CTLA-4- plus PD-1-Blockade beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom

Die kombinierte Blockade von CTLA-4 und PD-1 ist möglicherweise eine effektive Strategie im Vorfeld der Resektion des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms – und zwar unabhängig von der CD8+-T-Zell-Aktivität und inflammatorischen Signaturen. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Die Rezidivraten nach der chirurgischen Resektion eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms sind hoch. Zwar ist die neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie mit einer Komplettremissionsrate (pCR) von 22–40% erfolgreich, doch das 5-Jahres-Überleben ist mit nur 5% gering und wird von zahlreichen Nebenwirkungen begleitet. Deshalb ruhen die Hoffnungen nun auf den Checkpointhemmern. Bislang wurden erfolgversprechende Komplettremissionen nach präoperativen Anti-PD1/PD-L1-Monotherapien festgestellt, allerdings bei Patienten mit weniger weit fortgeschrittenen Tumoren. In einer einarmigen Machbarkeitsanalyse (NABUCCO) haben Nick ven Dijk vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam und Kollegen 24 Patienten mit Urothelkarzinom (UC) im Stadium III vor der Resektion mit jeweils zwei Dosen Ipilimumab und Nivolumab behandelt. Primärer Endpunkt war die Möglichkeit, den Tumor innerhalb von zwölf Wochen nach Beginn der Pharmakotherapie zu resezieren. Die Teilnehmer waren für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ungeeignet oder verweigerten diese. Bei 14 Patienten waren zu Beginn der Behandlung die Lymphknoten nicht befallen, zehn wiesen Lymphknotenmetastasen auf. 23 der 24 Patienten wurden innerhalb der zwölf Wochen operiert und anschließend median 8,3 Monate nachbeobachtet. Die meisten der resezierten Primärtumoren waren nach der Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab erheblich zurückgegangen. 46% der Patienten erreichten eine pCR. Bei 58% war keine Invasivität mehr nachweisbar (pCR oder pT0N0 oder pTisN0/pTaN0). Bei 55% der Studienteilnehmer traten unerwünschte immunologische Ereignisse der Grade 3–4 auf. Wurden klinisch irrelevante Abweichungen bei den Laborwerten (meist Lipaseerhöhungen) herausgerechnet, lag die Quote bei 41%. T-Zell-Immunität spielt keine Rolle Anders als in den Studien zur Anti-PD1/PD-L1-Monotherapie zeigte sich ein vollständiges Therapieansprechen auf Ipilimumab plus Nivolumab in dieser Untersuchung unabhängig von der CD8+-T-Zell-Aktivität. Die Rate der Komplettremissionen lag bei Patienten im unteren und oberen Quartil der CD8+-Zelldichte mit 67% gleich hoch. Zudem ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Komplettremission im Hinblick auf Interferon gamma, Tumor Inflammation Signature (TIS) und T-Zell-Effektor-Signaturen. Van Dijk und Kollegen schließen aus diesen Befunden, dass die Anti-CTLA-4- zusätzlich zur PD-1-Hemmung die Komplettremission bei Tumoren unabhängig von der ursprünglichen CD8+-T-Zell-Aktivität auslösen kann. Die aktuellen Daten legten nahe, so van Dijk und Kollegen, dass die kombinierte CTLA-4- plus PD-1-Blockade bei fortgeschrittenem UC möglicherweise eine erfolgreiche präoperative Therapiestrategie darstellt, und zwar unabhängig vom Anteil der CD8+-zytototoxischen T-Zellen. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit aktuellen Befunden zur präoperativen Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms mit einer CTLA-4- plus PD-1-Kombination. Der hier gesehene Therapieeffekt sollte, van Dijk und Kollegen zufolge, bei UC-Patienten mit schlechter Prognose in künftigen Studien weiter untersucht werden. Das Wichtigste in Kürze Frage: Welche Vorteile bringt die präoperative Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab für Patienten mit fortgeschrittenem Urethelkarzinom? Antwort: Die CTLA-4-plus-PD-1-Blockade stellt möglicherweise eine effektive präoperative Therapiestrategie für diese Patienten dar, und zwar unabhängig von der CD8+-T-Zell-Aktivität. Bedeutung: Die Effektivität dieser Strategie für Patienten mit ungünstiger Prognose sollte in weiteren Studien untersucht werden. Einschränkung: Geringe Probandenzahl.

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