Zur Epidemiologie des invasiven Harnblasenkarzinoms – aktuelle Ergebnisse aus dem Krebsregister Saarland

Das invasive Harnblasenkarzinom (BK) ist eine häufige Tumorerkrankung, an der im Jahr 2022 weltweit rund 610.000 Männer und Frauen erkrankt sind. Invasive BK werden in nichtmuskelinvasive und muskelinvasive Tumoren klassifiziert [19, 25]. Weltweit repräsentieren BK rund 3 % aller bösartigen Tumoren [2] und Männer erkranken rund viermal häufiger und versterben rund dreimal häufiger an BK als Frauen [2, 24]. In 2020 wurden für Deutschland rund 17.000 Neuerkrankungen und 5900 Sterbefälle gezählt [26].

Das Alter beeinflusst das Auftreten maßgeblich, das mittlere Lebensalter bei erstmaliger Diagnose lag in Deutschland in 2020 für Männer und Frauen bei 75 und 77 Jahren [26]. Rauchen ist der bedeutendste Risikofaktor für BK [6]. Weitere Risikofaktoren sind Exposition gegenüber verschiedenen chemischen Stoffen (z. B. aromatische Amine), Luftverschmutzung sowie Belastung des Trinkwassers mit Chlor oder Arsen [6]. Die Ernährung beeinflusst das Risiko ebenfalls [6], beispielsweise erhöht der Verzehr von rotem und verarbeitetem Fleisch das Risiko [8]. Darüber hinaus erhöhen Bestrahlungen des Bauchraums das Risiko [6]. Die Einflüsse von Veränderungen des Mikrobioms [17], des Zusammenwirkens von externen und genetischen Faktoren [17] sowie von chronisch-entzündlichen Prozessen [1, 20] auf das Erkrankungsrisiko werden untersucht. Das individuelle Risiko kann durch Verzicht auf Tabakkonsum, abwechslungsreiche Ernährung mit ausreichend Flüssigkeitsaufnahme sowie Schutz vor Belastungen am Arbeitsplatz entscheidend gesenkt werden [17]. Umgesetzte Maßnahmen zur Primärprävention konnten in der EU (27 Staaten) in den vergangenen drei Jahrzehnten geschätzt mehr als 220.000 Sterbefälle durch BK vermeiden [18].

Grundlegende Behandlungsmöglichkeiten des invasiven BK umfassen bei frühen nichtmuskelinvasiven Tumoren (pT1) transurethrale Resektion (TUR-B) mit folgender intravesikaler medikamentöser Behandlung und bei muskelinvasiven oder fortgeschrittenen Tumoren (≥pT2) initial TUR‑B und nachfolgend stadienabhängig Zystektomie mit Chemotherapie und ggf. Immuntherapie. Im Rahmen einer trimodalen Therapie werden TUR‑B und Radiochemotherapie kombiniert. Bei metastasierter Erkrankung wechselte der Behandlungsstandard in der Erstlinie ab 2023 von der Chemotherapie zur Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Therapie oder platinhaltigen Chemotherapie jeweils in Kombination mit Immuntherapie [19].

Mit dieser Arbeit sollen Auftreten sowie krebsbedingte Sterblichkeit von invasiven BK in Abhängigkeit von Tumormerkmalen und durchgeführten Therapieverfahren im Saarland untersucht werden. Die Ergebnisse sollen darüber hinaus Möglichkeiten der Nutzung von Daten der flächendeckenden Krebsregister (KR) zur Beschreibung der Morbidität und Sterblichkeit durch Tumorerkrankungen in der Bevölkerung demonstrieren.

Es wurden Daten des KR Saarland verwendet, die zu bösartigen Tumorerkrankungen und deren Vorstufen seit 1967 erhoben werden. In die Auswertungen wurden Falldaten von insgesamt 5908 invasiven BK (ICD-10: C67, ohne nichtinvasive papilläre Karzinome oder In-situ-Tumoren der Harnblase) eingeschlossen, die in der Bevölkerung im Zeitraum 2004–2023 erstmalig diagnostiziert wurden.

Das KR erhält Meldungen zu auftretenden Neubildungen, deren Behandlung und Verlauf auf gesetzlicher Grundlage von Leistungserbringern der stationären und ambulanten onkologischen Versorgung sowie anderen KR. Grundlage für die Datenerhebung ist der bundesweit einheitliche Onkologische Basisdatensatz (oBDS), der Struktur und Inhalte der zu meldenden Informationen vorgibt [7] und durch eine technische Spezifikation zur Datenübermittlung ergänzt ist. Informationen zu auftretenden Sterbefällen jedweder Ursache von Gesundheitsämtern und Meldebehörden sowie Informationen in den vorgenannten Meldungen verwendet das KR für ein personenbezogenes Follow-up, welches bis Ende 2023 vollzählig verfügbar war.

Für die Auswertungen wurden folgende Personen- und Fallinformationen verwendet: Datum und Alter zum Zeitpunkt der erstmaligen Diagnose, Tumorsitz und -morphologie, Ausbreitung des Primärtumors sowie UICC-Stadium (gemäß 7. und 8. Auflage der TNM-Klassifikation [25]), Grading (Differenzierungsgrad basierend auf dem dreistufigen Gradingsystem der WHO), durchgeführte Tumorresektion gemäß amtlichem Operationen- und Prozedurenschlüssel (OPS; TUR‑B [5-573], Zystektomie [5-576]), Strahlentherapie sowie lokale und systemische medikamentöse Therapie (Chemotherapie, Immuntherapie) sowie Ende des Follow-ups mit Vitalstatus sowie ggf. amtliche unikausale Todesursache.

Inzidenz- und Mortalitätsraten pro 100.000 Männer und Frauen pro Jahr wurden für die Zeiträume 2022–2023 und 2004–2023 berechnet (für Altersstandardisierung wurde die Europa-Standardbevölkerung von 2013 [11] verwendet). Die Verteilung der Tumorcharakteristika und Häufigkeit durchgeführter Therapien wurden für Männer und Frauen sowie Altersgruppen in Form von prozentualen Anteilen in 2019–2023 analysiert. Dokumentierte Therapien wurden unabhängig von der Intention der Behandlung ausgewertet.

Aktuelle Schätzer des Gesamtüberlebens („observed survival“ [OS]) und des tumorspezifischen Überlebens („relative survival“ [RS]) bis 10 Jahre nach Diagnose wurden mittels Periodenanalyse [3, 4] für die Kalenderzeiträume 2019–2023 und 2014–2023 berechnet. Hierbei werden die im Kalenderzeitraum beobachtete Zeit unter Risiko und Sterbefälle jeder Ursache berücksichtigt, weswegen im Vergleich zur klassischen Kohortenanalyse mehr Personen eingeschlossen werden [3, 4]. Das berechnete RS [15] vergleicht als Quotient das beobachtete Überleben der Krebspatienten und -patientinnen mit deren erwartetem Überleben, welches mit amtlichen Sterbetafeln mittels Ederer-II-Verfahren [10] berechnet wurde.

Die R Software (Version 4.0.3, Oktober 2020, R‑Development Core Team, Wien, Österreich, www.r-project.org) wurde für Datenbereitstellung, Analyse und grafische Darstellung der Ergebnisse verwendet.

Die Zahl der jährlich registrierten invasiven BK betrug in 2022–2023 insgesamt 44,3 Fälle pro 100.000 Männer und 15,0 Fälle pro 100.000 Frauen. Männer erkrankten somit dreimal so häufig wie Frauen. In den Altersgruppen 15–49, 50–69 und ≥ 70 Jahre betrugen die Inzidenzraten bei Männern 1,4, 41 und 199 und bei Frauen 0,3, 16 und 48 Fälle pro 100.000. Das mittlere Erkrankungsalter lag jeweils bei 74 Jahren. Das Erkrankungsrisiko nahm ab dem 60. Lebensjahr stark zu. Im Vergleich zur Altersgruppe der 60- bis 64-Jährigen war die Neuerkrankungsrate im Alter von 85+ Jahren bei Männern und Frauen rund 3,7-mal so hoch. In 2022–2023 starben bei Männern 11,1 und bei Frauen 2,3 pro 100.000 an den Folgen eines invasiven BK, das mittlere Sterbealter lag bei 80 und 82 Jahren. Abb. 1 zeigt altersspezifische Inzidenzraten in 2022–2023 und die Entwicklung der Inzidenz- und Mortalitätsraten im Zeitraum 2004–2023 jeweils für Männer und Frauen. Sowohl die Inzidenz- als auch die Mortalitätsraten blieben im Zeitraum 2004–2023 vergleichsweise konstant.

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Tab. 1 zeigt die Verteilung von Alter, Tumorcharakteristika und dokumentierten durchgeführten spezifischen Therapien bei insgesamt 1421 Patienten und Patientinnen, bei denen im Zeitraum 2019–2023 erstmalig ein invasives BK diagnostiziert wurde. Rund zwei Drittel der Betroffenen waren zum Zeitpunkt der Diagnose ≥ 70 Jahre alt. Fast alle Tumoren waren Neubildungen des Urothels (91 %). Insgesamt 7 % der BK wurden als Death-certificate-only(DCO)-Fälle registriert und von den weiteren Analysen ausgeschlossen.

Rund 40 % der BK befanden sich im UICC-Stadium I (alleinige Infiltration des subepithelialen Bindegewebes), 24 % im Stadium II (alleinige Infiltration der Blasenmuskulatur), 23 % im Stadium III (Befall des perivesikalen Fettgewebes oder regionärer Strukturen) und 13 % im Stadium IV (Befall der Becken- oder Bauchwand oder entfernter Organe). Bei 23 % der BK lag kein UICC-Stadium vor. Der Anteil von Tumoren mit UICC-Stadium III oder IV betrug 40 % und 34 % bei Betroffenen ≤ 69 und ≥ 70 Jahre (Differenz: 6 Prozentpunkte, 95 %-KI: 0–12). Die Verteilung der UICC-Stadien zeigte geschlechterbezogene Unterschiede: Bei Frauen wurden weniger Tumoren im Stadium I (27 % vs. 44 %; −17, −23 – −10) und mehr Tumoren im Stadium II (29 % vs. 22 %; 7, 0–13) sowie III und IV (43 % vs. 34 %; 10, 3–17) beobachtet. Tumoren ohne Angabe des UICC-Stadiums lagen bei Frauen etwa gleich häufig vor wie bei Männern (24 % vs. 22 %, 2, −3 – 7).

Laut übermittelten Meldungen wurde bei 68 % der Patienten und Patientinnen eine operative Resektion von Tumorgewebe durchgeführt, davon bei 90 % eine TUR‑B und bei 33 % eine Zystektomie (Nennung mehrerer Operationen möglich). Bei 9 % wurde eine Strahlentherapie durchgeführt und bei 21 % wurde eine medikamentöse Therapie als lokale oder systemische Behandlung dokumentiert. Bei den Patientinnen und Patienten mit Tumorresektion erfolgten in der Altersgruppe ≤ 69 Jahren häufiger Zystektomien (43 % vs. 28 %; Differenz 15 Prozentpunkte, 95 %-KI: 9–22) und in der Altersgruppe ≥ 70 Jahre häufiger TUR‑B (92 % vs. 86 %; 6, 1–10). Weiterhin wurden in der Altersgruppe ≤ 69 Jahren häufiger medikamentöse Therapien (31 % vs. 16 %; 15, 10–20) durchgeführt. Der Anteil der Patienten und Patientinnen, für die keine Angaben zur durchgeführten Therapie vorlagen, betrug 29 % (≤ 69 und ≥ 70 Jahre: 24 % und 31 %). Im Beobachtungszeitraum sind 40 % der Patienten und Patientinnen verstorben (29 % und 45 %).

Tab. 2 zeigt das 5‑Jahres-OS und -RS der Patienten und Patientinnen in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Tumorcharakteristika und dokumentierten durchgeführten spezifischen Behandlungsverfahren. Insgesamt waren fünf Jahre nach Diagnosestellung noch 43 % der Erkrankten am Leben. Das ermittelte 5‑Jahres-RS für alle Patienten und Patientinnen insgesamt von 55 % und die Ergebnisse der verschiedenen klinischen Subgruppen zeigen, dass die Tumorerkrankung eine hohe tumorbedingte Sterblichkeit zur Folge hatte.

Die tumorbedingte Sterblichkeit stieg signifikant mit dem Alter, UICC-Stadium und Grading an. Das 5‑Jahres-RS betrug bei den Patienten und Patientinnen ≤ 69 und ≥ 70 Jahre 65 % und 48 %, mit BK im UICC-Stadium I, II, III und IV 79 %, 58 %, 36 % und 9 %, und 60 %, wenn keine vollständigen Angaben zum Stadium vorlagen. Das 5‑Jahres-RS betrug bei Patienten und Patientinnen mit Tumoren mit Grading 1/2 und 3 66 % und 53 % sowie 55 %, wenn keine vollständigen Angaben zum Grading vorlagen. Beim Vergleich der tumorbedingten Sterblichkeit zwischen Männern und Frauen zeigte sich, dass Männer mit 58 % ein deutlich höheres 5‑Jahres-RS aufwiesen als Frauen mit 47 %. Tendenziell wiesen Frauen über die verschiedenen klinischen Subgruppen (mit Ausnahme des UICC-Stadiums I und III) hinweg eine höhere tumorbedingte Sterblichkeit in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung auf.

Das 5‑Jahres-RS der Patienten und Patientinnen, bei denen eine operative Tumorresektion dokumentiert war, betrug 54 %. Erkrankte mit durchgeführter TUR‑B hatten (ebenfalls) ein tumorspezifisches Überleben von 54 %, welches bei Erkrankten mit durchgeführter Zystektomie 48 % betrug. Bei Vergleich der Altersgruppen zeigte sich eine höhere tumorbedingte Sterblichkeit bei älteren Patienten und Patientinnen nach Tumorresektion (≤ 69 vs. ≥ 70 Jahre: 56 % vs. 52 %). Das 5‑Jahres-RS betrug 25 % bei Patienten und Patientinnen, bei denen eine durchgeführte Strahlentherapie dokumentiert war, und 55 % bei Erkrankten mit dokumentierter systemischer oder lokaler medikamentöser Behandlung. Ein 5‑Jahres-RS von 42 % wurde bei denjenigen Erkrankten beobachtet, für die keine Informationen zu durchgeführten Therapien vorlagen (≤ 69 vs. ≥ 70 Jahre: 62 % vs. 32 %). Die postoperative 30-Tages-Sterblichkeit betrug jeweils 8 % bei Männern und Frauen, 4 % und 10 % bei ≤ 69 und ≥ 70 Jahre alten Patienten und Patientinnen und 5 % und 8 % nach TUR‑B und Zystektomie (Daten nicht in Tabellen gezeigt).

Abb. 2 zeigt mittels Kurven das Gesamtüberleben (OS) und mittels Balken das tumorspezifische Überleben (RS) für jedes erreichte Jahr bis 10 Jahre nach Diagnosestellung im Zeitraum 2014–2023. Das 10-Jahres-OS war bei Männern und Frauen vergleichbar (30 % vs. 28 %). Frauen hatten eine höhere tumorbedingte Sterblichkeit insbesondere in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung. Das kumulative tumorspezifische Überleben lag nach 10 Jahren bei Männern weiterhin höher als bei Frauen (53 % vs. 44 %, nicht in Abb. 2 ablesbar).

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Im Zeitraum 2022–2023 betrug die Zahl der jährlich erstmalig diagnostizierten invasiven BK 44 Fälle pro 100.000 Männer und 15 Fälle pro 100.000 Frauen. Insgesamt 13 und 4 Sterbefälle aufgrund von BK waren pro 100.000 Männer und Frauen und Jahr aufgetreten. Männer erkrankten und verstarben an den Folgen eines invasiven BK somit etwa dreimal so häufig wie Frauen. Im Zeitraum seit 2004 blieben sowohl die Inzidenz- als auch die Mortalitätsraten konstant. Rund 33 % der BK wurden bei Männern und Frauen ≤ 69 Jahren festgestellt, 91 % der Tumoren waren Neubildungen des Urothels und bei 40 % und 24 % der Tumoren lag alleinig eine Infiltration des subepithelialen Bindegewebes (UICC-Stadium I) und der Blasenmuskulatur (II) vor.

Die übermittelten Informationen zu durchgeführten Therapien spiegeln ein differenziertes Vorgehen wider: Bei 68 % der Patienten und Patientinnen erfolgte eine operative Tumorentfernung, davon bei 90 % eine TUR‑B und bei 33 % eine Zystektomie, und 21 % haben eine systemische oder lokale medikamentöse Behandlung erhalten. Patienten und Patientinnen ≤ 69 Jahren wurden insgesamt häufiger operiert oder medikamentös behandelt. Fünf Jahre nach Diagnosestellung waren noch 43 % aller Erkrankten am Leben, eine hohe krebsbedingte Sterblichkeit wurde über alle klinischen Subgruppen hinweg beobachtet. Das 5‑Jahres-RS lag bei Patientinnen 10 Prozentpunkte geringer als bei Patienten, was mit einem höheren Anteil an fortgeschrittenen Tumoren im UICC-Stadium III und IV (43 % vs. 34 %) korrespondierte.

Inzidenz und Mortalität invasiver BK im Saarland sind mit Deutschland vergleichbar [23]: Die altersstandardisierten Inzidenzraten betrugen im Saarland 44 und 15 im Zeitraum 2019 bis 2023 und in Deutschland 50 und 14 in 2022 pro 100.000 Personen und Jahr [12]. Verglichen mit anderen europäischen Ländern liegt die Inzidenz invasiver BK in Deutschland im Mittelfeld [12, 26]. Auch hinsichtlich des 5‑Jahres-RS zeigte die Studie repräsentative Ergebnisse (Saarland 2019–2023: Männer 58 % vs. Frauen 47 %, Deutschland 2019–2020: 58 % vs. 46 %; [26]). Die höhere tumorbedingte Sterblichkeit bei Frauen korreliert mit einem höheren Anteil von fortgeschrittenen Tumoren. Spätere Diagnosestellung, höhere Prävalenz von chronischen Harnwegsinfektionen und hormonelle Einflüsse werden zur Erklärung von Unterschieden diskutiert [9, 22]. Wenngleich Rauchen der bedeutendste Risikofaktor invasiver BK und Bronchialkarzinome ist [6], zeigt sich hinsichtlich der Trends der altersstandardisierten Inzidenz ein uneinheitliches Bild: Die Häufigkeit von BK blieb in der weiblichen Bevölkerung in Deutschland und im Saarland seit 1999 bzw. 2004 konstant, während sie für Bronchialkarzinome jeweils zugenommen hat [26], in der männlichen Bevölkerung sank die Inzidenz von BK in Deutschland bzw. blieb im Saarland konstant, während sie in Deutschland einen Rückgang zeigte [26].

Andere KR berichteten schwankende, aber insgesamt vergleichbare Häufigkeiten gemeldeter durchgeführter Therapien [13, 14, 21]: Die Anteile der im jeweiligen Einzugsgebiet wohnhaften Patienten und Patientinnen mit Diagnose eines invasiven BK im Zeitraum 2019–2022/2023 mit operativer Tumorresektion, Strahlentherapie oder medikamentöser Therapie schwankten jeweils zwischen 60 % und 95 %, 2 % und 6 % sowie 21 % und 28 %.

Folgende Stärken und Limitationen dieser Studie sind relevant: Auf Basis einer Datenerhebung mit hoher Vollzähligkeit (regelmäßig auf ≥ 95 % geschätzt, zuletzt [26]) konnten Langzeittrends der Inzidenz dargestellt werden. Die Auswertung der erhobenen Daten zeigte im Zeitraum 2019–2023 einen Anteil von Patienten und Patientinnen, für die dem KR (noch) keine Informationen zu durchgeführten Therapien übermittelt wurden, von 29 %. Daher können die berichteten Häufigkeiten den Umfang der tatsächlich durchgeführten lokalen und systemischen Therapien unterschätzen, wobei der Grad möglicher Untererfassung insbesondere durch die Zahl möglicher Behandlungskontakte beeinflusst wird. Weiterhin wurden für Tumorerkrankungen, die später im vorgenannten Zeitraum neu diagnostiziert wurden, möglicherweise erst weniger Therapien begonnen. Die Einteilung der medikamentösen Therapien in solche mit systemischer oder lokaler Applikation war eingeschränkt, da die topische Wirkstoffapplikation in Meldungen nicht immer eindeutig identifiziert werden kann. Studien zur bevölkerungsweiten Implementierung von Leitlinienempfehlungen erfordern aufgrund komplexer Behandlungspfade (z. B. Abfolge von TUR‑B und Zystektomie oder medikamentöser Therapie bei fortgeschrittenen BK; [19]) zumeist Beschränkungen auf ausgewählte Patientenkollektive und Indikationen, was den deskriptiven Charakter in dieser Arbeit überschritten hätte. Die Schätzung des 5‑Jahres-RS mittels Periodenansatz für den Zeitraum 2019–2023 war möglich, weil mit der strukturierten Erhebung klinischer Informationen [16] frühzeitig begonnen wurde. Andererseits waren aufgrund kleiner Fallzahlen die Standardfehler der Schätzer des 5‑Jahres-Überlebens in klinischen Subgruppen teilweise groß, dennoch zeigten die Ergebnisse die Einflüsse von Alter, Geschlecht und weiteren Prognosefaktoren auf die tumorbedingte Sterblichkeit.

Um die Nutzbarkeit der Daten insgesamt zu verbessern, bedarf es weiterer Anstrengungen: Durch eine Verpflichtung der Hersteller von Tumordokumentationssystemen zur Implementierung von Schnittstellen für die elektronische Datenübermittlung an die KR kann die Erhebung von Daten zu durchgeführten spezifischen Therapien durch die bevölkerungsweiten KR weiter verbessert werden. Die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse richten den Fokus auf Morbidität und tumorbedingte Sterblichkeit durch invasive BK in der Bevölkerung [9], Erkrankungsfolgen in Form schwerwiegender, funktioneller Störungen und anhaltender Beeinträchtigungen nach Tumorbehandlung bei einzelnen Betroffenen können die Ergebnisse nicht widerspiegeln. Der Nutzen nicht ausgeschöpfter Möglichkeiten der Primärprävention wäre für die Gesellschaft enorm: In Westeuropa repräsentieren invasive BK derzeit immer noch etwa 14 % [5] und damit einen relevanten Anteil an den potenziell vermeidbaren bösartigen Neubildungen.