PNH-Patientinnen in der Schwangerschaft. Daher empfiehlt die Leitlinie, dass „eine laufende Therapie mit Eculizumab bei Diagnose einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden sollte. Bei Schwangerschaftswunsch von PNH-Patientinnen sollte unter Abwägung aller Risiken und Komplikationen individuell eine Therapie mit Eculizumab erwogen werden.“ Die genauen Empfehlungen finden Sie unter: http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh [27]. Da die Einschätzung der klinischen Symptomatik einzelner Patienten oft nicht einfach ist, wird eine Vorstellung an einem ausgewiesenen Zentrum für PNH empfohlen. Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Meningokokkeninfektion unter der Therapie mit Eculizumab (ca. 0,48/100 Patiententherapiejahre) trotz einer Impfung muss der Patient auf relevante Symptome einer Meningokokkeninfektion im Rahmen des Risikoprogamms (Notfallausweis) hingewiesen werden. Bei Hinweisen auf eine Meningokokkeninfektion sollte eine Stand-by-Prophylaxe mit einem wirksamen Antibiotikum (z. B. 750 mg Ciprofloxacin) und die umgehende Vorstellung und Abklärung bei einem Arzt erfolgen [34]. Darüber hinaus sind die allgemeinen supportiven Maßnahmen zu berücksichtigen: Substitution von Erythrozytenkonzentraten nach Klinik (gewaschene Erythrozytenkonzentrate sind nicht notwendig!), Gabe von Folsäure (1–5 mg/Tag p. o.), ggf. auch Vitamin B12 bei einem Mangel und eine orale Eisengabe bei Eisenmangel. Bakterielle Infektionen sollten frühzeitig und konsequent antibiotisch behandelt werden, um hämolytische Krisen zu verhindern. Im Rahmen von hämolytischen Krisen sollte immer auch für eine ausreichende Hydratation gesorgt und konsequent eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Eine Therapie mit Steroiden ist (insbesondere als Dauertherapie) nicht indiziert. Ebenso ist eine immunsuppressive Therapie zur alleinigen Behandlung der Hämolyse nicht sinnvoll. Bei akuten thrombembolischen Ereignissen sollte akut aufgrund des hohen Risikos für simultane oder Rezidiv-Thrombosen, eine Therapie mit Eculizumab zusammen mit einer Antikoagulation (z. B. mit einem Heparin) eingeleitet werden. Je nach Lokalisation der Thrombose kann auch eine Lysetherapie erwogen werden [35]. Heparine sind bei der PNH nicht kontraindiziert und können sicher eingesetzt werden. Eine längerfristige Antikoagulation sollte je nach Lokalisation der stattgehabten Thrombose erfolgen. Eine primärprophylaktische Antikoagulation kann bei Patienten diskutiert werden, bei denen keine Indikation zur Einleitung einer Therapie mit Eculizumab besteht. Hierbei sind auch etwaige zusätzliche thrombophile Risikofaktoren und Thrombozytenwerte zu berücksichtigen. Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige potenziell kurative Therapie der PNH. Historisch ist diese jedoch mit einer hohen transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität assoziiert [36, 37, 38, 39]. Nach der aktuellen Leitlinie sind Indikationen für eine Stammzelltransplantation sekundäres Knochenmarkversagen bei schwerer aplastischer Anämie, Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) sowie rezidivierende thrombembolische Komplikationen trotz einer effektiven Therapie mit Eculizumab und laufender Antikoagulation [27]. Der aktuelle Therapiealgorithmus ist in Abb. 5 dargestellt [27]. Abb. 5: Therapiealgorithmus der PNH: Aktueller Algorithmus für die Therapie von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (modifiziert nach [27, 28]). Springer Medizin Verlag GmbH × Patienten mit PNH sollten aufgrund der Seltenheit der Erkrankung möglichst im Internationalen PNH-Register erfasst werden (www.pnhregistry.com). Das Internationale PNH-Register ist eine Beobachtungsstudie, die Daten zum klinischen Verlauf, Therapien und Lebensqualität bei Patienten mit PNH-Klonen erfasst und auswertet [22]. Die PNH war aufgrund der oben aufgeführten thrombembolischen und renalen Komplikationen historisch mit einer schlechten Prognose assoziiert. Das mediane Überleben nach Erstdiagnose lag bei ca. 10–15 Jahren. Durch den Einsatz von Eculizumab in den aufgeführten Indikationen konnte das Überleben der PNH-Patienten nun annähernd normalisiert werden (Abb. 6) [19, 32, 33, 40]. Abb. 6: Verbesserung des Überlebens von PNH-Patienten unter einer Eculizumab-Therapie: Historisch betrug das mediane Überleben von PNH-Patienten nach Erstdiagnose ohne eine zielgerichtete Therapie 10–15 Jahre (A). Unter einer chronischen Therapie mit Eculizumab konnte in verschiedenen Kollektiven eine fast vollständige Normalisierung des Überlebens erreicht werden (B–C; (modifiziert nach [19, 32, 33, 40]) Springer Medizin Verlag GmbH × Literatur Hill A et al., ASH Annual Meeting Abstracts 2006, 108:985 Röth A, Dührsen U, Dtsch Arztebl 2007,104:A 192–197 Strübing P, Dtsch Med Wochenschr 1882, 8:1–17 Marchiafava E, Nazari A, Il Policlinico 1911, 18:241–254 Micheli F, Accad Med (Torino) 1928, 7:148 Crosby WH, Blood 1951, 6:270–284 Takeda J et al., Cell 1993, 73:703–711 Rosse WF, Curr Opin Hematol 2001, 8:61–67 Inoue N et al., Int J Hematol 2003, 77:107–112 Kulasekararaj AG et al., Blood 2014, 124:2698–2704 Shen W et al., J Clin Invest 2014, 124:4529–4538 Nicholson-Weller A et al., Proc Natl Acad Sci USA 1983, 80:5066–5070 Holguin MH et al., J Clin Invest 1989, 84:1387–1394 Rosse WF, Dacie JV, J Clin Invest 1966, 45:736–748 Rother RP et al., JAMA 2005, 293:1653–1662 Parker C et al., Blood 2005, 106:3699–3709 De Stefano V et al., Haematologica 2002, 87:1095–1108 Lee JW et al., Int J Hematol 2013, 97:749–757 Hillmen P et al., N Engl J Med 1995, 333:1253–1258 Hillmen P et al., Blood 2007, 110:4123–4128 Hall C et al., Blood 2003, 102:3587–3591 Schrezenmeier H et al., Haematologica 2014, 99:922–929 Kulagin A et al., Br J Haematol 2014, 164:546–554 de Latour RP et al., Blood 2008, 112:3099–3106 Hillmen P et al., Am J Hematol 2010, 85:553–559 Schrezenmeier H et al., J Lab Med – Laboratoriumsmedizin 2011, 35:315–327 Schubert J et al., DGHO Onkopedia Leitlinien, Stand: 2015 Schrezenmeier H et al., DGHO Onkopedia Leitlinie, Stand: Mai 2012 Hillmen P et al., N Engl J Med 2006, 355:1233–1243 Schubert J et al., Br J Haematol 2008, 142:263–272 Brodsky RA et al., Blood 2008, 111:1840–1847 Kelly RJ et al., Blood 2011, 117:6786–6792 Hillmen P et al., Br J Haematol 2013, 162:62–73 Röth A, Dührsen U, Eur J Haematol 2011, 87:473–479 Hill A et al., Blood 2013, 121:4985–4996 Hegenbart U et al., Biol Blood Marrow Transplant 2003, 9:689–697 Saso R et al., Br J Haematol 1999, 104:392–396 Santarone S et al., Haematologica 2010, 95:983–988 Peffault de Latour R et al., Haematologica 2012, 97:1666–1637 Hill A et al., ASH Annual Meeting Abstracts 2012, 120:3472 Pflichttext Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Eculizumab. Wirkstoffgruppe Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA25. Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml). Sonstige Bestandteile: Natriumphosphat monobasisch, Natriumphosphat dibasisch, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiet: Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder sonstige Bestandteile. Nicht ausgeheilte Infektion mit Neisseria meningitidis. Fehlender aktueller Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, die Patienten erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach der Impfung). Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen, Häufig (≥1/100,<1/10): Meningokokken-Sepsis, Aspergillus-Infektion, bakterielle Arthritis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Bronchitis, Herpesinfektion (oral), Harnwegsinfektion, Virusinfektion, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hämolyse, anaphylaktische Reaktion, Appetitverlust, Schwindelgefühl, Dysgeusie, Hypotonie, Atemnot, Husten, verstopfte Nase, Pharynx-, Larynxschmerzen, Rhinorrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen in Extremitäten, Ödeme, Thorax-Beschwerden, Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Coombs-Test positiv. Gelegentlich (≥1/1000, <1/100): Meningokokken- Meningitis, Neisseria-Infektion, Sepsis, septischer Schock, Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Haemophilus influenzae-Infektion, Abszess, Zellulitis, Influenza, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Zahnfleischentzündung, Infektion, Sinusitis, Zahnentzündung, Impetigo, Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom, Koagulopathie, Erythrozyten-Agglutination, abnormer Gerinnungsfaktor, Anämie, Lymphopenie, Hypersensitivität, Morbus Basedow, Anorexie, Depression, Angst, Insomnie, Schlafstörungen, Alpträume, Stimmungsschwankungen, Synkopen, Tremor, Parästhesie, verschwommenes Sehen, Bindehautreizung, Tinnitus, Vertigo, Palpitation, progressive Hypertonie, Hypertonie, Hämatom, Hitzewallungen, Venenerkrankung, Nasenbluten, Rachenreizung, Peritonitis, gastro-ösophagealer Reflux, abdominales Spannungsgefühl, Schmerzen des Zahnfleisches, Ikterus, Urtikaria, Dermatitis, Erythem, Petechien, Pigmentstörung der Haut, trockene Haut, Hyperhidrose, Trismus, Gelenkschwellung, Nierenschädigung, Hämaturie, Dysurie, Spontanerektion, Menstruationsbeschwerden, Schmerzen im Brustraum, Parästhesie an der Infusionsstelle, Schmerz an der Infusionsstelle, Extravasat, Wärmegefühl, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, infusionsbedingte Reaktion. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen: Siehe veröffentlichte Fachinformation. Schwangerschaft/Stillzeit: Während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Während der Behandlung nicht stillen. Weitere Informationen in der veröffentlichten Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Rezept-/Apothekenpflichtig. Zulassungsinhaber: Alexion Europe SAS, 1-15, avenue Edouard Belin, 92500 Rueil-Malmaison, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Deutschland/Österreich: Alexion Pharma Germany GmbH, Arnulfstr. 19, 80335 München. Stand der Information: September 2015 DE/AT/SOL-PNH/16/0047 Impressum Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Literaturarbeit Autor: PD Dr. Alexander Röth, Ambulanz für PNH und AA, Klinik für Hämatologie, Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ), Universitätsklinikum Essen (AöR) Mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) - Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie

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