Skip to main content
main-content

01.10.2019 | Hepatozelluläres Karzinom | Sonderbericht | Onlineartikel | Bayer Vital GmbH

Hepatozelluläres Karzinom: systemische Therapieoptionen

Die aktuelle Therapielandschaft beim HCC

Therapiealgorithmus beim hepatozellulären Karzinom

Paradigmenwechsel für die palliative Systemtherapie

Hepatozelluläre Karzinome (HCC) bilden mit rund 90% die Mehrheit der primären Lebertumoren [1] und stehen bei der krebsassoziierten Mortalität an weltweit vierthäufigster Stelle: Bei steigender Inzidenz im höheren Lebensalter stellen sie ein globales Gesundheitsproblem dar [2]. Die Therapielandschaft beim fortgeschrittenen HCC befindet sich seit der Zulassung des ersten Multi-Tyrosinkinase-Inhibitors (MKI) im Jahr 2007 im Umbruch – mit wichtigen Implikationen für eine effektive Systemtherapie, um das Patientenüberleben über mehrere Therapielinien hinweg zu sichern.

HCC entstehen meist auf dem Boden einer chronischen Leberschädigung sowie Leberzirrhose [2]. Die Tumoren werden häufig erst spät und vor dem Hintergrund einer chronischen Lebererkrankung diagnostiziert, wenn die Möglichkeiten für kurative Therapieansätze (chirurgische Resektion, orthotope Lebertransplantation, lokale Ablation) limitiert sind und palliative Strategien in den Vordergrund treten [3]. Randomisierte Phase-III-Studien zum Vergleich der drei potenziell kurativen Verfahren gibt es aber nicht [4]. Im intermediären BCLC-Stadium (Barcelona-Clinic Liver Cancer B, BCLC-B) liegen noch keine makroskopische Gefäßinvasion oder extrahepatische Metastasierung vor. In diesem Patientenkollektiv kommen palliative, lokoregionäre Therapien wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder das ebenfalls transarterielle Verfahren der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) in Betracht. Von den Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) von 2018 wird die SIRT nicht als Erstlinientherapie im Intermediärstadium oder fortgeschrittenen Stadium empfohlen, sondern bleibt Einzelfällen vorbehalten. Die TACE kann repetitiv angewendet werden. Sollte sich aber nach zwei Sitzungen kein Ansprechen oder mit einer anschließenden Anwendung an Stellen mit initialem Ansprechen keine Remission zeigen, müssen andere Therapiealternativen in Betracht gezogen werden [4]. Trotz fehlender Evidenz wird die TACE in der Realität häufig schon im frühen und auch noch im fortgeschrittenen HCC-Stadium eingesetzt [5].

Transition von TACE zu Sorafenib

HCC zählen zu den Tumortypen mit der höchsten Chemotherapieresistenz und bis 2007 waren beim fortgeschrittenen HCC (BCLC-C) keine zugelassenen Systemtherapeutika verfügbar. Nach drei Dekaden Forschung wurde 2007 Sorafenib (Nexavar®) zur Behandlung des HCC zugelassen [6]. Der orale MKI Sorafenib ist somit die erste zugelassene systemische HCC-Erstlinientherapie, mit der sich auch ein klinisch relevanter Überlebensvorteil im fortgeschrittenen Tumorstadium erzielen ließ [1]. Der signifikante Überlebensvorteil im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion (medianes Gesamtüberleben [OS]: 10,7 Monate versus 7,9 Monate; p<0,001) in der Phase-III-Studie SHARP [7] hat den Durchbruch der HCC-Systemtherapie und einen Paradigmenwechsel im Behandlungsalgorithmus ermöglicht. Damit geht auch die Erkenntnis einher, dass der optimale Erhalt der Leberfunktion über alle Therapielinien hinweg essenziell ist, um mit den systemischen Therapieoptionen den bestmöglichen Therapieeffekt zu erreichen. Für den HCC-Patienten gehört die funktionelle hepatische Reserve (Child-Pugh-Score) neben der Tumorlast und dem Allgemeinzustand des Patienten zu den therapie- und verlaufsentscheidenden Kriterien, um den richtigen Transitionszeitpunkt von den lokoregionären Verfahren zur Systemtherapie nicht zu verpassen (Abb. 1). 

Über die heute verfügbaren systemtherapeutischen Optionen können HCC-Patienten inzwischen eine systemische Sequenztherapie durchlaufen, die ein medianes OS von 26 Monaten ermöglicht [8].

Wann zu einer Systemtherapie übergehen?

Die Leitlinien empfehlen Sorafenib als Erstlinienstandard für Patienten, die entweder ein HCC im fortgeschrittenen (BCLC-C) oder intermediären Stadium aufweisen (BCLC-B), die refraktär oder ungeeignet für eine lokoregionäre Therapie (TACE) sind oder die eine gute Leberfunktion (Child A) und einen guten Allgemeinzustand aufweisen (Eastern Cooperative Oncology Group Perfomance Status, ECOG PS 0–1) [1, 4, 11].


Systemische HCC-Erstlinientherapie

Aktuelle Datenlage zur zielgerichteten Erstlinientherapie

Für die systemische HCC-Therapie in Erstlinie bietet Sorafenib (SOR) das bislang höchste Evidenzniveau bei einem langjährig etablierten Therapie- und Sicherheitsstandard. Nach langem Bemühen, den primären Studienendpunkt nach SOR auch für weitere Systemtherapeutika im Erstliniensetting zu erreichen, ist seit 2018 mit Lenvatinib (LEN) eine weitere systemische Erstlinienoption verfügbar geworden.

Angefangen mit den zulassungsrelevanten Studien SHARP und ASIA-PACIFIC umfasst die Studienevidenz für SOR inzwischen auch eine Reihe von klinischen Phase-III-Studien, in denen verschiedene medikamentöse und lokoregionäre Ansätze im direkten Vergleich mit dem Therapiestandard in Erstlinie evaluiert wurden.

Sorafenib in der Erstlinie

Bis dato wurde die Überlegenheit bzw. Nicht-Unterlegenheit von SOR versus der Vergleichstherapie bestätigt: Für keine der bislang untersuchten Substanzen oder Therapieverfahren ergab sich beim in operablen HCC ein signifikant höherer OS-Vorteil als mit SOR (Abb. 2) [12–22]. 

Systemtherapie frühzeitig beginnen

In der zulassungsrelevanten multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SHARP profitierten SOR-behandelte Patienten im Intermediärstadium (BCLC-B) von einem längeren medianen OS als im fortgeschrittenen BCLC-C-Stadium (14,5 Monate versus 9,7 Monate) [23]. Die frühzeitige Entscheidung für eine systemische Erstlinientherapie mit SOR zahlt sich auch im klinischen Alltag aus [7]: In der deutsch-österreichischen, nicht interventionellen INSIGHT-Studie (n=782) war das mediane OS bei SOR-behandelten BCLC-B-Patienten ebenfalls länger als bei BCLC-C-Patienten (19,5 Monate versus 13,6 Monate). Patienten mit guter Leberfunktion (Child A) erreichten innerhalb des BCLC-B- oder BCLC-C-Stadiums ein medianes OS von 24,5 Monaten bzw. 16,8 Monaten [24].

Lenvatinib in der Erstlinie

Die derzeitige Studienevidenz zu LEN basiert auf der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie REFLECT. In der multizentrischen Nicht-Unterlegenheitsstudie wurde die Therapie mit dem MKI LEN in Erstlinie (8 mg/Tag bei Patienten mit einem Körpergewicht [KG] <60 kg und 12 mg/Tag bei einem KG ≥60 kg) gegenüber der systemischen Standard-Erstlinientherapie mit SOR (2x täglich 400 mg) beim nicht resezierbaren HCC verglichen. Die Studie war nicht verblindet (open label). Wie in SHARP wurden in REFLECT nur Patienten mit Child-A-Leberfunktion eingeschlossen. Im Unterschied zur SHARP-Studie waren Patienten mit einer Hauptstamm-Infiltration der Pfortader, Invasion des Tumors in die Gallenwege oder einer Tumorlast ≥50% ausgeschlossen [18].

REFLECT: Nicht-Unterlegenheit von LEN vs. SOR

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Das mediane OS betrug 13,6 Monate unter LEN (95%-Konfidenzintervall [KI] 12,1–14,9) und war SOR gegenüber nicht unterlegen (12,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI 0,79–1,06). Daneben waren die sekundären Endpunkte im LEN-Arm versus SOR deutlich verbessert (objektive Ansprechrate: 24,1% versus 9,2%, progressionsfreies Überleben [PFS]: 7,4 Monate versus 3,7 Monate und Zeit bis zur Progression: 8,9 Monate versus 3,7 Monate). Die Subgruppenanalyse deutete auf ein vergleichsweises besseres Abschneiden (OS und PFS) von Patienten asiatischer versus kaukasischer Abstammung bei gleichzeitig tendenziell schlechterer Verträglichkeit der Therapie in dieser Patientengruppe hin [18]. LEN und SOR weisen unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf (Tabelle 1) [6, 25]. In REFLECT wurden während der Behandlung aufgetretene (TEAE) oder therapiebedingte (TRAE) unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 (75/57% versus 67/49%) sowie schwerwiegende TEAE/TRAE (43/18% versus 30/10%) unter LEN häufiger beobachtet als unter SOR [18]. 


Systemische HCC-Zweit- und Drittlinientherapie

Standard in der HCC-Sequenztherapie und aktuelle Datenlage

HCC-Patienten können heute eine systemische Sequenztherapie durchlaufen, um eine deutliche Verlängerung ihrer Überlebenszeit zu erreichen. Aktuell sind zwei MKI bzw. ein VEGFR (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor)-Inhibitor zur systemischen Therapie nach Progression unter Erstlinientherapie zugelassen. Alle Zweitlinienansätze setzen eine vorangegangene Therapie mit Sorafenib voraus, da diese Substanzen in den Studien nach Vortherapie mit SOR untersucht wurden.

Bis 2017 standen keine weiteren systemischen Behandlungsoptionen nach HCC-Progress unter SOR zur Verfügung.

Regorafenib ist Standard in der Zweitlinie

Der orale MKI Regorafenib (REG; Stivarga®) [26] erbrachte nach einer Reihe von gescheiterten Zweitlinienstudien [27–29] in der Phase-III-Studie RESORCE erstmals einen bedeutenden OS-Vorteil gegenüber Placebo für Patienten, die in Zweitlinie behandelt wurden [30]. In der zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie RESORCE wurden Patienten mit einem inoperablen HCC eingeschlossen (n=573), die bei guter Verträglichkeit unter SOR (SOR-Dosis ≥400 mg/Tag über ≥20 der letzten 28 Behandlungstage) radiologisch progredient geworden waren. Die Patienten befanden sich in einem guten Allgemeinzustand (ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0–1) und wiesen mehrheitlich eine Child-A-Leberfunktion auf. Die Randomisierung im Verhältnis 2:1 auf eine Zweitlinienbehandlung mit REG (160 mg für jeweils drei Wochen + eine Woche Pause, n=374) versus Placebo (n=193) erfolgte innerhalb von zehn Wochen nach der letzten SOR-Dosis. Alle Patienten erhielten zusätzlich zu SOR oder Placebo eine Best-Supportive-Care-Maßnahme (BSC), d. h. eine Therapie, welche die bestmögliche, patientenindividuell unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet [30].

Kumulativer OS-Vorteil von 26 Monaten

Gegenüber Placebo (+ BSC) verbesserte sich das mediane OS unter der Therapie mit REG (+BSC) in Zweitlinie um 2,8 Monate (10,6 Monate versus 7,8 Monate mit Placebo; HR 0,63; 95%-KI 0,50–0,79; p-Wert einseitig <0,0001). Damit wurde das Sterberisiko der REG-behandelten Patienten um 37% verringert. Der OS-Vorteil blieb Subgruppen-unabhängig konsistent [30]. Zudem war es erstmals möglich, das kumulative mediane OS aus Erst- und Zweilinientherapie zu berechnen: Für die Therapiesequenz SOR/REG ergab sich ab Therapiebeginn mit SOR in Erstlinie bis zum Tod ein medianes OS von insgesamt 26,0 Monaten (95%-KI 22,6–28,1) versus 19,2 Monate (95%-KI 16,3– 22,8) im Kontrollarm (Abb. 3) [8]. 

Beim Nebenwirkungsprofil von REG ergaben sich im Vergleich zu den übrigen gastrointestinalen Indikationsgebieten keine wesentlichen Abweichungen [30].

Nebenwirkungen prädiktiv für verlängertes OS?

Interessanterweise neigen Patienten, die unter der Zweitlinientherapie mit REG Nebenwirkungen entwickeln, zu einem besseren OS als REG-behandelte Patienten ohne Nebenwirkungen: In einer Subgruppenanalyse der RESORCE-Studie ließ sich insbesondere für die Hand-Fuß-Hautreaktion (HFHR) eine prädiktive Bedeutung für die mediane OS-Dauer feststellen (14,1 Monate mit HFHR versus 6,6 Monate ohne HFHR; HR 0,52; 95%-KI 0,40–0,67) [31]. Ähnliche Beobachtungen sind auch unter SOR dokumentiert: In einer prospektiven Studie fiel das OS bei Patienten, die während der ersten 60 Behandlungstage unerwünschte, dermatologische Nebenwirkungen unter SOR-Therapie aufwiesen (n=37), signifikant besser aus (18,2 Monate versus 10,1 Monate; p=0,009) als bei Patienten ohne dermatologische Beschwerden (n=73) [32]. In einer zweiten prospektiven Studie (n=634) waren neben dem Hand-Fuß-Syndrom (HFS) auch andere der häufigsten SOR-spezifischen Nebenwirkungen (Diarrhö, Hypertonie) mit einem deutlich verlängerten OS korreliert. Die Mehrheit der SOR-bedingten Nebenwirkungen war dabei nur leicht bis mäßig ausgeprägt (Grad 1–2) [33].

Cabozantinib ab der Zweitlinie

Der orale MKI Cabozantinib (CAB) [34] ist seit 2018 für die systemische HCC-Therapie nach Progress unter SOR zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CELESTIAL wurden vorbehandelte Patienten (Child A, ECOG PS 0–1) im Verhältnis 2:1 auf eine Folgetherapie mit CAB (60 mg täglich, n=470) oder Placebo (n=237) randomisiert. Im Unterschied zum Patientenkollektiv der RESORCE-Studie hatte fast ein Drittel der Patienten neben SOR bereits eine weitere Systemtherapie erhalten (bis zu zwei Vortherapien waren erlaubt) [35]. Unter CAB zeigte sich das mediane OS bereits bei der zweiten Interimsanalyse signifikant um 2,2 Monate versus Placebo verlängert (10,2 Monate versus 8,0 Monate; 95%-KI 0,63–0,92; p=0,005), das mediane PFS um 3,3 Monate verlängert (5,2 Monate versus 1,9 Monate; HR für Progression oder Tod: 0,44; 95%-KI 0,36–0,52; p<0,001) [35]. Durch die erweiterten Einschlusskriterien in der CELESTIAL-Studie wurden auch Wirksamkeitsdaten in der Drittlinie generiert, sodass die Wirksamkeit von CAB auch für Therapielinien über die Zweitlinie hinaus diskutiert werden kann. Das Nebenwirkungsspektrum von CAB (Tabelle 2) umfasste Diarrhö, HFS, Fatigue und Hypertonie. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 68% der Patienten des CAB-Arms und bei 37% des Placebo-Arms auf. 

Gutes Nebenwirkungsmanagement verbessert Chancen auf ein verlängertes Gesamtüberleben (OS)

Für den klinischen Alltag folgt, dass sich in Bezug auf mögliche SOR- oder REG-spezifische Nebenwirkungen ein proaktives Vorgehen lohnt, um das OS-Potenzial für den Patienten optimal auszuschöpfen:

  • engmaschiges Monitoring
  • Nebenwirkungsmanagement frühzeitig mit dem Patienten besprechen
  • ggf. Dosisanpassung oder vorübergehendes Aussetzen der Therapie (vgl. Algorithmen für empfohlene Dosisanpassungen in den Fachinformationen [6, 26])

Ramucirumab in der Zweitlinie

Im Gegensatz zu den MKI handelt es sich bei Ramucirumab (RAM) [36] um einen gegen den VEGF-2-Rezeptor gerichteten, rekombinanten monoklonalen Antikörper, der in einer körpergewichtsadaptierten Dosierung i. v. verabreicht wird (8 mg/kg in zweiwöchigen Abständen). Initial wurde in der 2015 publizierten REACH-Studie unter RAM in der Zweitlinie nach systemischer Erstlinientherapie mit SOR der primäre Endpunkt (medianes OS) nicht erreicht [37]. Da sich jedoch in der weiteren Subgruppenanalyse Hinweise auf eine OS-Verbesserung bei Patienten ergaben, die zum Studieneinschluss hohe AFP (Alpha-Fetoprotein)-Werte aufwiesen, wurden in der REACH-2-Studie nur noch Child-A-Patienten mit einem hohen AFP (≥400 ng/ml) eingeschlossen. Im Ergebnis wurde der primäre Endpunkt diesmal erreicht: Die Patienten im RAM-Arm (n=197) wiesen mit 8,5 Monaten versus 7,3 Monaten (HR 0,71; 95%-KI 0,531–0,949; p=0,0199) ein signifikant längeres medianes OS auf als Patienten im Placebo-Arm (bei zusätzlicher BSC in beiden Armen) [38] (vgl. auch Abb. 4). 

Der monoklonale Antikörper hat vor diesem Hintergrund die Zulassung der Europäischen Kommission zur Monotherapie des HCC bei Erwachsenen erhalten, die einen AFP-Wert ≥400 ng/ml aufweisen und zuvor mit SOR behandelt wurden [39]. 

Checkpoint-Inhibitoren in der zweiten Therapielinie 

In den USA sind die PD-1 (programmed cell death protein 1)-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab für die Zweitlinientherapie des HCC nach SOR nach einem beschleunigten Verfahren zugelassen worden. In der Europäischen Union liegt für diese Substanzen keine entsprechende Zulassung vor. Anlass des beschleunigten Zulassungsverfahrens in den USA war eine Auswertung der CheckMate040-Studie. Im Rahmen der laufenden, offenen Dosis-Eskalationsstudie (n=48) und Expansionsstudie (n=214) der Phase I/II hatten SOR-vorbehandelte HCC-Patienten (Child A, ECOG PS 0–1) unter Nivolumab (3 mg/kg i. v. alle zwei Wochen) eine objektive Ansprechrate von 20% bzw. 15% in den jeweiligen Kohorten erreicht [40]. Analog zu den Daten für Nivolumab konnte auch für Pembrolizumab in der KEYNOTE-224-Studie eine Wirksamkeit in der Zweitlinie beim HCC gezeigt werden [41]. Allerdings wurden in der Phase-III-Studie die angestrebten Signifikanzlevel für das OS und PFS nicht erreicht [42]. Auch in der Phase-III-Studie mit Nivolumab (CheckMate-459) konnte der präspezifizierte primäre Endpunkt (OS) nicht erreicht werden [43].

Post-hoc-Analyse zur Therapiesequenz LEN/SOR

In der REFLECT-Studie konnten 156 der LEN-behandelten Patienten (32,6%) und 184 der SOR-behandelten Patienten (38,7%) nach Tumorprogress einer Zweitlinientherapie zugeführt werden. Dabei wurden 75% aus dem LEN-Arm mit SOR in Zweitlinie behandelt. Im SOR-Arm wurde die Mehrheit der Patienten mit einer Chemotherapie oder in weiteren klinischen Studien in Zweitlinie weiterbehandelt. Wie eine Post-hoc-Analyse ergab, erreichten alle Patienten aus dem LEN-Arm, die in Zweitlinie SOR erhielten, ein medianes OS von 21 Monaten, versus 17 Monate bei allen Patienten aus dem SOR-Arm, die eine nicht zugelassene Zweitlinientherapie (Chemotherapie/Studienmedikament) erhielten [44].


 Literatur

  1. Galle PR et al., J Hepatol 2018, 69:182–236 
  2. Villanueva A, N Engl J Med 2019, 380:1450–62 
  3. Dimitroulis D et al., World J Gastroenterol 2017, 23:5282–94 
  4. Vogel A et al., Ann Oncol 2018, 29 (Suppl 4):iv238–55 
  5. Park JW et al., Liver Int 2015, 35:2155–66 
  6. Fachinformation Nexavar® 200 mg Filmtabletten, Stand: 06/2018 
  7. Llovet J et al., N Engl J Med 2008, 359:378–90 
  8. Finn RS et al., J Hepatol 2018, 69:353–8 
  9. Llovet JM et al., J Natl Cancer Inst 2008, 100:698–711 
  10. Verslype C et al., Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7):vii41–8 
  11. www.nccn.org (letzter Zugriff: 5.8.2019) 
  12. Cheng AL et al., Lancet Oncol 2009, 10:25–34 
  13. Cheng AL et al., J Clin Oncol 2013, 31:4067–75 
  14. Johnson PJ et al., J Clin Oncol 2013, 31:3517–24 
  15. Zhu AX et al., J Clin Oncol 2015, 33:559–66 
  16. Cainap C et al., J Clin Oncol 2015, 33:172–9 
  17. Abou-Alfa GK et al., J Clin Oncol 2016, 34 (Suppl 4):192 
  18. Kudo M et al., Lancet 2018, 391:1163–73 
  19. Ricke J et al., Ann Oncol 2018, 29 (Suppl 5):O-029 
  20. Kudo M et al., Lancet Gastroenterol Hepatol 2018, 3:424–32 
  21. Vilgrain V et al., Lancet Oncol 2017, 18:1624–36 
  22. Chow PKH et al., J Clin Oncol 2018, 36:1913–21 
  23. Bruix J et al., J Hepatol 2012, 57:821–9 
  24. Ganten TM et al., Clin Cancer Res 2017, 23:5720–8 
  25. Fachinformation Lenvima® 4 mg/10 mg Hartkapseln, Stand: 02/2019 
  26. Fachinformation Stivarga® 40 mg Filmtabletten, Stand: 08/2018 
  27. Llovet JM et al., J Clin Oncol 2013, 31:3509–16 
  28. Zhu AX et al., JAMA 2014, 312:57–67 
  29. Rimassa L et al., J Clin Oncol 2018, 19:682–93 
  30. Bruix J et al., Lancet 2017, 389:56–66 
  31. Bruix J et al., J Clin Oncol 2018, 36 (Suppl. 4S):412 
  32. Reig M et al., J Hepatol 2014, 61:318–24 
  33. Howell J et al., Aliment Pharmcol Ther 2017, 45:1146–55 
  34. Fachinformation CabometyxTM 20 mg/40 mg/60 mg Filmtabletten, Stand: 11/2018 
  35. Abou-Alfa GK et al., N Engl J Med 2018, 379:54–63 
  36. Fachinformation Cyramza® 10 mg/ml, Stand: 08/2019 
  37. Zhu AX et al., Lancet Oncol 2015, 16:859–70 
  38. Zhu AX et al., Lancet Oncol 2019, 20:282–96 
  39. www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmppost-authorisation-summary-positive-opinioncyramza-ii-27_en.pdf (letzter Zugriff: 5.8.19) 
  40. El-Khoueiry AB et al., Lancet 2017, 389:2492–502 
  41. Zhu AX et al., Lancet Oncol 2018, 19:940–52 
  42. Finn RS et al., J Clin Oncol 2019, 37 (Suppl.):4004 
  43. https ://news.bms.com/press-release/bmy/bristolmyers-squibb-announces-results-checkmate-459- study-evaluating-opdivo-nivol (letzter Zugriff: 5.8.19)
  44. Alsina A et al., J Clin Oncol 2019, 37 (Suppl 4):371

Impressum

Literaturarbeit „Die aktuelle Therapielandschaft beim HCC”

Berichterstattung: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart

Lesezeichen-Booklet in:
Der Onkologe, Band 25, Heft 10, Oktober 2019 
InFo Hämatologie + Onkologie, Band 22, Heft 10, Oktober 2019

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen

Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV):
Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg

Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb

Springer Medizin Verlag GmbH
Heidelberger Platz 3
14197 Berlin

Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566
Fax: +49 (0) 30 827 875 570
E-Mail: kundenservice@springermedizin.de

Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature

Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann

Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B
Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696

© Springer Medizin Verlag GmbH

Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

PDF: Hepatozelluläres Karzinom: systemische Therapieoptionen - Die aktuelle Therapielandschaft beim HCC