Handlungsempfehlungen zur Gentherapie der spinalen Muskelatrophie mit Onasemnogene Abeparvovec – AVXS-101

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist mit einer Inzidenz von ca. 1 auf 7500 Lebendgeburten in Deutschland und einer Überträgerfrequenz von 1 zu 50 historisch die führende genetisch bedingte Ursache für Säuglingssterblichkeit [ 14]. Onasemnogene Abeparvovec (im Folgenden AVXS-101, nach Marktzulassung in Deutschland geplanter Handelsname Zolgensma®) ist ein Genersatztherapeutikum für die kausale Therapie der 5q-assoziierten SMA, bei der es durch biallelische Mutationen im SMN1(Survival Motor Neuron1)-Gen zu einem Mangel an SMN-Protein in den α‑Motoneuronen kommt. Das SMN-Protein spielt eine grundlegende Rolle in der Regulation der Zellhomöostase und der Biogenese von Ribonukleoproteinen. Neuere Studien haben gezeigt, dass SMN-Protein auch an anderen „House-keeping“-Prozessen beteiligt ist, darunter mRNA-Trafficking und lokale Translation, Zytoskelettdynamik, Endozytose und Autophagie. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das SMN-Protein Mitochondrien und bioenergetische Wege beeinflusst und die Funktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems reguliert [ 3]. Der Mangel an SMN-Protein führt durch fortschreitende Degeneration der motorischen Vorderhornzellen (α-Motoneurone) im Rückenmark und Hirnstamm zu einer progressiven Muskelatrophie. AVXS-101 ist ein Adeno-assoziierter viraler Vektor (AAV) der eine funktionstüchtige Kopie des humanen SMN1-Gens mit einem β‑Aktin-Promotor enthält (Abb.  1; [ 13, 15]). Das Genkonstrukt wird nach intravenöser Gabe über den Blutstrom verteilt und kann in den ersten 2 Lebensjahren die noch unreife Blut-Hirn-Schranke überwinden. Nach Erkennung und Bindung von Oberflächenmolekülen des AAV durch glykosylierte Zelloberflächenrezeptoren der motorischen Vorderhornzelle erfolgt die Internalisierung durch Endozytose. Es folgt die Überführung des AAV-Kapsids in endosomal-lysosomale Abbauwege und die Freisetzung des selbstkomplementären Vektorgenoms und des SMN-Transgens in den Zellkern. Im Zellkern persistiert das Vektorgenom mitsamt dem funktionsfähigen SMN-Transgen als ringförmiges extrachromosomales Episom. Eine Integration des Vektorgenoms in die Wirts-DNA ist theoretisch denkbar und wäre mit potenziellen Risiken wie einer onkogenen Transformation der transduzierten Zelle (sog. insertionellen Mutagenese) verbunden. Dieses Phänomen kann erst im Langzeitverlauf abschließend beurteilt und eingeschätzt werden [ 10, 12]. Nach Gabe kommt es zu einer raschen Expression des gewünschten SMN-Zielproteins durch das Transgen. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen im Tiermodell ergaben eine stabile transgene Expression nach einmaliger Gabe, insbesondere in den α‑Motoneuronen des Hirnstamms und Rückenmarks, aber auch in den Neuronen des motorischen Kortex. Früh appliziert zeigten tierexperimentelle Analysen im transgenen SMA-Tiermodell, dass die Motoneurone nicht nur erhalten bleiben, sondern dass diese auch eine normale morphologische Struktur und Funktion haben [ 5].

Neben der Wirkung in der Zielzelle müssen im kurzfristigen Intervall nach Gabe vor allem sog. „Off-target“-Effekte berücksichtigt und regelmäßig überwacht werden. Diese fasst Abb.  1 zusammen. Sie entstehen in erster Linie durch Ansteuerung weiterer Gewebe wie der Leber (Transaminasenerhöhung durch Abbau des AAV mit anschließender Antigenpräsentation und Aktivierung des Immunsystems an der Hepatozytenoberfläche), des Herzens (potenzielle Kardiotoxiziät wie z. B. Myokarditis mit Erhöhung von Troponinwerten) und des blutbildenden Systems (Blutbildveränderungen, insbesondere Thrombozytopenie; [ 1, 6]).

Die Firma AveXis/Novartis legte im 2. Halbjahr 2018 die Daten der abgeschlossenen Phase-1/2-Studie (START; [ 8]) sowie die Zwischenauswertungen der noch laufenden Phase-3-Studien (STR1VE-US, STR1VE-EU, SPR1NT) zu Nebenwirkungen, Dosisfindung und Wirksamkeit bei mit AVXS-101 behandelten, <6 Monate alten SMA-Typ 1-Patienten vor. Aufgrund dieser Daten wurde im Mai 2019 von der FDA die beschleunigte „Orphan-Drug“-Zulassung für die Behandlung von SMA-Kindern unter 2 Jahren mit biallelischen Mutationen im SMN1-Gen erteilt. Auch für den europäischen Bereich beantragte AveXis die Zulassung von AVXS-101. Momentan läuft das Zulassungsverfahren bei der europäischen Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMA) noch. AVXS-101 ist das erste Genersatztherapeutikum für diese Indikation und in den USA mit einem Nettopreis von 2,1 Mio. US-Dollar für eine einmalige Applikation auch das bisher weltweit teuerste Medikament.

Wie bei anderen Medikamenten für seltene Erkrankungen sind die Daten in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit zum Zeitpunkt der Zulassung noch äußerst begrenzt. Es ist deshalb unerlässlich, nach der Zulassung durch eine systematische Erfassung weitere Evidenzen zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie zu sammeln. Hierzu wurde in Deutschland von den DGM-zertifizierten Neuromuskulären Zentren das SMArtCARE-Register als krankheitsspezifische Datenbank für Patienten mit SMA etabliert ( www.​smartcare.​de; [ 11]).

Das vorliegende Konsensuspapier fasst die Ergebnisse von zwei unabhängig von der Industrie initiierten Konsensustreffen am 21.08.2019 und 18.11.2019 in Frankfurt/Main auf Einladung der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e. V. (DGM) zusammen.

Angeschrieben wurden alle neuropädiatrischen Kliniken und Abteilungen und alle sozialpädiatrischen Zentren, die sich im Jahr 2017 für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit SMA mit Nusinersen (Spinraza®) bei der DGM registrieren ließen ( www.​dgm.​org/​muskelerkrankung​en/​spinale-muskelatrophie; Datei: Liste der mit Spinraza behandelnden Kliniken für Kinder). Während des ersten Treffens am 21.08.2019 wurden die Anforderungen definiert, die Behandlungszentren erfüllen müssen, um sich als Gentherapiezentrum zu qualifizieren. Des Weiteren wurden die prästationären, stationären und poststationären Prozeduren bestimmt, die für eine sichere und nachhaltige Therapie mit AVXS-101 notwendig sind. Daraus definieren sich unmittelbar die strukturellen und personellen Anforderungen sowie der Finanzierungsaufwand zusätzlich zu den Kosten des Medikaments. Im Oktober 2019 wurde ein erster Entwurf an alle Teilnehmer versandt mit der Bitte um Kommentierung und Rückmeldung bis zum zweiten Treffen am 18.11.2019. An diesem Tag wurde der Text von den anwesenden Teilnehmern gesichtet und unter Berücksichtigung der zuvor eingegangenen Kommentare gewichtet. Nach der Finalisierung wurde der Text zwecks Freigabe nochmals an die federführenden Autoren versandt.

Die Besonderheiten der Therapie mit AVXS-101 (Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder mit einem potenziell großen Spektrum an klinischer Symptomatik und Verlaufsdynamik; innovatives Genersatzwirkprinzip mit einem viralen Vektor mit nur begrenzten Erfahrungen weltweit; hochpreisige Therapiekosten; Notwendigkeit einer mehrjährigen und komplexen Nachsorge; Monitoring auf unerwartete unerwünschte Wirkungen im Verlauf u. a. m.) stellen besonders hohe Anforderungen an die Struktur und die personelle Ausstattung der behandelnden Kliniken. Im Rahmen der Konsensusfindung wurden für die Behandlung von SMA-Patienten Kriterien formuliert, die ein Behandlungszentrum mindestens vorweisen muss, um die Anforderungen an die komplexe Vor- und Nachsorge unter Gentherapie mit AVXS-101 hinreichend erfüllen zu können. Tab.  1 fasst die wichtigsten Empfehlungen zu den Struktur- und Personalvoraussetzungen zusammen. Gegebenenfalls sind weitere Vorgaben durch die zuständigen Behörden im Rahmen des Zulassungsverfahrens im Verlauf zu beachten.

Mit der Zulassung von AVXS-101 in den USA wird in mehrerer Hinsicht Neuland betreten [ 16]. Die hohen Kosten für ein einmal zu applizierendes Arzneimittel erfordern neue Abrechnungsformen durch die Kostenträger. Weitere Kosten fallen an für die Vorbereitung der Therapie, den (theoretisch einmaligen) stationären Aufenthalt, aber vor allem für die anschließende ambulante Weiterbehandlung und Verlaufsuntersuchungen der behandelten Patienten über mindestens 5 Jahre. Dieses Konsensuspapier ist im Rahmen eines durch die DGM initiierten Treffens mit den VertreterInnen der neuropädiatrischen Kliniken und sozialpädiatrischen Zentren, die in Deutschland Kinder und Jugendliche mit SMA ambulant und stationär behandeln, konzipiert worden. Unter Berücksichtigung der aktuellen Empfehlungen des US-amerikanischen Zentrums für Gentherapie in Columbus, Ohio [ 2] fasst es die medizinisch notwendigen Voraussetzungen für eine verlässliche und sichere Therapie mit AVXS-101 inkl. der ambulanten Nachsorge zusammen und beziffert den dafür erforderlichen strukturellen, personellen, zeitlichen und finanziellen Aufwand. Unberührt von den hier vorgestellten Empfehlungen müssen nach erfolgter Zulassung die Informationen und Vorgaben der aktuell noch nicht vorliegenden Fachinformation zur Anwendung von AVXS-101 beachtet werden. Das Konsensuspapier ist ausdrücklich auch an die bei der Zulassung involvierten Gremien und Verbände adressiert. Die notwendige Vergütung des im Folgenden dargestellten Behandlungsalgorithmus wurde bereits im Deutschen Ärzteblatt vorgestellt [ 17].

Die Therapie mit AVXS-101 setzt einen AAV9-Antikörper-Titer in einer Höhe von max. 1:50 voraus [ 2, 7]. Dieser muss im Vorfeld in einem Speziallabor bestimmt werden. Rund 5 % aller rekrutierten SMA-Kinder konnten aufgrund erhöhter AAV-Titer an den klinischen Studien zu AVXS-101 nicht teilnehmen. Die Therapie erfolgt nach Ausschluss von Kontraindikationen stationär unter einer fortlaufenden Prednisolontherapie, die 24 h vor Gabe begonnen sein, über mindestens 30 Tage durchgeführt und dann langsam ausgeschlichen werden muss. Etwa ein Drittel aller behandelten Kinder zeigte in den klinischen Studien zwar asymptomatische, teilweise aber erhebliche Erhöhungen der Lebertransaminasen bis über das 20-Fache der oberen Normgrenzen. Diese erforderten in den Studien oftmals eine Verlängerung, gegebenenfalls auch eine Intensivierung der immunsuppressiven Therapie. Ein individuelles Vorgehen wird damit notwendig. Die Erfahrungen aus den klinischen Studien zeigen, dass die ambulante Nachbeobachtung der Patienten wegen potenzieller Nebenwirkungen, aber insbesondere auch zur Erfassung der gewünschten Wirkungen umfassend, anfangs engmaschig und vor allem langfristig sein muss. Sowohl im Rahmen der sog. STR1VE-US Studie als auch in der europäischen STR1VE-EU-Studie traten nach Gentherapie mit AVXS-101 jeweils ein Todesfall auf, beide wurden als nicht behandlungsbezogen eingestuft. Allerdings werden unerwünschte Ereignisse wie erhöhte Transaminasen, Thrombozytopenie sowie Hypotonie des Blutdrucks, die zeitlich mit Atemwegsinfektionen in Verbindung stehen, als nicht vollkommen auszuschließende Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von AVXS-101 eingeschätzt.

Die notwendigen und im Konsensus vorgeschlagenen Untersuchungen für die ambulante Vorbereitung, stationäre Gabe und anschließende ambulante Nachbetreuung der Kinder mit SMA unter Gentherapie mit AVXS-101 fasst Tab.  2 zusammen. Zur besseren Übersicht werden drei wesentliche Phasen der spezialisierten Betreuung unterschieden: (1) die prästationäre Phase mit entsprechender Vorbereitung, Indikationsstellung und Beantragung der Gentherapie, (2) die stationäre Phase mit der tatsächlichen Gabe und entsprechend engmaschiger Überwachung und (3) die wichtige Phase der poststationären Langzeitnachbeobachtung nach erfolgter Gentherapie.

Der erstmalige Kontakt mit dem spezialisierten Neuromuskulären Zentrum sollte ohne Zeitverzug bereits beim ersten Verdacht auf das Vorliegen einer SMA erfolgen. Alternativ kann zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung der Diagnose direkt in der kinderärztlichen Praxis eine molekulargenetische Diagnostik auf das Vorliegen einer spinalen Muskelatrophie eingeleitet werden. Viele humangenetische Labore bieten die MLPA-Analytik auf das Vorliegen einer SMA an. In den Bundesländern, in denen bereits das Pilotprojekt für das SMA-Neugeborenenscreening läuft, erfolgt bei positivem Befund eine direkte Übergabe an das spezialisierte Behandlungszentrum. Ansonsten halten die akkreditierten Behandlungszentren entsprechende Ressourcen vor, damit sich neu diagnostizierte Patienten mit SMA unter 2 Jahren innerhalb von 3 Werktagen nach Kontaktaufnahme mit dem Zentrum vorstellen können, um die Therapieeinleitung und Beratung der Familie umgehend einzuleiten. Die Indikationsstellung und Überwachung der Therapie muss durch einen Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin mit Schwerpunkt Neuropädiatrie und mehrjähriger Erfahrung in der Betreuung neuromuskulärer Patienten erfolgen. Wichtige Bestandteile der dann folgenden Beratung der Familien und Planung des weiteren Vorgehens sind in Tab.  2 dargestellt. Folgende Aspekte sollten unbedingt Bestandteil der Beratung, der vorbereitenden Diagnostik und Aufklärung sein:

Nach erfolgter Indikationsstellung für die Gentherapie durch das spezialisierte Neuromuskuläre Zentrum, Ausschluss von Kontraindikationen, vorliegender schriftlicher Kostenübernahmeerklärung durch die Krankenkasse und ausführlicher Aufklärung der Familien mit Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung erfolgt die stationäre Aufnahme im Behandlungszentrum. Der stationäre Aufenthalt sollte folgende wesentliche Aspekte beinhalten und entsprechend im Vorfeld geplant werden (Tab.  2):

In den ersten 12 Monaten nach der Gentherapie wird eine engmaschige Anbindung an das spezialisierte Behandlungszentrum dringend vorausgesetzt. Die Nachsorge erfolgt nach der Darstellung in Tab.  2 wöchentlich in den ersten 4 Wochen, 2‑wöchentlich im 2. und 3. Monat nach der Gentherapie bzw. bis zur Beendigung der Prednisolontherapie. Bei unkompliziertem Verlauf kann die Nachsorge ab Monat 12 nach der Gentherapie auf ambulante Kontrollen alle 4 Monate gestreckt werden. Es wird eine standardisierte Nachsorge über mindestens 5 Jahre nach erfolgter Genersatztherapie mit regelmäßigen und systematischen ambulanten Nachkontrollen empfohlen. Der Algorithmus der vorgeschlagenen Untersuchungen und der standardisierten Befunddokumentation wird in Tab.  2 zusammengefasst. Auch nach Ablauf der 5 Jahre müssen die Patienten im den neuromuskulären Spezialzentren mindestens 2‑mal jährlich gesehen und systematisch nachkontrolliert werden.

In der amerikanischen Fachinformation wird eine begleitende orale Prednisolontherapie zur Vermeidung einer überschießenden Immunreaktion in einer Dosierung von 1 mg/kgKG/Tag empfohlen. Diese muss 24 h vor der Gabe von AVXS-101 begonnen und mindestens 30 Tage verabreicht werden. Anschließend empfiehlt der Hersteller eine individuelle Anpassung bzw. ein langsames Ausschleichen des Prednisolons in Abhängigkeit von der Höhe der hepatischen Transaminasen. Die Empfehlungen aus der amerikanischen Fachinformation sind in Tab.  3 zusammengefasst. In der täglichen Praxis waren aber bei den wenigen bisher in Deutschland therapierten Patienten individuelle Anpassungen der Steroiddosis bereits in kurzem Abstand zur Gabe erforderlich. Tab.  3 stellt daher denkbare Ausnahmefälle aus der klinischen Praxis dar mit entsprechenden Empfehlungen zur individuellen Titration und Anpassung der Prednisolondosis. Im Falle einer wiederholten und persistierenden Erhöhung der Troponin-I-Werte wird eine vorgezogene und erweiterte kardiale Diagnostik nach Maßgabe und in Rücksprache mit der lokalen Abteilung für pädiatrische Kardiologie empfohlen. Der Ausschleichprozess des Prednisolons erfordert in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer ein individuelles Reduktionsschema der Kortikoide und eine Umstellung auf Hydrokortison nach Maßgabe und in Rücksprache mit den lokalen Abteilungen für pädiatrische Endokrinologie.

Die dargestellten Empfehlungen stellen das Resultat des Konsensusprozesses dar, sie sind nicht in der bisher verfügbaren amerikanischen Fachinformation enthalten. Beim Auftreten nichthepatischer systemischer Nebenwirkungen muss eine Therapie entsprechend der üblichen Standards inklusive einer individuell zu erwägenden Erweiterung der immunsuppressiven Therapie erfolgen (z. B. im Falle einer Myokarditis).

Die erfolgreiche beschleunigte Zulassung von AVXS-101 in den USA ermöglicht erstmals in der Medizingeschichte eine Genersatztherapie der SMA bei Kindern unter 2 Jahren. Im Bereich neuromuskulärer Erkrankungen stellt AVXS-101 die erste AAV-mediierte Gentherapie dar. Die SMA weist einen gut charakterisierten Defekt in einem kleinen, ubiquitär exprimierten Gen mit besonderer klinischer Relevanz im ZNS auf und eignet sich somit in besonderem Maße für eine minimal-invasiv applizierbare ZNS-gerichtete AAV-Gentherapie. Die vergleichsweise kurzen Studienerfahrungen, die noch nicht bekannte Nachhaltigkeit der Einmalapplikation, die noch nicht vollständig bekannten unerwünschten Nebenwirkungen und schließlich auch die medizinhistorisch höchsten Kosten für das Arzneimittel verlangen nach einem definierten Behandlungskonzept. Die Risiken eines allmählichen Wirkungsverlustes und des Auftretens von Malignomen können auf Basis der aktuellen Datenlage nicht abschließend bewertet werden. Ebenso sind die Vergleiche sowohl bez. der Wirkung als auch der Langzeitkosten gegenüber der aktuell verfügbaren Antisense-Oligonukleotidtherapie mit Nusinersen oder dem oralen Splicing-Modifikator Risdiplam offen. Weitere Studien und eine systematische Nachbeobachtung und Erfassung der behandelten SMA-Patienten im SMArtCARE- oder äquivalenten, industrieunabhängigen Registern müssen das Potenzial und die Risiken der Gentherapie über längere Beobachtungszeiträume evaluieren. Die AAV-Gentherapie ist konzeptionell auf eine einzige intravenöse Anwendung beschränkt. Prinzipiell muss daher auch die Möglichkeit von Kombinationstherapien und einem Therapiewechsel diskutiert werden, um im besten Fall einen zusätzlichen Nutzen zu erzielen. Der Erfolg der neuen Therapien bei der SMA hängt nach den bisherigen Erfahrungen maßgeblich vom Zeitpunkt des Therapiebeginns bzw. Krankheitsstadium ab. Der maximale Therapieerfolg kann nach der aktuellen Datenlage nur in einem präsymptomatischen Stadium der SMA erzielt werden. Die Einführung eines flächendeckenden genetischen Neugeborenenscreenings zur frühzeitigen Erkennung und Behandlung der SMA wird aktuell auf Bundesebene diskutiert. Die Durchführbarkeit einer genetischen Hochdurchsatzuntersuchung als Grundlage einer zukünftigen Aufnahme der SMA in das nationale Neugeborenenscreeningpanel bestätigen erste Ergebnisse eines deutschen Pilotprojektes [ 14]. Durch die Möglichkeiten der kausalen Therapie der SMA werden „neue“ Phänotypen entstehen, ggf. mit prolongiertem Überleben und neuen Komorbiditäten. Dies erfordert eine besondere Expertise in der interdisziplinären Patientenversorgung und der Transition der SMA-Patienten, die nur von wenigen Kompetenzzentren aufgebracht werden kann. Dieses Papier ist das Ergebnis eines Konsensusprozesses von in der Betreuung und Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit SMA erfahrenen Neuropädiatern. Es werden die strukturellen und personellen Voraussetzungen definiert, um den Behandlungserfolg zu überwachen, unerwünschte Wirkungen frühzeitig zu erfassen und die Finanzierung nicht nur des Arzneimittels, sondern auch der Folgekosten zu dokumentieren. Das Konsensuspapier stellt eine Empfehlung dar, wie Kinder mit SMA nach Zulassung durch die EMA in Deutschland mit AVXS-101 behandelt und betreut werden sollen. Es ist vorgesehen, das Konsensuspapier ca. 6 Monate nach Markteinführung der Genersatztherapie im Rahmen einer erneuten Sitzung der Vertreter der pädiatrischen neuromuskulären Behandlungszentren innerhalb des medizinisch-wissenschaftlichen Beirates der DGM weiterzuentwickeln und zu aktualisieren. Unabhängig von diesen Empfehlungen sind ab dem Zeitpunkt der Zulassung die Vorgaben der Fachinformation, der EMA und ggf. des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur qualitätsgesicherten Anwendung zu beachten.