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Erschienen in: Die Onkologie 9/2022

Open Access 20.07.2022 | Harnblasenkarzinom | Leitthema

Molekularpathologische Diagnostik des Harnblasenkarzinoms – prädiktive und prognostische Marker

verfasst von: Dr. med. Jan H. Rüschoff, Holger Moch

Erschienen in: Die Onkologie | Ausgabe 9/2022

Zusammenfassung

Für Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase bildete über Jahrzehnte hinweg eine platinhaltige Chemotherapie eine der wenigen verfügbaren Therapieoptionen, die allerdings mit einer schlechten Prognose verbunden war. Erfreulicherweise wurden in den letzten Jahren nicht nur bei den therapeutischen Möglichkeiten deutliche Fortschritte erzielt, sondern auch das Wissen über die molekularen Hintergründe des Harnblasenkarzinoms deutlich erweitert. Um eine personalisierte Anwendung der neuen Therapieansätze zu ermöglichen, werden prädiktive Biomarker benötigt, die meist auf dem Nachweis molekularer Tumorveränderungen basieren. Ziel dieser Arbeit ist ein aktueller Überblick über die molekularen Veränderungen, die daraus entwickelten molekularen Subtypen und die gewebebasierten Biomarkern des Harnblasenkarzinoms. Dazu wurden die aktuelle Literatur und klinische Studiendaten ausgewertet. Für bestimmte molekulare Subtypen des Harnblasenkarzinoms konnte eine prädiktive und prognostische Bedeutung gezeigt werden, jedoch bedarf es für deren Einsatz in der pathologisch-klinischen Routine weiterer (prospektiver) Untersuchungen sowie einer genauen Definition der am besten geeigneten Nachweisverfahren. Eine wichtige neue Therapieoption für das fortgeschrittene Urothelkarzinom ist die Immuntherapie, die allerdings nur bei ca. 25 % der Patienten wirksam ist. Als Biomarker zur Vorhersage eines Therapieansprechens eignen sich neben der immunhistochemisch bestimmten PD-L1(„programmed death ligand 1“)-Expression, auch der MSI(Mikrosatelliteninstabilität)-Status und die Tumormutationslast (TMB). Ferner stellen Veränderungen in den DNA-Reparatur-Genen mögliche Prädiktoren für ein Ansprechen auf Chemotherapie dar.
Hinweise
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Hintergrund

Das Harnblasenkarzinom ist mit etwa 573.000 neuen Fällen und 213.000 Todesfällen die am zehnthäufigsten diagnostizierte Krebserkrankung weltweit (Stand 2020; [1]). In Deutschland erkranken etwa 29.500 Männer und Frauen an einem Harnblasenkarzinom, ca. 5900 Personen versterben daran [2]. Männer sind etwa 3‑ bis 4‑mal häufiger betroffen als Frauen [1, 2]. Bei den meisten Harnblasentumoren handelt es sich histologisch um Urothelkarzinome (über 90 %). Daneben sind Plattenepithelkarzinome (ca. 5 %), Adenokarzinome (< 5 %) und andere seltene Tumoren (1 %) beschrieben [3]. Urothelkarzinome werden in nichtmuskelinvasive („non muscle invasive bladder cancer“, NMIBC, 70–75 %) und muskelinvasive Karzinome („muscle invasive bladder cancer“, MIBC, 25–30 %) eingeteilt. Klinisch zeigen NMIBC eine hohe Rezidiv- und eine niedrigere Progressionsrate, daher ist eine engmaschige Nachsorge der Patienten erforderlich [4]. Bei MIBC kommt es häufig zu einer schnellen Progression mit Metastasen und hoher Mortalität [5]. Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehören Nikotinabusus, Exposition gegenüber aromatischen Aminen (Anilin-Farbstoff-Industrie), Medikamente (Phenacetin und Cyclophosphamid) sowie chronische Irritationen (z. B. Dauerkatheterisierung, Schistosoma-haematobium-Infektion; [3]). Patienten mit einem Lynch-Syndrom (hereditäres non-polypöses Kolonkarzinom, HNPCC) haben eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Urothelkarzinomen, insbesondere im oberen Harntrakt [6].
Steht beim NMIBC therapeutisch eine lokale Resektion und eine BCG(Bacille Calmette-Guérin)-Therapie im Vordergrund, erfolgt beim MIBC meist eine Zystektomie mit/ohne (neo-)adjuvante Chemotherapie oder eine organerhaltende multimodale Therapie. Bei metastasierten MIBC wird klassischerweise auf eine platinhaltige Chemotherapie zurückgegriffen [7]. Mit der Immuntherapie ist eine bedeutende Erweiterung der Therapie hinzugekommen [8], welche zukünftig wahrscheinlich durch zielgerichtete Therapieansätze (FGFR [Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor]-Inhibitoren [9] und Enfortumab [10]) ergänzt werden kann.

Molekulare Veränderungen

Die Karzinogenese des Urothelkarzinoms lässt sich in einem dualen Modell darstellen, welches die zugrundeliegenden molekularen Alterationen zusammenfasst ([11]; Abb. 1):
  • Nichtinvasive papilläre low-grade Karzinome entstehen durch eine Hyperplasie und sind auf molekularer Ebene durch den Verlust der Heterozygotie (LOH) von Chromosom 9 und aktivierende-Mutationen von FGFR3, PIK3CA (Phosphoinositid-3-Kinase, die für p110α kodiert) und Stroma-Antigen 2 (STAG2) gekennzeichnet. Diese nichtinvasiven Tumore rezidivieren häufig, sind aber genetisch stabil.
  • Muskelinvasive Karzinome (MIBC) gehen aus Dysplasien und Carcinoma in situ (CIS) hervor, die häufig neben Chromosom-9-Deletionen auch TP53-Mutationen und RB1-Verluste, aber keine FGFR3-Mutationen aufweisen. MIBCs sind genetisch instabil und akkumulieren viele genomische Alterationen.
  • Bei der Entstehung von nicht-invasiven papillären high-grade Karzinomen wird sowohl eine Entwicklung aus nicht-invasiven low-grade Karzinomen wie auch aus einer Hyperplasie und Dysplasie diskutiert.

Molekulare Subtypen

Nichtmuskelinvasives Harnblasenkarzinom (NMIBC)

Hedegaard et al. haben 2016 anhand einer Untersuchung von 460 NMIBC drei molekulare Subtypen definiert. Diese werden in die Klassen 1, 2 und 3 eingeteilt und zeigen luminale und basale Charakteristika sowie eine Assoziation mit dem klinischen Verlauf [13].
In einer neueren Studie aus dem Jahre 2021 haben Lindskrog et al. anhand von 834 untersuchten NMIBCs 4 molekulare Klassen (1, 2a, 2b und 3) abgegrenzt, die ebenso mit der Aggressivität der Erkrankung assoziiert sind [14]. Bisher ist die molekulare Subtypisierung vom NMIBC nicht in der gegenwärtigen Routinediagnostik etabliert.

Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC)

MIBCs sind auf molekularer Ebene heterogen und zeigen unterschiedliche klinische Verläufe. In den letzten Jahren wurden bereits mehrere molekulare Klassifikationen vorgeschlagen [1521]. Im Jahr 2018 haben sich verschiedene Arbeitsgruppen anhand von 1750 analysierten MIBCs auf die folgenden sechs molekularen Subtypen geeinigt: luminal papillär („luminal papillary“, LumP, 24 %), luminal nicht-spezifiziert („luminal non-specified“, LumNS, 8 %), luminal instabil („luminal unstable“, LumU, 15 %), stroma-reich („stroma rich“, 15 %), basal/squamös („basal/squamous“, Ba/Sq, 35 %) und neuroendokrin-ähnlich („neuroendocrine-like“, NE-like, 3 %). Diese Subtypen unterscheiden sich nicht nur in den zugrundeliegenden molekularen Alterationen und onkogenen Mechanismen, sondern auch hinsichtlich der Infiltration durch Immun- und Stromazellen sowie histologischer und klinischer Charakteristika (Abb. 2).
Noch hat die molekulare Subtypisierung keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden
Bei uneinheitlicher Datenlage zur prädiktiven Wertigkeit hat die molekulare Subtypisierung auch aufgrund der zurzeit noch aufwendigen molekularen Analytik und Fehlen einfach anzuwendender immunhistochemischer Surrogatmarker noch keinen Eingang in die gegenwärtige Routinediagnostik gefunden.
Die einzelnen molekularen Subtypen sind nachfolgend nach den wichtigsten Eigenschaften zusammengefasst:
  • Onkogene Mechanismen und-Mutationen: LumP-Tumoren zeigen häufig eine transkriptionelle FGFR3-Aktivität und FGFR3-Genveränderungen (Mutationen, Fusionen oder Amplifikationen). Tumoren der LumU-Gruppe weisen die höchste-Mutationslast und vermehrt ERBB2-Amplifikationen auf. Karzinome aus der Ba/Sq-Gruppe zeigen häufig Veränderungen in den Genen TP53 sowie RB1 mit Überexpression von EGFR.
  • Stroma- und Immunzellinfiltrat: In stromareichen Tumoren herrschen Gensignaturen der glatten Muskulatur, Fibroblasten und Myofibroblasten vor. In Ba/Sq-Tumoren findet sich die größte Anzahl tumorinfiltrierender CD8-positiver T‑Lymphozyten.
  • Histologie: Die verschiedenen molekularen Subgruppen sind auch durch das Auftreten bestimmter morphologischer Varianten gekennzeichnet. So weisen 59 % der Karzinome der LumP-Gruppe eine papilläre Morphologie auf, 36 % der Karzinome der LumNS-Gruppe eine mikropapilläre Morphologie, 42 % der MIBCs der Ba/Sq-Gruppe eine squamöse Differenzierung und 72 % der Karzinome der NE-like-Gruppe eine neuroendokrine Differenzierung.
  • Medianes Gesamtüberleben: Karzinome der LumP-Gruppe zeigen das längste, die der NE-like-Gruppe das kürzeste, und die der übrigen Gruppen ein intermediäres Überleben [22].

Prädiktive und prognostische gewebebasierte Biomarker

Nichtmuskelinvasives Harnblasenkarzinom (NMIBC)

Derzeit basiert die prognostische Einschätzung (Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens und der Progression) von NMIBC insbesondere auf klinischen und pathologischen Merkmalen wie Tumorgradierung, Tumorstadium, Tumorgröße, Anzahl der Tumoren und vorausgegangener Rezidive sowie begleitendes Carcinoma in situ (CIS; [23, 24]). Molekulare Biomarker spielen bisher in der klinischen Praxis keine wesentliche Rolle.
Die in der Literatur beschriebenen gewebebasierten molekularen Biomarker werden im Folgenden erläutert.

Prognostische gewebebasierte Biomarker – Rezidiv

Als Biomarker zur Vorhersage eines Rezidivs ist die Bedeutung von TP53-Mutationen am ausführlichsten untersucht worden. Die Studienergebnisse sind jedoch widersprüchlich [2527]. Auch in einer 26 Gene umfassenden Signaturanalyse beim NMIBC ergab sich keine Korrelation mit dem Auftreten von Rezidiven [28]. Hingegen haben van Rhijn et al. die Kombination des FGFR3-Mutationsstatus und die immunhistochemische MIB-1-Expression als unabhängigen Prädiktor der Rezidivrate beschrieben [29]. In neueren Publikationen wird die Expression bestimmter micro RNAs (miRNAs) als Biomarker für Tumorrezidive diskutiert [3032].

Prognostische gewebebasierte Biomarker – Progression

Verschiedene gewebebasierte Biomarker haben sich in Bezug auf eine Progression für das NMIBC als klinisch relevant erwiesen. Wolf et al. konnten zeigen, dass die immunhistochemische Überexpression von p53 und Bcl‑2 mit einem aggressiven Verlauf von pT1-G3-Karzinomen assoziiert war und damit Patienten für eine radikale Zystektomie qualifizieren [33]. In anderen Arbeiten korrelierte die Kombination aus den immunhistochemischen Markern p53, p21, p27, pRB, MMP‑2 und PAI‑1 mit der Progression und dem Überleben [27, 34]. Daneben erwiesen sich sowohl der FGFR3-Mutationsstatus in high-grade NMIBCs [35] als auch der FGFR3-Mutationsstatus in Kombination mit der immunhistochemischen MIB-1-Expression [29] und dem Methylierungsstatus von GATA2 [36] als signifikante Parameter zur Vorhersage einer Tumorprogression.
Auch die zuvor beschriebenen molekularen Subtypen des NMIBC bieten eine Grundlage, um Tumorrezidive und -progression vorherzusagen. Für eine klinische Anwendbarkeit sind jedoch noch weitere klinische Studien nötig.

Prädiktive gewebebasierte Biomarker – Ansprechen auf BCG-Therapie

Nur wenige Studien haben bisher den prädiktiven Wert von Biomarkern in Hinblick auf das Ansprechen einer intravesikalen Therapie, wie der BCG-Behandlung, untersucht.
Pietzak et al. beobachteten, dass NMIBCs, die eine ARID1A-Mutation aufwiesen, mit einem erhöhten Rezidivrisiko nach BCG-Therapie assoziiert waren [37]. In einer kleinen Studie mit 25 NMIBCs war eine niedrige Tumormutationslast (TMB) signifikant mit einer vermehrten Progression unter BCG-Therapie verbunden [38]. Malmström et al. untersuchten die immunhistochemische Expression von Ezrin, CK20 und Ki-67 als Prädiktoren für das Ansprechen auf eine BCG-Therapie und einer intravesikalen Chemotherapie, jedoch war keiner der Biomarker in der Lage, ein Ansprechen vorherzusagen [39].

Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC)

Prognostische gewebebasierte Biomarker

Verschiedene Biomarker wurden auf die Assoziation eines MIBC mit dem Wiederauftreten und Überleben nach einer radikalen Zystektomie untersucht. Dabei konnten für die immunhistochemische Expression von p53 [40], RB1 [41] und Survivin [42] signifikante Zusammenhänge festgestellt werden. Für die Expression des humanen epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ergaben sich hingegen widersprüchliche Ergebnisse [43, 44]. Neben singulären Markern wurden auch Markerkombinationen geprüft. So war die Anzahl der alterierten Marker bestehend aus p53, pRB, p21, p27, and Cyclin E1 bei Patienten mit einem MIBC nach radikaler Zystektomie und bilateraler Lymphadenektomie mit dem Wiederauftreten und Überleben verknüpft [45]. Schließlich haben sich auch die von Kamoun et al. beschriebenen molekularen Subtypen des MIBC als prognostische bedeutsam erwiesen. Karzinome der LumP-Gruppe waren mit dem längsten, hingegen Karzinome der NE-like-Gruppe mit dem kürzesten medianen Gesamtüberleben assoziiert [22].

Prädiktive gewebebasierte Biomarker

Nachfolgend werden die wichtigsten prädiktive Biomarker des MIBC erläutert, welche auch in Tab. 1 zusammengefasst dargestellt sind.
Tab. 1
Relevante prädiktive Biomarker des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC)
Biomarker
Häufigkeit
Klinische Bedeutung
PD-L1-Expression
Erstlinie: Pembrolizumab und Atezolizumab sind als Monotherapie für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine cisplatinhaltige Chemotherapie in Frage kommen und deren Tumoren PD-L1 mit einem „combined positive score“ (CPS) ≥ 10 (Pembrolizumab) oder IC-Score ≥ 5 % (Atezolizumab) exprimieren zugelassen.
Zweitlinie: Pembrolizumab/Atezolizumabum/Nivolumab sind indiziert für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt wurden (kein PD-L1-Test erforderlich; [46, 47])
MSI-H/dMMR
0,5–3 % der MIBC der Harnblase [5153]
(20 % der MIBC im oberen Harntrakt)
FDA-Zulassung Immuntherapie (Pembrolizumab) [50]
TMB
FDA-Zulassung Immuntherapie (Pembrolizumab) [57]
FGFR3-Mutation FGFR2/3 Fusion
15 % der MIBC [21]
FDA-Zulassung Erdafitinib [60]
DDR-Gene (BRCA1/2, RAD51, PAR, PARP1, ERCC1, ERCC2, RRM1)-Mutation
25 % der MIBC [21]
Verbesserte klinische Ergebnisse bei fortgeschrittenen Urothelkarzinomen unter palliativer adjuvanter Chemotherapie [61]
FDA U.S. Food and Drug Administration, PD-L1 „programmed death ligand 1“, MSI‑H hohe Mikrosatelliteninstabilität, dMMR Defizienz der DNA-Mismatch-Reparaturproteine, TMB „tumor mutational burden“ (Tumormutationslast), FGFR Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor, DDR „DNA damage response and repair“
PD-L1-Expression.
In Deutschland kann eine Immuntherapie in der Erst- und Zweitlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinomen bei erwachsenen Patienten unter bestimmten Voraussetzungen angewendet werden.
Eine Erstlinien-Monotherapie mit den Substanzen Atezolizumab und Pembrolizumab ist nur für Cisplatin-ungeeignete Patienten, deren Tumoren eine positive PD-L1-Expression aufweisen, zugelassen. Die Beurteilung der PD-L1-Expression erfordert in der Pathologie eine komplexe Auswertung mit je nach Medikament unterschiedlichen „Scoring“-Systemen („immune cell score versus combined positive score“). Für Pembrolizumab gilt als positive PD-L1-Expression ein „combined positive score“ (CPS) ≥ 10; für Atezolizumab ein Flächenanteil tumorinfiltrierender Immunzellen von ≥ 5 % (IC2/3). Eine Immuntherapie in zweiter Linie (nach einer platinhaltigen Chemotherapie) mittels Atezolizumab, Pembrolizumab oder Nivolumab kann ohne zusätzliche PD-L1-Testung erfolgen [46, 47].
Die Vorhersage eines Immuntherapie-Ansprechens stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. So korreliert zwar eine PD-L1-Expression mit höheren Ansprechraten, jedoch spricht auch ein großer Teil der Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression nicht auf eine Immuntherapie an. Andererseits können Patienten mit einem PD-L1-negativ getesteten Tumor teilweise auch von einer Immuntherapie profitieren (eingeschränkter prädiktiver Wert). Da eine Immuntherapie teils mit signifikanten Nebenwirkungen assoziiert ist, wäre es wünschenswert, in Zukunft Biomarker insbesondere mit einem hohem negativem Vorhersagewert verfügbar zu haben, um Patienten, die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, ausschließen zu können. Für die immunhistochemische PD-L1-Testung besteht, anders als in den USA, in Deutschland eine freie Plattform- und Antikörperauswahl im Rahmen validierter Testsysteme (Tab. 2). Verschiedene Studien konnten weitgehend übereinstimmende Färbeergebnisse mit den Antikörper-Klonen 22C3, SP263, 28–8, SP142 und E1L3N zeigen [48, 49].
Tab. 2
Immuntherapeutika und PD-L1-Testung bei Urothelkarzinomen
 
Substanz
PD-L1-IHC-Score
Antikörper
Plattform
Erstlinie
(Cisplatin-ungeeignet)
Atezolizumab
Obligatorisch
IC2/3 (≥ 5 %)
SP142
Ventana Roche
Pembrolizumab
Obligatorisch
CPS ≥ 10
22C3
Dako Agilent
Zweitlinie
Atezolizumab
Nichtobligatorisch
SP142
Ventana Roche
Pembrolizumab
Nichtobligatorisch
22C3
Dako Agilent
Nivolumab
Nichtobligatorisch
28–8
Dako Agilent
PD-L1 „programmed death ligand 1“, IHC Immunhistochemie, IC „immune cell score“, CPS „combined positive score“
Mikrosatelliteninstabilität (MSI).
Einen weiteren prädiktiven Marker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie stellt der Nachweis einer hohen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. der Mismatch-Reparaturprotein-Defizienz (dMMR) dar. Eine Zulassung für das MIBC wurde bisher nur von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen der tumoragnostischen Zulassung von Pembrolizumab für die Behandlung aller inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit MSI-H/dMMR in den USA erteilt [50]. Die Europäische Medicines Agency (EMA) hat sich dieser Zulassung nicht angeschlossen. Bei MIBC lässt sich ein MSI-H/dMMR in ca. 0,5–3 % nachweisen [5153]. Iyer et al. untersuchten in einer Studie 424 Urothelkarzinome mittels NGS (Next Generation Sequencig) und stellten eine MSI‑H in 3 % der Tumoren fest. Alle detektierten MSH-H-Fälle (n = 5) zeigten eine erhöhte TMB, ein sehr gutes Ansprechen auf Immuntherapie und ein verlängertes Überleben [51]. Diese Daten passen zu den Ergebnissen von Le et al., die das Ansprechen einer Immuntherapie anhand unterschiedlicher MSI-H-Karzinomen (insgesamt 12 Tumortypen) untersuchten und dabei eine radiologische Ansprechrate von 53 % und einer Tumorrückbildung bei 21 % der Patienten feststellen konnten [54].
Für den Nachweis von MSI‑H bzw. dMMR stehen neben der Immunhistochemie (MLH1, PSM2, MSH2 und MSH6), PCR- (Bethesda-Panel) sowie NGS-basierte Verfahren zur Verfügung, die sich zum Teil in Form eines Testalgorithmus kombinieren lassen [55].
Tumormutationslast (TMB).
Einen weiteren immuntherapeutisch prädiktiven Biomarker stellt die TMB dar. Derzeit liegt lediglich in den USA eine tumoragnostische Zulassung für eine Immuntherapie aufgrund eines erhöhten TMB-Wertes vor [56, 57]. In Deutschland ist ein erhöhter TMB-Wert bisher kein anerkanntes Zulassungskriterium für eine Immuntherapie beim MIBC. Jedoch konnte in der IMvigor210-Studie gezeigt werden, dass MIBCs, die auf eine Atezolizumab-Therapie ansprachen, eine signifikant höhere mittlere Mutationslast aufwiesen [58]. Auch für den TMB wurde, ähnlich wie für die PD-L1-Expression, ein limitierter negativ prädiktiver Wert beschrieben, sodass auch Patienten mit niedriger TMB ansprechen können.
Nach wie vor bestehen bei der Bestimmung des TMB-Wertes erhebliche Herausforderungen
Nach wie vor bestehen bei der Bestimmung des TMB-Wertes erhebliche Herausforderungen insbesondere im Hinblick auf inkludierte genetische Alterationen, Grenzwerte, Vergleichbarkeit zwischen unterschiedlichen Plattformen, Sequenziertiefe und Notwendigkeit der Normalgewebesequenzierung [59].
FGFR2/3-Veränderungen.
Im April 2019 wurde in den USA der FGFR-Inhibitor Erdafitinib von der FDA bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit genetischen FGFR2/3-Veränderungen und Progress während oder nach platinhaltiger Therapie zugelassen. In einer Phase-II-Studie konnte eine Gesamtansprechrate von 40 % im entsprechenden Patientengut erreicht werden [9]. Parallel wurde auch eine Companion-Diagnostik zur FGFR-Testung mittels therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit (Qiagen, Hilden) von der FDA zugelassen; [60]). Der Test detektiert 4 Punktmutationen im FGFR3-Gen und insgesamt 5 Translokationen der Gene FGFR2 und 3. FGFR3-Mutationen oder -Translokationen können in etwa 15 % der MIBCs nachgewiesen werden [21].
FGFR3-Mutationen/-Translokationen können in etwa 15 % der MIBCs nachgewiesen werden
Aktuell ist Erdafitinib in Deutschland (noch) nicht für diese Indikation zugelassen. Interessanterweise finden sich FGFR3-Genveränderungen hauptsächlich bei Tumoren mit dem molekularen Subtyp LumP, die oft immunologisch kalt sind und schlecht auf Immuntherapie ansprechen.
Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie.
Zur Vorhersage des Ansprechens einer adjuvanten Chemotherapie (CT) sind insbesondere Alterationen in den DDR(„DNA damage response and repair“)-Genen, wie z. B. BRCA‑1, BRCA‑2, RAD51, PAR, PARP1, etc., ein wichtiger prädiktiver Marker. In einer Studie von Teo et al. wurde Tumorgewebe von 100 Patienten mit einem nicht respektablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom vor Beginn einer CT sequenziert. Bei denjenigen mit einer Mutation in einem oder mehreren DDR-Genen (n = 47) zeigten sich ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben [61]. Daneben wurden weitere prädiktive Biomarker für das Ansprechen einer CT beschrieben. Dazu gehören u. a. Emmprin und Survivin [62], „piwi like RNA-mediated gene silencing 2“ (Piwil2; [63]), „multidrug resistance gene 1“ (MDR1) und „excision repair cross-complementing 1“ (ERCC1) [64] sowie „transcription factor AP-2α“ (TFAP2α; [65]).
Daneben wurden zahlreiche Biomarker auf ihre prädiktive Aussagekraft in Bezug auf ein Ansprechen einer neoadjuvanten Cisplatin-basierte Chemotherapie (NAC) untersucht.
Ein signifikantes erhöhtes Ansprechen auf eine NAC sowie ein verlängertes Gesamtüberleben (OS) wurde bei Patienten mit niedrigen/mittleren BRCA1-mRNA-Expressionswerten in MIBC beobachtet [66]. Plimack et al. konnten zeigen, dass-Mutationen in einem oder mehreren der DNA-Reparaturgene ATM, RB1 und FANCC mit einem erhöhten Ansprechen auf eine NAC sowie mit einem besseren OS in MIBC einhergingen [67]. Tumorgewebe von Patienten mit vollständigem (ypT0N0) und ohne/geringem Ansprechen (mindestens ypT2) auf eine NAC wurde von Groenendijk et al. sequenziert. Dabei zeigte sich, dass 9 der 38 Patienten mit vollständigem Ansprechen ERBB2-Mutationen aufwiesen, jedoch keiner der 33 Nonresponder [68]. In einer Studie von Pietzak et al. wurde berichtet, dass Patienten mit einem primären, d. h. bereits bei der Initialdiagnose muskelinvasiven Harnblasenkarzinom, von einer platinhaltigen NAC profitierten. Patienten mit einem sekundären Urothelkarzinom hingegen, welches sich aus einem primär nichtmuskelinvasiven Tumor entwickelte, zeigten ein ungünstigeres Überleben unter NAC [69]. Unterschiedliche Arbeiten konnten signifikant vermehrt Mutationen im Gen ERCC-excision-repair‑2 (ERCC2) in MIBC nachweisen, die auf eine NAC ansprachen [70, 71]. MIBCs, die der luminal nichtspezifizierten (LumNS) und basal/squamösen (Ba/Sq) molekularen Subgruppe nach Kamoun et al. zugeordnet werden konnten, zeigten ein besseres Gesamtüberleben nach NAC [22].
MIBCs der LumNS- und der Ba/Sq-Subgruppe zeigten nach NAC ein besseres Gesamtüberleben
Allerdings ist zum jetzigen Zeitpunkt die Anwendung der genannten chemotherapeutisch prädiktiven Marker nicht verpflichtend und spielt daher im klinischen Alltag eine untergeordnete Rolle.
Ausblick.
Am 9. Juli 2021 bzw. 13. April 2022 erteilten die FDA bzw. die EMA die Zulassung für eine weitere zielgerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Enfortumab-Vedotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bestehend aus einem Nectin-4-Antikörper und einem Mikrotubuli-Inhibitor. Dafür kommen erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom infrage, die entweder zuvor einen PD-1/PD-L1-Inhibitor und eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben oder für eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht geeignet sind und bereits eine oder mehrere vorherige Therapielinien erhalten haben. Eine prädiktive Gewebetestung ist jedoch keine Voraussetzung für die Verabreichung dieses Medikaments [10, 72, 73].
Alterationen in DDR-Genen lassen sich in ca. 25 % [21] aller MIBCs nachweisen, jedoch konnte überraschenderweise in bisherigen Studien die Wirksamkeit von PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren nicht nachgewiesen werden [74, 75].

Fazit für die Praxis

  • Prädiktive molekulare Biomarker werden für personalisierte Therapien beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom benötigt.
  • Für bestimmte molekulare Subtypen des Harnblasenkarzinoms konnte eine prädiktive und prognostische Bedeutung gezeigt werden.
  • Als Biomarker zur Vorhersage eines Immuntherapieansprechens eignen sich neben der PD-L1(„programmed death ligand 1“)-Expression auch der MSI(Mikrosatelliteninstabilität)-Status und die Tumormutationslast (TMB). Allerdings findet sich aktuell lediglich die PD-L1-Expressionstestung in der Routinediagnostik wieder.
  • Für eine zielgerichtete Therapie mit dem FGFR(„fibroblast growth factor receptor“)-Inhibitor Erdafitinib ist der Nachweis spezifischer FGFR2/3-Genveränderungen prädiktiv. Erdafitinib ist in Deutschland noch nicht zugelassen.
  • Veränderungen in den DNA-Reparatur-Genen sind mögliche Prädiktoren für ein Ansprechen auf eine Chemotherapie.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

J. H. Rüschoff und H. Moch geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Metadaten
Titel
Molekularpathologische Diagnostik des Harnblasenkarzinoms – prädiktive und prognostische Marker
verfasst von
Dr. med. Jan H. Rüschoff
Holger Moch
Publikationsdatum
20.07.2022
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Onkologie / Ausgabe 9/2022
Print ISSN: 2731-7226
Elektronische ISSN: 2731-7234
DOI
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01219-3