Tolvaptan bei ADPKD – Studiendaten, geeignete Patienten, Alltagserfahrungen

Patienten mit schnell fortschreitender autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) haben mit dem selektiven Vasopressin-2 (V2)-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan erstmals die Möglichkeit, die Progression ihrer Erkrankung wirksam zu hemmen. In der zulassungsrelevanten Studie TEMPO 3:4 führte Tolvaptan im Verlauf von 3 Jahren zu einer signifikanten Reduktion des Nierenwachstums und des jährlichen Nierenfunktionsverlusts. Welche Patienten Tolvaptan bekommen sollten, lässt sich z.B. anhand des alterskorrigierten Nierenvolumens beurteilen. Real-Life-Daten bestätigen Tolvaptan als eine gut handhabbare Therapie, deren Erfolg wesentlich von der Beratung und Motivation der Patienten abhängt. Die ADPKD wird ausgelöst durch Mutationen des Gens PKD1 (polycystic kidney disease 1) (85%) oder PKD2 und ist eine der häufigsten genetisch bedingten Erkrankungen sowie die vierthäufigste Ursache für Nierenversagen [1, 2]. Charakteristische Merkmale sind die Bildung und stetige Vergrößerung von Zysten im Nierenparenchym, die mit einer Zunahme des Nierenvolumens sowie der Zerstörung des funktionellen Nierengewebes assoziiert sind. Aufgrund der kompensatorischen Hyperfiltration der verbliebenen Nephrone sinkt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) häufig erst in einem späten Stadium; lässt diese nach, kommt es schließlich, meist im Alter von 50–60 Jahren, zum Nierenversagen [3]. Von entscheidender Bedeutung für die Progression der ADPKD ist die Hochregulation des V2-Rezeptors [2–5]. Die erste und einzige ADPKD-Therapie in Europa Bis August 2015 gab es keine medikamentöse Therapie, die die Progression der ADPKD nachweisbar hemmte. Die Einführung von Tolvaptan (Jinarc®) wertete Prof. Dr. Thomas Benzing, Köln, daher als einen „spektakulären Durchbruch“. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie TEMPO 3:4 wurden 1.445 ADPKD-Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und doppelblind mit Tolvaptan in der höchsten tolerablen Dosierung (morgens bzw. 8 Stunden später 45mg bzw. 15mg, bis zu 60+30mg oder 90+30mg) oder Placebo behandelt [6]. Die Patienten waren 18–50 Jahre (median 39 Jahre) alt, das Gesamtnierenvolumen betrug ≥750ml (median 1.705ml [Tolvaptan] bzw. 1.668ml [Placebo]), die Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault) ≥60ml/min (median 104ml/min). Als primärer Endpunkt wurde die jährliche Veränderung des Gesamtnierenvolumens untersucht. Tolvaptan reduziert das Nierenwachstum um die Hälfte Das Gesamtnierenvolumen nahm unter Tolvaptan jährlich um 2,8% zu (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 2,5–3,1), unter Placebo dagegen um 5,5% pro Jahr (95%-KI 5,1–6,0) [6]. Im Verlauf der 3-jährigen Behandlung bewirkte Tolvaptan eine signifikante relative Reduktion des Nierenwachstums um 49% (p<0,001), erklärte Benzing. Zudem verminderte Tolvaptan den (anhand des reziproken Serum-Kreatinin-Spiegels gemessenen) Nierenfunktionsverlust um 1,2mg/ml pro Jahr (95%-KI 0,62–1,78; p<0,001), entsprechend einer jährlichen Reduktion um 32%. Gleichzeitig profitierten die Patienten von einem signifikanten Rückgang klinisch relevanter Nierenschmerzen um 36% (Hazard Ratio [HR] 0,64; 95%-KI 0,48–0,86; p=0,001) [7]. Der Effekt auf die Schmerzbelastung war in allen untersuchten Subgruppen nachweisbar. Tolvaptan war bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) in den Stadien 1–3 vergleichbar wirksam [8]. Eine offene Verlängerungsstudie (TEMPO 4:4) über weitere 2 Jahre (insgesamt 5 Jahre) zeigte, dass der günstige Effekt von Tolvaptan auf die GFR längerfristig anhält [9]. Auf der Grundlage der TEMPO-3:4-Ergebnisse wurde die Zulassung erteilt: Tolvaptan wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei ADPKD bei Erwachsenen mit CKD im Stadium 1–3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen [10]. Entscheidungskriterien für eine Tolvaptan-Therapie Tolvaptan kann den Eintritt der Dialysepflicht verzögern, resümierte Benzing. Da die ADPKD nicht immer zu einer Dialysepflicht führt, müssen die Patienten identifiziert werden, die aufgrund einer ungünstigen Prognose wahrscheinlich von Tolvaptan profitieren. Wie Benzing ausführte, sind die Einschlusskriterien der TEMPO-3:4-Studie für die Entscheidungsfindung in der täglichen Praxis wenig hilfreich. Beispielsweise seien junge Patienten mit rascher Progression und einem noch niedrigen Gesamtnierenvolumen oder einer bereits deutlich eingeschränkten Nierenfunktion nicht in die Studie aufgenommen worden. Benzing riet, zunächst die Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem Alter zu beurteilen: Da die Nierenfunktion im Verlauf der ADPKD oft lange erhalten bleibt, deute eine eingeschränkte Nierenfunktion bei jüngeren Patienten auf eine rasche Progression hin. Dann sollte eine Tolvaptan-Therapie erwogen werden. Falls sequenzielle Daten vorliegen, lässt sich der Therapiebedarf auch anhand des Verlaufs der Nierenfunktion oder des Nierenvolumens über die Zeit abschätzen. Besonders hilfreich zur Beurteilung der Prognose ist laut Benzing das alterskorrigierte Nierenvolumen. Mit der einmaligen Abschätzung des Nierenvolumens in Relation zum Alter lassen sich Patienten mit typischer ADPKD (Klasse 1) in 5 Subklassen (Mayo-Klasse 1A–1E) einteilen, die sich im zukünftigen Nierenwachstum deutlich unterscheiden (Abb. 1) [11]. Patienten der Mayo-Klassen 1C–1E profitieren aufgrund einer schnell progredienten Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Therapie mit Tolvaptan (Abb. 2). Abb. 1: Zuordnung der ADPKD-Patienten zu den Mayo-Subklassen 1A–1E anhand des Gesamtnierenvolumens in Relation zum Patientenalter (modifiziert nach [11]) Springer Medizin Verlag GmbH × Weitere Marker einer beschleunigten Progression bestehen in der (trunkierten) PKD1-Mutation sowie in frühen Komplikationen, wie z.B. Hypertonie oder urologischen Erkrankungsfolgen (wie Flankenschmerz aufgrund von Zysten, Zysteninfektion oder makroskopische Hämaturie), vor dem 35. Lebensjahr [12]. Abb. 2: Verlauf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate bei ADPKD-Patienten mit unterschiedlichen Mayo-Subklassen (modifiziert nach [11]) Springer Medizin Verlag GmbH × >50-jährige Patienten – wie verfahren? Die European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) empfiehlt – entsprechend den TEMPO-3:4-Einschlusskriterien – Tolvaptan für Patienten im Alter von 18–50 Jahren [13]. In der Praxis stellt sich jedoch laut Prof. Dr. Markus van der Giet, Berlin, immer wieder die Frage, wie bei >50-jährigen Patienten zu verfahren ist. Häufig handelt es sich um Patienten der Mayo-Klasse 1C. Van der Giet riet, bei >50-jährigen Patienten mit Mayo-Klasse 1C und unbekanntem Verlauf den GFR-Verlust alle 2 Jahre abzuschätzen. Beträgt dieser nach 2 Jahren >6ml/min/1,73m² bzw. nach 5 Jahren >10ml/min/1,73m² „würde ich dringend eine Therapie überdenken“, so van der Giet. Bei bekanntem Verlauf über ≥5 Jahre und einem GFR-Verlust von >3ml/min/1,73m² pro Jahr sollte eine Tolvaptan-Therapie ebenfalls erwogen werden. Aquarese im Alltag meist gut zu managen Die Erfahrung mit annähernd 2.000 Patienten in randomisierten klinischen Studien bestätigt Polyurie und assoziierte Beschwerden (Durst, Nykturie) sowie eine mögliche Hepatotoxizität als Nebenwirkungen von Tolvaptan, erklärte PD Dr. Roman-Ulrich Müller, Köln. Die Polyurie ist eine Folge der V2-Rezeptor-Blockade durch Tolvaptan, da Vasopressin für die Regulation der Wasserretention im Körper verantwortlich ist. Aufgrund des Wirkmechanismus ist mit einem hohen Urinvolumen zu rechnen. Die gute Handhabbarkeit der Therapie zeige die Tatsache, dass lediglich 15,4% der Patienten die Behandlung mit Tolvaptan in der TEMPO-3:4-Studie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen haben [6]. Auch nach den Real-Life-Daten des deutschen AD(H)PKD-Registers (NCT02497521) brachen nur 15% der Patienten die Behandlung ab, vor allem aufgrund der Polyurie. Die Therapieabbrüche erfolgten meist früh, selten nach mehr als 3-monatiger Therapie. Eine Hepatotoxizität tritt nach Einschätzung Müllers selten auf und ist reversibel. In der Zulassungsstudie wurde bei 4,4% der Patienten des Tolvaptan-Arms und bei 1,0% der Patienten des Placebo-Arms ein Alanin-Aminotransferase (ALT)-Anstieg auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts beobachtet [6]. In den ersten 18 Monaten der Therapie ist daher eine monatliche Kontrolle der Leberenzyme erforderlich, danach sind alle 3 Monate ausreichend, so Müller. Beratung und Motivation Für entscheidend im Hinblick auf den Therapieerfolg hält Müller die Beratung und Motivation der Patienten. „Der Patient muss wissen, was auf ihn zukommt, wie der Wirkmechanismus ist, und er muss sich selbst für die Therapie entscheiden.“ Van der Giet wies auf die Bedeutung einer ausführlichen Anamnese und Erhebung der Familiengeschichte hin: Viele Patienten haben zwar eine familiär bedingte Erkrankung, sind aber asymptomatisch. Die Lebensführung sollte mit den Patienten besprochen werden. Zu vermeiden ist insbesondere ein hoher Kaffee-Konsum, der sich ungünstig auf die Krankheitsprogression auswirken kann. Vor der Therapieentscheidung sollte abgeklärt werden, wie sich eine Behandlung mit Tolvaptan in den beruflichen Alltag integrieren lässt. Es habe sich gezeigt, dass die meisten Patienten damit sehr gut zurecht kämen, schloss van der Giet. Literatur Grantham JJ et al., N Engl J Med 2006, 354:2122–2130 Torres VE et al., Lancet 2007, 369:1287–1301 Grantham JJ et al., Nat Rev Nephrol 2011, 7:556–566 Dell KM, Adv Chronic Kidney Dis 2011, 18:339–347 Meijer E et al., Kidney Blood Press Res 2011, 34:235–244 Torres VE et al., N Engl J Med 2012, 367:2407–2418 Casteleijn NF et al., Am J Kidney Dis 2017, 69:210–219 Torres VE et al., Clin J Am Soc Nephrol 2016, 11:803–811 Torres VE et al., Nephrol Dial Transplant 2017, doi: 10.1093/ndt/gfx043; Epub ahead of print Fachinformation Jinarc® Tabletten, Stand: Juli 2017 Irazabal MV et al., J Am Soc Nephrol 2015, 26:160–172 Cornec-Le Gall E et al., J Am Soc Nephrol 2016, 27:942–951 Gansevoort RT et al., Nephrol Dial Transplant 2016, 31:337–348 Impressum „ADPKD – Paradigmenwechsel in der Therapie: Studien, Mythen und Gelerntes“, Satellitensymposium anlässlich der 9. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie e.V. (DGfN) 2017, Mannheim Berichterstattung: Dr. Günter Springer, Darmstadt Artikel gedruckt in „Der Nephrologe“, Band 12, Heft 6, November 2017 Mit freundlicher Unterstützung der Otsuka Pharma GmbH, Frankfurt/Main Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Katharina Finis Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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