Hepatitis C: Neue therapeutische Wirkstoffe und Resistenzmechanismen

Die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit der etablierten interferonfreien Therapieregime konnten auf dem diesjährigen ILC in Barcelona in beeindruckenden Real-World-Registerstudien bestätigt werden, insbesondere auch aus dem deutschen Hepatitis-C-Register. Zwei weitere Therapieregime stehen nun unmittelbar vor der europäischen Zulassung: Die Kombination aus Grazoprevir (NS3-Inhibitor) und Elbasvir (NS5A-Inhibitor) wird insbesondere ihren Stellenwert bei HCV-Genotyp-1b-Patienten zu behaupten suchen. Zudem ist die Kombinationstherapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz (inkl. Patienten mit Dialysepflicht) sicher und ohne Dosisanpassung anwendbar. Die entsprechenden Phase-III-Studiendaten wurde bereits im vergangenen Jahr vorgestellt (siehe auch die Berichterstattung der Hepatitis Akademie zur EASL-Tagung 2015). Aktuell wurden die Daten zu speziellen Patientenpopulationen wie Patienten mit Hämophilie nachgereicht (1). Die Zulassung der Kombination aus Velpatasvir (NS5A-Inhibitor) und Sofosbuvir wird ebenfalls noch im Jahr 2016 erwartet. Eine Therapieverkürzung ist bei diesem Regime nicht vorgesehen. Allerdings ist bei fast allen Patienten eine Ribavirin-freie Therapie möglich, was insbesondere beim HCV-Genotyp 2 ein Novum darstellt. Die entsprechenden Phase-III-Daten von der AASLD-Tagung 2015 in San Francisco haben wir in der Hepatitis Akademie bereits vorgestellt (siehe Berichterstattung der Hepatitis Akademie). Aktuell wurden Resistenzanalysen vorgestellt, wonach Baseline-NS5A-RAV anscheinend lediglich beim HCV-Genotyp 3 eine Rolle spielen (2), sowie umfangreiche Sicherheitsdaten (keine therapieassoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen!) nachgereicht (3). Trotz der vielen zur Verfügung stehenden Therapieregime befinden sich mehrere weitere neue Substanzen in der HCV-Drug-Pipeline, die in den kommenden Jahren auf den Markt drängen. Hier fokussiert sich die Forschung zunehmend auf Patienten mit DAA-Therapieversagen. Aber auch die Möglichkeiten einer Therapieverkürzung bei Patienten mit Genotyp 3 oder Patienten mit Zirrhose werden untersucht. Re-Therapie nach DAA-Versagen Auch wenn keine entsprechende Zulassung besteht, mit den derzeit zugelassenen HCV-Medikamenten ist eine Re-Therapie nach DAA-Therapieversagen durch einen Substanzklassenwechsel unter Berücksichtigung des Resistenzstatus möglich (4). Da ein solcher Therapieansatz jedoch häufig eine 24-wöchige Behandlungsdauer und/oder die Hinzunahme von Ribavirin voraussetzt, arbeiten die Pharmaunternehmen aktuell an zwei Behandlungsprinzipien: Eine Therapie mit 2 DAAs der 2. Generation (NS3- und NS5A-Inhibitor), die auch gegen alle relevanten RAVs wirksam ist (5) oder eine Multi-Target-Therapie, die an den bekannten 3 viralen Nichtstrukturproteinen (NS3, NS5A und NS5B) angreift (6-9). Beide Therapieansätze schienen zu funktionieren, die Ergebnisse der aktuell vorgestellten Phase-II-Daten müssen aber in größeren Phase-III-Studien bestätigt werden, die teilweise bereits angelaufen sind. HCV-Genotyp 3 Für den Genotyp 3 stellt die Kombination aus Velpatasvir und Sofosbuvir eine neue Ribavirin-freie Behandlungsoption auch für Patienten mit kompensierter Zirrhose dar. Das Vorliegen der NS5A-Mutation Y93H scheint hier jedoch möglicherweise klinische Relevanz zu besitzen (10). Mit der 8- bzw. 12-wöchigen Kombinationstherapie ABT-493 (NS3-Inhibitor der 2. Generation) und ABT-530 (NS5A-Inhibitor der 2. Generation) konnten in einer kleinen Phase-II-Studie alle HCV-Genotyp-3-Patienten ohne bzw. mit Zirrhose geheilt werden (11-12). Daher scheint selbst für diesen schwierigen Genotyp eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen möglich, die aktuell in einer größeren Phase-III-Studie evaluiert wird. Resistenzen Detaillierte Resistenzanalysen zur 3D-Therapie bzw. zur Kombination aus Velpatasvir und Sofosbuvir zeigen, dass bei einer DAA-Ersttherapie kein wesentlicher Einfluss von Baseline-RAVs auf das Therapieansprechen besteht (13). Eine routinemäßige Resistenztestung vor einer entsprechenden DAA-Ersttherapie muss nicht erfolgen. Literatur: Hezode C et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S753 (SAT-128). Hezode C et al.. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S399 (THU-216). Jacobson I et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S773 (SAT-168) Vermehren J et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S188 (PS103). Poordad F et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S160 (GS11). Lawitz E et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S763 (SAT-148). Poordad F et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S767 (SAT-156). Lawitz E et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S139 (PS008). Lawitz E et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S146 (PS021). Hezode C et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S399 (THU-216). Kwo PY et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S208 (LBO1). Muir AJ et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S186 (PS098). Sarrazin C et al. J Hepatol. 2016; 64(Suppl 2): S214 (LBP503). Daten, Ergebnisse und Kommentare zu den genannten Quellen (1-13) werden auf der Homepage der Hepatitis Akademie unter EASL 2016: Neue therapeutische Wirkstoffe in der Hepatitis C und Resistenzmechanismen ausführlich vorgestellt. Mehr Beiträge vom EASL-Kongress 2016 finden sie in unserem Kongressdossier. Weitere Informationen Mehr zum Thema finden Sie auch unter www.hepatitis-akademie.de. Auf www.hepatitis-akademie.de finden Sie darüber hinaus weitere Beiträge der Hepatitis Akademie zu anderen hepatologischen Themen von der EASL2016 und früheren Kongressen, teilweise auch als eBook verfügbar. Alle Angebote sind kostenfrei.

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