Berichte über erfolgreich verlaufene Gentherapien in klinischen Pilotstudien lassen auf eine Heilung bei Hämophilie hoffen.

Bei Hämophilie A und B handelt es sich um monogenetische Erkrankungen mit eindeutiger Ursache-Wirkungs-Beziehung. Daher besteht seit langem die Hoffnung, diese Patienten gentherapeutisch heilen zu können. Inzwischen liegen die Anfänge der Gentherapie bei anderen angeborenen Erkrankungen drei Jahrzehnte zurück und wiederholte Rückschläge haben die Euphorie der frühen 1990er-Jahre gebremst. Nun lassen jedoch aktuelle Berichte zur Gentherapie aufhorchen.

So berichteten Professor John Pasi von der Queen Mary University in London und seine Arbeitsgruppe beim Kongress der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) im Juli vergangenen Jahres in Berlin über eine experimentelle Studie bei 15 Männern mit schwerer Hämophilie A. Sie hatten über einen viralen Vektor das Gen zur Faktor(F)-VIII-Bildung erhalten (AAV5-FVIII; BMN 270).

Keine spontanen Blutungen

Ziel dieser Studie war es, eine Faktoraktivität von mindestens fünf Prozent zu erzielen. Tatsächlich erreichten sie mit Gesunden vergleichbare Faktor-Spiegel. Und diese blieben über ein Jahr lang konstant. Es traten keine spontanen Blutungen auf und selbst bei schweren Traumata oder notwendigen operativen Eingriffen musste, abgesehen von einem Patienten, kein FVIII substituiert werden. Die Therapie war gut toleriert worden, es traten keine Hemmkörper gegen FVIII auf. Die Gentherapie soll nun in einer Phase-III-Studie geprüft werden.

Anfang Dezember 2017 erschien in der Fachzeitschrift "New England Journal of Medicine" eine US-Studie mit zehn Männern mit schwerer Hämophilie B (NEJM 2017; 377: 2215-2227). Sie hatten ebenfalls über einen adenoassoziierten Virus (AAV) mit hoher Leberspezifität die Erbinformation für eine hochaktive Variante des Faktors IX infundiert bekommen (Factor IX-R338L; SPK-9001). Dr. Lindsey George aus Philadelphia und ihre Kollegen haben die Patienten für ein halbes bis anderthalb Jahre nachbeobachtet. Lag deren durchschnittliche Blutungsrate vor der Therapie bei 11 Ereignissen pro Jahr, sank sie nun auf 0,4 pro Jahr.

Kaum Faktorkonzentrate nötig

Alle Patienten zeigten anhaltend hohe FIX-Aktivität, nach zwölf Wochen lag sie durchschnittlich bei 33 Prozent. Acht der zehn Teilnehmer benötigten im Untersuchungszeitraum keinerlei Faktorkonzentrate mehr, neun Teilnehmer hatten keine Blutungen.

Bestätigt sich in den nun folgenden Zulassungsstudien die Sicherheit des Gentransfers, gerade in Bezug auf die Gen-Vektoren und auf die Leberverträglichkeit, würde dies einen Schritt in Richtung der Heilung von Hämophilie-Patienten bedeuten. Manche Experten befürchten allerdings maligne Transformationen der viralen Vektoren.

Professor Boris Fehse vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf hatte gegenüber dem "Deutschen Ärzteblatt" AAV-Vektoren ein "sehr gutes Sicherheitsprofil" attestiert, so die Erfahrung aus verschiedenen Gentherapiestudien. Im Unterschied zu retroviralen Vektoren sei das Risiko für eine Insertionsmutagenese bei AAV-Vektoren geringer.

In Kürze: Gentherapie-Studie zu Hämophilie A

» 15 Männer hatten über einen viralen Vektor das Gen zur Faktor(F)-VIII-Bildung erhalten.

» Keine spontanen Blutungen traten auf und selbst bei schweren Traumata oder notwendigen Operationen musste, abgesehen von einem Patienten, kein FVIII substituiert werden.