Sicherheit und Effizienz der en bloc vs. konventionellen transurethralen Resektion von Blasentumoren: eine Metaanalyse und systematic Review

Das Urothelkarzinom der Harnblase liegt an 11. Stelle der am häufigsten diagnostizierten Tumordiagnosen weltweit mit altersstandardisierten Inzidenzraten (pro 100.000 im Jahr) von 9 bzw. 2,2 bei Männern und Frauen [1]. 75 % der diagnostizierten Blasentumoren befinden sich im nicht-muskelinvasiven Stadium [2], das endoskopisch via TURB (Transurethrale Resektion von Blasentumoren) behandelt wird [3]. Eine Herausforderung stellen die hohen Rezidiv- sowie Progressionsraten dar [4], die eine aggressivere Therapie erfordern [5].

Verschiedene Behandlungsstrategien wurden entwickelt, um Rezidiv- und Progressionsrate zu senken. Diese beinhalten die postoperative Blasenirrigation, intravesikale Single-shot-Applikation von Zytostatika, sowie Induktions- und Erhaltungsschemata mit intravesikaler Zytostatika und BCG-Verabreichung [3].

Auf operativer Ebene hat sich abhängig von unterschiedlichen Kriterien die „second look“ oder „Re“-TURB etabliert. Die geplante Nachresektion hilft eine unvollständige erste Resektion zu komplettieren, ein Understaging zu verhindern sowie das Vorhandensein von Detrusormuskel im Präparat zu garantieren [3, 6].

Es wurde nachgewiesen, dass eine beträchtliche Anzahl an Residualtumor in der ersten Nachsorgezystoskopie nach primärer TURB persistiert, die bei multilokulären Tumoren bis zu 45 % betrug [7]. Im Rahmen von geplanten Second-look-TURBs wurden persistierende Tumore in bis zu 55 % der Fälle, sowie ein Upstaging von T1-Tumoren in bis zu 8 % nachgewiesen [8]. Des Weiteren wurde fehlender Detrusormuskel im histologischen Präparat mit erhöhten Rezidivraten in Verbindung gebracht. Daher ist das Vorhandensein von Blasenmuskulatur im Resektat allgemein als Qualitätskriterium für eine gut durchgeführte TURB anerkannt [9].

In Summe scheint die konventionelle TURB somit suboptimal für die verlässliche Behandlung des primären nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms zu sein [6, 10]. Vor allem da die Operationsmethode sich fundamental zu den sonst bekannten Prinzipien der onkologischen Chirurgie unterscheidet, da Tumoren aufgrund von technischen Limitationen fragmentiert abgetragen und geborgen werden. Es wurde postuliert, dass dies die Streuung von Tumorzellen und in Folge deren Einnistung in gesundem Urothel an anderer Stelle befördert. Somit könnte die fraktionierte Resektion die hohen Rezidivraten mitbegründen [11]. Zudem behindert die Fragmentierung und Koagulation eine exakte pathologische Beurteilung von Invasionstiefe, freien Resektionsrändern sowie die räumliche Zuordnung des Präparats [10].

Um diese Probleme zu lösen wurde die En-bloc-Resektion von Blasentumoren (ERBT) entwickelt und in verschiedenen Studien untersucht. Erste Konzepte wurden bereits 1997 mit hochfrequentem Strom [12] und 1998 mit Laser [13] als Energiequelle beschrieben.

Untersuchte Energiequellen umfassen monopolare [14, 15] und bipolare [15] elektrische Spannung sowie Holmium (Ho:YAG; [13]), Thulium (Tm:YAG; [16]) und Greenlight-Laser [17].

Die Schlüsselkonzepte der ERBT umfassen die verlässliche und ausreichende Resektion von Detrusormuskel und beurteilbare Resektionsränder der Resektionspräparate. Somit soll in der Therapie des nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms, ohne erhöhtes Risiko für den Patienten, auf geplante Nachresektionen verzichtet und Rezidivraten gesenkt werden können [18] (Abb. 1).

Ein Problem der ERBT ist die intakte Bergung des en bloc resezierten Präparats aus der Blase, das insbesondere größere Tumoren betrifft. Aus diesem Grund schlossen einige Studien Tumore von > 3 cm Durchmesser aus [19, 20]. Dies beruht v. A. darauf, dass eine Fragmentierung von En-bloc-Präparaten zur Bergung den Grundgedanken der En-bloc-Resektion konterkariert [21]. Die Resektion von größeren Tumoren ist technisch jedoch grundsätzlich möglich. Für die Evakuation wurden unterschiedliche Techniken wie das Fassen des Präparats mit der Resektionsschlinge [22] oder die Verwendung von Endobags [23], ähnlich den aus der laparoskopischen Tumorchirurgie bekannten, beschrieben.

Das Ziel unserer systematischen Übersichtsarbeit und der Metaanalyse ist die Zusammenfassung der vorhandenen Daten im Hinblick auf Sicherheit und Effektivität der ERBT im Vergleich zur TURB. Wir wollen den aktuellen Stellenwert der ERBT im Vergleich zum Goldstandard untersuchen und Schlüsselfragen für zukünftige Studien identifizieren.

Zwei Autoren identifizierten 209 Studien auf PubMed bis inklusive März 2021. Nach Ausschluss von Duplikaten blieben 155 Studien zur Evaluation entsprechend der Ein- und Ausschlusskriterien von Titel und Abstract. Im Falle von Meinungsunterschieden wurde ein dritter Autor zur Entscheidungsfindung hinzugezogen. 6 Studien wurden vor Ausschluss aus unserer Metaanalyse anhand mangelnder Datenangaben genauer begutachtet. 2 Studien, die die En-bloc-Resektion von Blasentumoren via „hybrid knife“ untersuchten, wurden ebenso ausgeschlossen, da die Technik unserer Ansicht nach zu viele Unterschiede zu den anderen beschriebenen Methoden aufweist, um gemeinsam analysiert zu werden. Im Rahmen dieser Technik wird der Blasentumor vor Resektion submukös mit Kochsalzlösung unterspritzt, um ihn vom Niveau der Blasenschleimhaut abzuheben. Da die Unterspritzung oberhalb der Detrusormuskulatur stattfindet, könnte dies v. a. einen Einfluss auf die erreichte Resektionstiefe und Mitresektion von Muskulatur haben. Eine Beurteilung sollte hier separat getroffen werden, gleichwohl die Methode vielversprechend zu sein scheint [23‐25].

Nicht alle untersuchten Daten waren in allen Studien Untersuchungsgegenstand bzw. lagen in entsprechender Form vor, dass eine Metaanalyse durchgeführt werden konnte (z. B. Datenangaben mit Range und Median waren für eine Metaanalyse nicht verwertbar, Daten mussten als Durchschnittswert mit Standardabweichung angegeben sein). Dies spiegelt sich in unterschiedlicher Anzahl von berücksichtigen Studien pro Untersuchungsgegenstand wieder (Abb. 3, 4, 5, 6, 7 und 8). 3 Studien wurden nach einer ersten Analyse aufgrund lückenhafter Datenlage bzw. Datenpräsentation ausgeschlossen und die Metaanalyse wiederholt [26‐28]. In Tab. 1 entsprächen diese den Studien 11, 13 und 15. Probleme zeigten sich insbesondere in einer schlecht verwertbaren Datenlage hinsichtlich Staging, Tumorgröße und Multifokalität, wodurch die Vergleichbarkeit nicht mehr gegeben war (Tab. 1; Abb. 2).

Schlussendlich wurden 13 Studien in die Metaanalyse inkludiert. Hierbei umfassten 2 Studien 3 Arme und beschrieben somit jeweils zwei unterschiedliche ERBT-Modalitäten im Vergleich zur TURB, die separat erfasst wurden. In Tab. 1 sind diese somit auch eigenständig aufgelistet (Studie 2 + 3 bzw. 16 + 17; [19, 29]; Abb. 2).

Zum Vergleich der Effekte von „ERBT“ (Interventionsgruppe) und „TURBT“ (Kontrollgruppe) wurde eine Metaanalyse unter der Verwendung von 15 Gruppen aus 13 Studien erstellt. Bei allen Studien mit der Häufigkeit null in beiden Gruppen wurde eine Stetigkeitskorrektur, zum Einschluss in die Metaanalyse, angewendet. Die Effektgrößen wurden mittels Odds Ratios (OR) und mittleren Differenzen samt den zugehörigen zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervallen (‑KI) geschätzt. Basierend auf der geschätzten Heterogenität zwischen den Studien, die mit I² nach Higgins und Q nach Cochran bewertet wurde, wurde ein Modell mit fixen oder zufälligen Effekten zur Berechnung der Metaanalyse verwendet. Funnel-Plots und der Test auf Asymmetrie nach Egger wurden verwendet, um einen möglichen Publikationsbias zu bewerten.

Ein p-Wert < 0,05 wurde als unkorrigiertes statistisches Signifikanzniveau (zweiseitig) angenommen, daher sind alle inferenzstatistischen Ergebnisse nur deskriptiv. Für die statistische Analyse wurde das statistische Programmpaket R in der Version 4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich. URL http://​www.​R-project.​org) verwendet. Für die Durchführung der Metaanalyse wurden die R‑Pakete meta [30] und metafor [31] verwendet.

Die Analyse der Tumormultiplizität (Anzahl der resezierten Tumoren) ergab keinen signifikanten Unterschied der resezierten Tumore zwischen TURB und ERBT sowohl in der Angabe als Durchschnitt von resezierten Tumoren (MD 0,01; 95%-KI −0,1/0,11), als auch in der Unterscheidung in singulär und multifokal (OR 0,76; 95%-KI 0,39/1,52).

Die Tumorgröße (cm) zeigte sich in der ERBT-Gruppe minimal größer, jedoch ohne klinische Relevanz (MD 0,13; 95 %-KI 0/0,25). In der Differenzierung zwischen unter und über 3 cm Größe zeigte sich kein signifikanter Unterschied (OR 1,05; 95 %-KI 0,57/1,96 bzw. OR 0,95; 95 %-KI 0,51/1,76).

Die Ta‑, T1- und CIS-Stadien waren in den untersuchten Studien nicht-signifikant unterschiedlich in der Histologie vertreten (OR 0,84; 95 %-KI 0,66/1,07 bzw. OR 1,23; 95 %-KI 0,96/1,57 bzw. OR 0,98; 95 %-KI 0,5/1,95).

Die Operationszeit zeigte sich nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Modalitäten (MD 0,90; 95 %-KI −1,25/3,05). Hier ist jedoch anzumerken, dass eine auffällige Heterogenität in der Resektionszeit unter den unterschiedlichen Studien unabhängig von der Resektionsart auffällt. Die Durchschnittszeit variiert hier von 18,36 [32] bis 89,4 [19] bzw. 16,54 [32] bis 100,8 min [19] für TURB respektive ERBT (Abb. 3).

Die Hospitalisierungsdauer in Tagen zeigte sich signifikant kürzer im ERBT-Arm (MD −1,04; 95 %-KI −1,61/−0,47). Auch hier zeigen sich jedoch deutlich Unterschiede unter den Studien (Abb. 4).

Die postoperative Einliegedauer des Dauerkatheters zeigte sich signifikant kürzer im ERBT Arm (MD −0,69; 95 %-KI −1,14/−0,24). Hier zeigte sich ebenfalls eine deutliche Heterogenität unter den Studien (Abb. 5).

In Bezug auf die Komplikationsraten zeigte sich eine Ebenbürtigkeit im Auftreten von postoperativen Harnöhrenstrikturen (OR 0,77; 95 %-KI 0,28/2,11). Eine Blasenperforation trat deutlich häufiger im Rahmen der TURB auf (OR = 0,26; 95 %-KI 0,12/0,57) (Abb. 6 und 7).

In den 2 Studien, die entsprechende Daten hierzu berichteten, zeigte sich eine signifikant höhere Anzahl von vorhandenem Detrusormuskel im Präparat im ERBT-Arm (OR 21,52; 95 %-KI 3,86/119,88).

Nach 3, 12, 18 und 24 Monaten Follow-up zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Rezidivrate (OR 1,55; 95 %-KI 0,21/11,36 bzw. OR 0,79; 95 %-KI 0,33/1,88 bzw. OR 0,63; 95 %-KI 0,24/1,65 bzw. OR 0,56; 95 %-KI 0,31/1,02). Hier ist anzumerken, dass aufgrund der heterogenen Dokumentation nur jeweils 2, 3, 3 bzw. 5 Studien für die Metaanalysen herangezogen werden konnten (Abb. 8).

Die untersuchten Studien untersuchten ein homogenes Kollektiv in Bezug auf Tumoranzahl und Größe sowie pathologischem Staging.

In der Metaanalyse zeigt sich die ERBT ebenbürtig der TURB in Bezug auf die Operationszeit. Kathetereinliegedauer sowie Hospitalisierungszeit waren etwas länger im Kollektiv der konventionellen TURB. Bei allen Parametern lag eine deutliche Heterogenität in den unterschiedlichen Studienzentren vor. Für die Operationszeit könnten Ursachen in unterschiedlicher Dokumentation, beispielsweise durch Inkludierung der Anästhesiezeit, und in unterschiedlicher Erfahrung von Operateuren liegen. Bezüglich der Hospitalisierungsdauer beschreibt ein Studienteam den ortsüblichen Standard, die Entlassung erst bei Vorliegen der Histologie vorzunehmen [29].

Im Hinblick auf die Komplikationsrate zeigten sich ebenbürtige Zahlen für die Urethrastriktur. Eine Blasenperforation geschah häufiger im Rahmen der TURB, wobei hier anzumerken ist, dass diesbezüglich keine Dokumentation des Zusammenhangs mit dem Auftreten eines Obturatorreflexes vorlag. Da bei der Anwendung der Laser-ERBT im Unterschied zur monopolaren oder bipolaren Energiequelle kein Obturatorreflex auftrat [32‐37], könnte hier eine Verzerrung zu Gunsten der ERBT vorliegen. Aus diesem Grund wurde auch die Analyse des Auftretens eines Obturatorreflex nicht in das Review aufgenommen.

Lediglich 2 Studien lieferten Vergleichsdaten zum Vorhandensein von Detrusormuskel im Präparat, zeigten jedoch einen deutlich Vorteil der ERBT. In manchen Studien betrug der Anteil an mitreseziertem Detrusormuskel im En-bloc-Präparat bis zu 100% [22, 28, 35, 38, 39]. Die meisten Studien beschreiben eine sehr gute pathologische Beurteilbarkeit der Präparate [34‐36, 40].

In den berichteten Rezidivraten bildete sich kein Unterschied ab. Diesbezüglich sind jedoch sicherlich noch weitere Studien notwendig. So finden sich im gesamten gescreenten Studienkollektiv deutlich unterschiedliche Nachsorgemuster mit Rezidivangaben zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Weiter wird oft beispielsweise nur von einer Rezidivrate im dokumentierten Follow-up gesprochen [37, 39]. Außerdem werden deutlich unterschiedliche Schemata in der intravesikalen Erhaltungsinstillationstherapie angewandt [19, 29, 32‐37, 40]. Mitunter wurde, wohl aus Verfügbarkeitsgründen, Mitomycin für alle Patienten, inklusive High-risk-Gruppen, verwendet. Dies macht den alleinigen Einfluss der ERBT auf die Rezidivrate schwer beurteilbar.

Einige Parameter wurden in einzelnen Studien berichtet, reichten jedoch nicht für eine sinnvolle Metaanalyse aus. Beispiele hierfür sind T2-Tumoren, die in wenigen Studien mit dargestellt wurden. Andere Parameter wurden bewusst nicht eingeschlossen, da aufgrund unterschiedlicher klinischer Praxis starke Verzerrungen vorliegen dürften. Beispiele hierfür sind die Verabreichung von postoperativer Chemotherapie als Single-shot, sowie eine adjuvante intravesikale Chemotherapie oder BCG-Therapie.

Die meisten Studien berichteten das Grading der resezierten Tumore entsprechend der WHO 1972 und/oder 2006 Regularien. Wir haben aufgrund der bereits diskutierten eingeschränkten Beurteilbarkeit der Rezidivrate auf eine weitere Analyse diesbezüglich verzichtet.

Viele Studien berichten über die Dauer der postoperativen kontinuierlichen Blasenirrigation als Maß für das Ausmaß der postoperativen Makrohämaturie [29, 33, 36, 37, 40]. Allerdings stellt diese bekanntermaßen auch eine effektive Methode der Rezidivprophylaxe dar, da sie zur Ausschwemmung von Tumorzellen führt. Die Effektivität nähert sich der postoperativen intravesikalen Zytostatikum Single-shot-Therapie an [41]. Dies muss im Vergleich unterschiedlicher Studien im Hinblick auf Hämostase und Rezidivraten in Betracht gezogen werden.

Es lagen keine Vergleichsdaten zu freien Resektionsrändern im Tumorpräparat vor. Im Rahmen der konventionellen TURB sind diese im Regelfall jedoch aufgrund der fraktionierten Resektion nicht beurteilbar. Ausnahmen stellt hier die Resektion von sehr kleinen Tumoren mit einem „Schlingenschlag“ dar, der im Wesentlich einer En-bloc-Resektion entspricht.

Zukünftige prospektive Studien sind notwendig um die diskutierten Punkte genauer zu untersuchen. Insbesondere sollte hierbei die Risikogruppe dokumentiert sein und eine entsprechende leitliniengerechte Nachsorge und -therapie erfolgen [3], wie bereits von manchen Studien adressiert [38].