Manche Viren, Bakterien und parasitäre Infektionen können zu Krebserkrankungen führen. Neben der direkten infektiösen Karzinogenese bei Verbleib von Erregergenen in den Zellen gibt es zumindest zwei Mechanismen der indirekten infektionsbedingten Krebsentstehung: Immunsuppression und chronische Entzündungen mit Radikalbildung und mutagener Aktivität in proliferierenden Zellen. Studien legen nahe, dass bei bestimmten Krebsarten des Menschen nach spezifischen Erregern gesucht werden sollte, die vermutlich nicht als direkte infektiöse Krebserreger eine Rolle spielen, sondern eher über einen indirekten Mechanismus auf Krebsvorläuferzellen und später auch auf Krebszellen einwirken. Die Epidemiologie der betreffenden Krebsarten und chronischen Infektionen legt nahe, dass der Verzehr von Milch- und Fleischprodukten unserer Milchrinder hier eine besondere Rolle spielt und dass wir es mit unerwartet weit verbreiteten Zoonosen des Menschen zu tun haben, deren Identifizierung eine Reihe von Konsequenzen für künftige Präventions- und Therapiemaßnahmen mit sich bringen dürfte. Auch bei der multiplen Sklerose (MS) wird ein ätiologischer Zusammenhang mit Infektionen (vor allem Epstein-Barr-Virus [EBV], seltener humanes Herpesvirus Typ 6) sowie ein Bezug zum Kuhmilch- und Rindfleischkonsum angenommen. In autopsierten MS-Läsionen wurden zirkuläre DNA-Moleküle („multiple sclerosis brain isolate“ 1 und 2 [MSBI‑1 und MSBI-2]) isoliert, die strukturell DNA-Molekülen aus Milch und Rinderblut („bovine meat and milk factors“ [BMMF]) ähneln. Gemäß einem aktuellen ätiologischen Modell ist eine Doppelinfektion spezifischer Hirnzellen durch EBV und BMMF Ausgangspunkt der MS-Entstehung. Zunächst erfolgt eine Reaktivierung von EBV, etwa durch einen Vitamin-D3-Mangel und die resultierende Synthese von „transforming growth factor β“ (TGF-β). Die reaktivierten Herpesviren amplifizieren dann die BMMF-DNA, die schließlich freigesetzt wird und in benachbarte Zellen gelangt. Eine fokale Immunantwort führt zur Zerstörung von BMMF-Protein-produzierenden Zellen und damit zum Erkrankungsbeginn.
Hinweise
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Historisches
Seit mehr als 100 Jahren gibt es gute Belege dafür, dass bestimmte Krebserkrankungen bei Hühnern eine infektiöse Ursache haben [10]. Verdachtsmomente in dieser Richtung kamen schon 65 Jahre früher für Krebserkrankungen des Menschen auf, als Rigoni-Stern [38] in Italien vermutete, dass die extrem niedrige Rate von Gebärmutterhalskrebs bei Nonnen – im Vergleich zu Frauen, die eine größere Zahl von Sexualpartnern hatten – auf einen sexuellen Übertragungsmechanismus und damit auf hierdurch verursachte Infektionen schließen ließ.
Ab Mitte der 1950er- und 1960er-Jahre kam es zu einer „Renaissance“ im Erkennen von Infektionen als Krebsursachen [25, 61], vor allem durch die Pionierarbeiten von Rous und später von Ludwik Gross über infektiöse Ursachen von Leukämien und Sarkomen bei Geflügel und Mäusen. Teilweise wurde dies vorausgesehen in Arbeiten über die Marek-Neurolymphomatose bei Hühnern und über herpesvirusbedingte Nierenzellkrebserkrankungen bei amerikanischen Leopardfröschen [13].
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Teil 1: Mechanismen der infektionsbedingten Karzinogenese
Wir wissen heute, dass bestimmte Viren, spezifische Bakterien und parasitäre Infektionen zu regional sehr unterschiedlichen Krebserkrankungen führen können und dass deren Anteil an der weltweiten Krebsinzidenz bis vor kurzer Zeit bei etwa 20 % lag [61]. Abgesehen von wenigen Ausnahmen (Magenkrebs und Helicobacter pylori; Leberkrebs und Schistosoma und Leber-Egel/Hepatitis-C-Viren) passten fast alle diese Erreger in ein Schema: Sie hinterließen bestimmte Gene oder gesamte Genome in den verursachten Krebszellen. Dabei erwiesen sich bestimmte ihrer Genfunktionen als notwendige auslösende Faktoren für das spätere maligne Wachstum. Später folgende Beobachtungen über immunsupprimierende Infektionen, beispielsweise Infektionen mit „human immunodeficiency virus“ (HIV) 1 und 2, oder nach Organtransplantationen erhöhten dann die Tumorinzidenz – zum Teil drastisch und zumeist von Krebsarten, die spezifische Viruskomponenten beinhalteten. So wuchs das Spektrum der durch Infektionen hervorgerufenen Krebserkrankungen.
Unter Hinzunahme der infektionsbedingten Krebsarten ohne Erregerverbleib in den Krebszellen selbst können wir heute zumindest drei unterschiedliche Mechanismen definieren, die bei der infektionsbedingten Karzinogenese das entstehende Krebswachstum erklären (Tab. 1). Während wir den Verbleib und die Funktion von Erregergenen in den Krebszellen und deren Vorstufen als notwendige Komponenten für das maligne Wachstum als direkte infektiöse Karzinogenese definieren, zeigt die Tab. 1 zumindest zwei weitere Mechanismen der infektionsbedingten Krebsentstehung.
Tab. 1
Unterschiedliche Mechanismen der infektionsbedingten Karzinogenese. (Übersetzt aus [53])
Direkte infektiöse Karzinogenese
Indirekte infektiöse Karzinogenese
Papillomviren, Polyomaviren, EBV, HHV‑8, Retroviren, (Hepatitis B)
Hepatitis- C, (Hepatitis B), HIV 1 und 2, Helicobacter pylori, parasitäre Infektionen, Plasmidosen (BMMFs), Synergismen mit verschiedenen Mutagenen und ererbten Gen-Modifikationen
Persistenz von Genen oder viraler Gesamt-DNA (intergriert oder episomal) in Krebszellen
Keine Persistenz in den induzierten Krebszellen, häufig jedoch in deren Nachbarschaft
Malignes Wachstum hängt von spezifischer Expression dieser viralen Gene ab
Malignes Wachstum resultiert von spezifischer Entzündungs-Reaktion mit Sauerstoff-Radikalbildung die in replizierenden Zellen zufällig Mutationen erzeugt
Hohe Persistenz der entsprechenden Krebse unter Immunsuppression
Einmal initiiert, hängt malignes Wachstum nicht von Gen- oder Genompersistenz der auslösenden Erreger ab
Latenzperioden variieren erheblich zwischen 3–15 Jahren (EBV, HHV-8) und einigen Dekaden (Merkel Polyomavirus, T‑lymphotropes Retrovirus)
Andauernde Immunsppression interferiert mit chronischen Entzündungen, blockiert Bildung von Sauerstoff-Radikalen und hemmt damit die Produktion von Mutationen. Das bedingteine reduzierte Rate von Colon-. Brust- und Prostata-Krebsen [9]
Wechselwirkung mit chemischen und physikalischen Mutagenen – gut untersucht bei Papillomviren und Hepatitis B Virus Infektionen
Latenzperioden zwischen Infektion und Krebsentstehung in der Regel mehrere Dekaden
Andauernde Immunsuppression (z.B. HIV oder nach Organtransplantation) resultiert in ansteigenden Krebsraten durch direkte Karziongenese, aber in reduzierten Raten von Brust‑, Dickdarm- und Prostata Krebsen
BMMF „bovine meat and milk factors“ (Faktoren aus Rindfleisch und Kuhmilch), EBV Epstein-Barr-Virus, HHV‑8 humanes Herpesvirus Typ 8, HIV „human immunodeficiency virus“
Im Hinblick auf eine Vielzahl komplett sequenzierter Krebsarten können wir derzeit davon ausgehen, dass die meisten direkt agierenden Infektionen inzwischen bekannt sind und vermutlich in diesem Bereich kaum weitere große Überraschungen zu erwarten sind. Bei den indirekt wirkenden infektiösen Karzinogenen ist die Situation dagegen anders: Zwar ist das erhöhte Krebsrisiko, das im Wesentlichen die immunsupprimierenden HIV-Infektionen betraf, frühzeitig erkannt worden. Als einzige weitere Möglichkeit ist aber der sogenannte Hit-and-run-Mechanismus diskutiert worden [59, 60, 64]. Hier soll ein Agens einen Schaden setzen und anschließend nicht mehr vorhanden sein. Wiewohl unter Punkt IV in Tab. 2 hierfür Ansätze gesucht wurden, haben sich bisher keine konkreten Anhaltspunkte für eine auf diesem Wege verursachte Krebsentstehung finden lassen.
Tab. 2
Mechanismen, über die Infektionen zur Krebsentstehung beim Menschen beitragen
I. Direkte Karzinogenese (gut untersucht)
Aufnahme der gesamten DNA oder von spezifischen Genen in die infizierten Zellen
Persistenz und Genexpression in infizierten Zellen, Wachstumsstimulierung, Mutationen in regulierenden Wirtsgenen
Immortalisierung – Übergang zu malignem Wachstum (10 bis 50 Jahre), KREBS – Onkogen-DNA persistiert
II. Indirekte Karzinogenese: Induktion von Immunsuppression (analysiert bei HIV-Infetionen)
Chronische HIV-Infektion oder Immunsuppression nach Transplantation
III. Indirekte Karzinogenese: Chronische Entzündung – Sauerstoff-Radikale – zufällige Mutagenese in replizierender DNA (Latenzperioden 40 bis 70 Jahre)
Chronische Entzündung durch spezifische Infektonen in der Umgebung replizierender Krebs-Vorstufen-Zellen
Sauerstoffradikalsynthese, Mutationsinduktion in benachbarten proliferierenden Zellen. Dort zufällige Mutationen, auch in Genomen des replizierenden infektiösen Erregers
Krebs nach zufälligen Treffern in „Driver“-Genen nach ~ 40 bis 70 Jahren
IV. Ein möglicher zusätzlicher Beitrag – Induktion von spezifischen Modifikationen der Chromosomen durch bestimmte Virus-Infektionen – [32, 58, 61] – wurde vermutet, aber nicht für Krebs bei Menschen dokumentiert
HIV „human immunodeficiency virus“
Ganz anders ist dagegen die Situation bei Infektionen, die lokal chronische Entzündungen veranlassen, mit oft jahrzehntelanger Persistenz und unter Produktion von Sauerstoff- oder Stickstoffradikalen mit nachweisbarer mutagener Aktivität in proliferierenden Zellen (Tab. 2). Neben den inzwischen bekannten Infektionssystemen von Helicobacter pylori, chronischen parasitären Infektionen (Leberegel und Schistosomen) und auch einer viralen Infektion (Hepatitis-C-Virus) wird hier eine neue Klasse von Erregern vorgestellt, die es zumindest aus unserer Sicht verdient, in den Mittelpunkt der Krebsentstehung und auch einiger weiterer chronischer Erkrankungen gerückt zu werden [53].
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Die meisten direkt karzinogenen Infektionen sind inzwischen bekannt
Gründe, die uns veranlassten, auch in Tumoren, in denen keine Spuren eines verantwortlichen Erregers nachweisbar sind, nach einer infektiösen Ätiologie zu fahnden, fasst Infobox 1 zusammen.
Infobox 1 Gründe, nach weiteren Infektionen zu suchen, die krebsauslösend wirken
Gibt es Gründe, auch heute noch nach weiteren Infektionen zu suchen, die krebsauslösend wirken?
Ja, wir kennen nicht-tumorigene Infektionen beim Menschen (z. B. Adenovirus Typen 12 und 18, die Polyomaviren BK und JC), die viele Menschen auch persistent infizieren und hier nicht Krebs erzeugen. Bei Infektion vor allem von neugeborenen Mäusen und Hamstern sind sie dagegen hochgradig tumorigen.
1.
Existiert auch die umgekehrte Situation, z. B. nicht-tumorigene persistierende Infektionen bei unseren Haustieren, die bei Übertragung auf den Menschen krebserregend wirken können?
1b.
Gibt es Haustier-Produkte, die bei Verzehr (z. B. von Milchprodukten, von rotem Fleisch) das Risiko für bestimmte Krebsarten erhöhen?
2.
Oligosaccharide in der Muttermilch
reduzieren während der Schwangerschaft und während des Stillens von Neugeborenen Infektionen mit Rota- und Noroviren und verringern vor allem bei Mehrfachschwangerschaften bei Müttern Risiken von multipler Sklerose und Erkrankungen an Brust‑, Kolon- und Prostatakrebs.
3.
Verhindert der Zusatz dieser Oligosaccharide nach dem Abstillen das Infektions- und Krebsrisiko?
Infektionen mit tumorigenem Effekt bei tierischen Wirten, nicht aber beim Menschen
Einige nichttumorigene Infektionen des Menschen sind für neugeborene Nagetiere krebsauslösend [60]. Mehrere virale Infektionen des Menschen persistieren zum Teil lebenslang in infizierten Personen (beispielsweise Infektionen mit JC-Polyomaviren), andere verlaufen als subakute, persistierende Infektionen (beispielsweise Infektionen mit Adenoviren von Typ 12 und 18), ohne bisher beim Menschen als Tumorviren identifiziert zu sein. Werden diese Viren aber neugeborenen Mäusen oder Hamstern injiziert, erweisen sie sich als effiziente Tumorviren. Offensichtlich liegt hier eine Adaptation an den natürlichen Wirt (Mensch) vor, der die transformierende Funktionen dieser Infektionen unterdrückt. Noch nicht immunkompetenten neugeborenen Mäusen und Hamstern fehlt bei entsprechender Infektion dieser Tiere ein solcher Schutzmechanismus.
Infektionen mit tumorigenem Effekt beim Menschen, nicht aber bei tierischen Wirten
Diese Beobachtungen legten den Verdacht nahe, dass bestimmte Infektionen bei Tieren (speziell bei Haustieren) in analoger Weise wie bei ihren natürlichen Wirten inapparent verlaufen, aber nach Aufnahme in den nichtnatürlichen Wirt (Mensch) potenzielle Krebserreger sind [59, 60]. Unter dieser Annahme suchten wir nach tierischen Produkten (insbesondere bei unseren Haustieren), die nach Kontakten oder Verzehr das Risiko für bestimmte Krebsarten beim Menschen erhöhten. Hier fielen die vielfachen Berichte über erhöhte Dickdarm- und Brustkrebsraten nach langfristigem und erhöhtem Konsum von rotem Fleisch ins Auge [11, 57]. Ebenso existieren Publikationen, die auf ein erhöhtes Krebsrisiko nach intensivem Konsum von Milch- und Molkereiprodukten hinweisen [64]. Eine Analyse globaler Hochinzidenz- und Niedriginzidenzregionen lenkte früh den Verdacht auf Rindfleisch und Molkereiprodukte, insbesondere unserer von Auerochsen abstammenden eurasischen Milchrinder [62, 63].
Oligosaccharide in der Muttermilch
Die Aussage „Muttermilch ist gesund“ wird seit Langem als Standardwissen betrachtet. In den vergangenen Jahren wurden in der Muttermilch spezifische Oligosaccharide identifiziert, die humanspezifisch sind und in bovinen Milchen nicht vorkommen (Abb. 1; [48, 49]). Allerdings enthält Kuhmilch andere Zuckermoleküle, die neugeborene Kälber vor besonders gefährlichen Infektionen schützen [31]. Offensichtlich sind unterschiedliche Zucker im Verlauf der Evolution als spezifische Schutzfaktoren erworben, die vermutlich einen wichtigen Beitrag zur Speziesevolution leisten.
Abb. 1
a Oligosaccharide (2’- und 3’-Fucosyllactose und Disialyl-lacto-N-Tetraose) in Muttermilch und im Blut und Urin schwangerer Frauen. b Einfluss von Geburtenzahl und Stillverhalten auf das Brustkrebsrisiko. 95%-FCI 95 %-Konfidenzintervall. Asterisk relatives Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. c Weitere Krebsarten, bei denen sich ein Schutzeffekt durch Mehrfachgeburten gezeigt hat [12, 18, 35, 50]. (Übersetzt aus [53])
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Oligosaccharide aus Muttermilch senken das Risiko bestimmter Krebserkrankungen bei Müttern
Die entsprechenden vorrangigen Oligosaccharide in der humanen Milch wurden an anderer Stelle besprochen [64]. Sie binden als terminale Komponenten an Lektinrezeptoren der Zellmembranen, die für eine Reihe von Infektionserregern essenzielle Bindungs- und Infektionselemente sind. Die Bindung dieser Zuckermoleküle an spezifische Rezeptoren, die sonst als terminale Komponente N‑Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) aufweisen, verhindert eine Infektion der entsprechenden Zellen beispielsweise durch Noro- und Rotaviren, die gerade für neugeborene Kinder lebensbedrohende Erreger darstellen. Darüber hinaus hat diese Bindung auch einen Schutzeffekt gegen das frühzeitige Auftreten von multipler Sklerose (MS) und einzelnen Tumorerkrankungen [64]. Langzeitstillen (etwa 1 Jahr nach Entbindung) verhindert aufgrund der humanen Oligosaccharide diese und andere Infektionen in der Phase einer noch nicht voll entwickelten Immunantwort und hat damit einen schützenden Effekt. Da die entsprechenden Zucker auch schon von schwangeren Frauen etwa ab Mitte der Schwangerschaft gebildet werden und im Blut und Urin nachweisbar sind, tritt vor allem nach Mehrfachschwangerschaften ein zunächst überraschender Schutzeffekt auf, indem sich das Risiko für die spätere Entwicklung einer Reihe von Krebserkrankungen vermindert. Dies wird vor allem sichtbar durch Senkung des Risikos von Brustkrebserkrankungen (Abb. 1). Die in Muttermilch vorhandenen Oligosaccharide schützen also nicht nur die neugeborenen Säuglinge während der Stillperiode, sondern auch die Mütter in der späteren Schwangerschaftsphase und während der Stillperiode. Offensichtlich sind die Oligosaccharidbindungen an spezifische Zellrezeptoren nicht nur bei den gestillten Neugeborenen für Schutzeffekte gegen Infektionen verantwortlich, sondern vermindern auch das Risiko bestimmter Krebserkrankungen bei Müttern. Wir interpretierten dies als Indiz, dass gerade bei den Müttern die Zuckerbindung an Rezeptoren spezifische Infektionen verhindert, die an den in Abb. 1 gezeigten Krebsarten beteiligt sein sollten (Tab. 3).
Tab. 3
Erkrankungsrisikominderung durch langes Stillen. Erkrankungen, bei denen eine Schutzwirkung durch langes Stillen besteht bzw. bestehen könnte. Rolle humaner milchspezifischer Oligosaccharide
Akute Infektionen
Krebs
Neurologische chron. Erkrankungen
Metabolische Erkrankungen
Arteriosklerose
Gastrointestinale und respiratorische Infekte, Rota- und Noroviren
Ihr Zusatz zur Ernährung nicht-gestillter Säuglinge weist den gleichen Schutzeffekt auf
Offensichtlich blockieren HMOs die gleichen Rezeptoren – Ein früher Hinweis, dass diese Erkrankungen mit Infektionen in Verbindung stehen
M = Mütter: HMOs sind im Blut während des letzten Drittels der Schwangerschaft und in der Stillperiode nachweisbar, ebenso in dieser Phase im mütterlichen Urin
ALS amyotrophe Lateralsklerose, NH Non-Hodgkin
Oligosaccharide und Neuraminsäuren in Tiermilch
Da die in Abb. 1 und Tab. 3 genannten Krebserkrankungen bei Tieren nur extrem selten oder gar nicht auftreten [64], stellt sich die Frage, ob es Unterschiede in der Synthese oder Modifikation der diskutierten Oligosaccharide zwischen Menschen und Säugetieren gibt.
Fast alle Säugetiere produzieren N-Acethylneuraminsäure (Neu5Ac), die als terminaler Ligand von Lektinrezeptoren die Bindung bestimmter biologisch aktiver Moleküle, daneben aber auch die Aufnahme einiger Infektionserreger erlaubt. Sie erhöht damit die Suszeptibilität von Zellen, die diesen Rezeptor tragen, für die Aufnahme spezifischer Erreger. Neu5Ac ist Bestandteil zahlreicher Glykoproteine und Glykolipide und spielt eine wichtige Rolle im intra- und extrazellulären Calciumtransport.
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Neu5Ac wird bei fast allen Säugetieren [20] dank des Enzyms Cytidinmonophosphat-N-Acetylneuraminsäure-Hydroxylase (CMAH, Abb. 2) zu N‑Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) hydrolysiert. Bei Menschen und Hühnern liegt jeweils eine Deletion in einem Exon des CMAH-Gens vor, wodurch die Bildung von Neu5Gc verhindert wird [51]. Wiewohl also die letztere Neuraminsäure in diesen Spezies nicht produziert werden kann, wird sie beim Menschen durch den Verzehr von Milchprodukten und von „rotem“ Fleisch effektiv aufgenommen und als terminale Komponente in Lektinrezeptoren eingebaut. Dies verändert die Bindungseigenschaften dieser Rezeptoren, die jetzt beispielsweise wieder Rota- und Noroviren und eine größere Zahl von anderen Infektionserregern binden, woraufhin diese Erreger in den betroffenen Zellen oder in deren Nachbarschaft ihre pathogenen Eigenschaften entfalten können (Abb. 2).
Abb. 2
CMAH ist ein bei Menschen und Hühnern aufgrund einer Deletion in einem Exon funktionsunfähiges Enzym, das aus diesem Grund bei beiden Spezies die Hydrolyse von Neu5Ac in Neu5Gc nicht ermöglicht. CMAH Cytidinmonophosphat-N-Acetylneuraminsäure-Hydroxylase, Neu5Ac N‑Acetylneuraminsäure, Neu5Gc N‑Glycolylneuraminsäure. (Übersetzt aus [53])
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Infobox 2 Im Zusammenwirken mit CD68+ Makrophagen kommt es beim Menschen zu chronischen Entzündungen, die oft über Jahrzehnte persistieren
Die meisten der in Abb. 1 und Tab. 3 genannten Krebsarten treten im höheren Lebensalter auf. Das legt nahe, dass lange Latenzphasen existieren, was Wechselwirkungen mit mehreren Faktoren in ihrer Pathogenese aufzeigen.
Chronische Infektionen, die zu Krebs führen, erfordern regelmäßig mehr als ein Ereignis (genetische oder epigenetische Modifikation der Wirtszell-DNA) vor der malignen Entartung.
Häufige Wechselwirkungen mit chemischen, physikalischen oder anderen biologischen Faktoren wirken als Mutagene synergistisch [65].
Entzündungen führen zur Bildung von Sauerstoffradikalen mit mutagener Aktivität, die vor allem DNA-replizierende Zellen in der Nachbarschaft betreffen.
Resümee
Zusammenfassend legen die bisher besprochenen Befunde nahe, dass es gute Gründe dafür gibt, bei bestimmten Krebsarten des Menschen nach spezifischen Erregern zu suchen, die vermutlich nicht als direkte infektiöse Krebserreger eine Rolle spielen. Diese Erreger müssen nicht regelmäßig in Form ihres kompletten Erbguts oder individueller Gene in den Krebszellen vorhanden sein, sondern eher über einen indirekten Mechanismus auf Krebsvorläuferzellen und später auch auf Krebszellen einwirken. Die Epidemiologie der oben besprochenen Krebsarten und chronischen Infektionen legt nahe, dass der Verzehr von Milch- und Fleischprodukten unserer Milchrinder hier eine besondere Rolle spielt und dass wir es mit unerwartet weit verbreiteten – vermutlich sogar mit den häufigsten – Zoonosen des Menschen zu tun haben, deren Identifizierung eine Reihe von Konsequenzen für künftige Präventions- und Therapiemaßnahmen mit sich bringen dürfte.
Teil 2: Spezifische Infektionen bei chronischen neuronalen Erkrankungen – multiple Sklerose
Faktoren aus Rindfleisch und Kuhmilch („bovine meat and milk factors“ [BMMF])
Ein erster Verdacht, dass ein Zusammenhang zwischen Einzelstrang-DNA mit zirkulärer Replikation (im angelsächsischen Sprachgebrauch als „circular replication-associated protein-encoding single-stranded [CRESS] viruses“ bezeichnet) und MS bestehen könnte, resultierte aus Untersuchungen zur möglichen Rolle von Torque-Teno(TT)-Viren bei MS. TT-Viren kommen global bei Menschen als ubiquitäre Virusinfektion vor, ohne dass bisher ein klarer Anhalt für deren Pathogenität vorlag [24, 29, 52].
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Sospedra et al. [44] berichteten über CD4-positive T‑Zell-Klone, die mit einem Poly-Arginin-Motiv von TT-Viren reagierten. Diese Klone waren aus dem Liquor von Patienten mit MS während einer Exazerbationsphase isoliert worden und wiesen ein Poly-Arginin-Motiv von TT-Viren auf. Im Hinblick auf früher diskutierte epidemiologische Zusammenhänge mit Kuhmilch- und Rindfleischkonsum [64] stimulierte uns diese Arbeit, in Rinderblut und Milchproben nach einzelsträngigen DNA-Viren zu fahnden [54]. Die zur Isolierung angewendete Methodik erlaubte auch, aus Rinderblut und vor allem aus kommerziellen Milchprodukten vier verschiedene Klassen von kleinen Ringmolekülen zu isolieren und deren DNA zu sequenzieren. Zwei von ihnen – eine mit etwa 1700 Nukleotiden, die andere mit etwa 700 zusätzlichen Nukleotiden – fanden besondere Aufmerksamkeit [16, 19, 28, 56]. Wir nannten sie „bovine meat and milk factors“ (BMMF). Die eingehende DNA-Analyse der erhaltenen Sequenzen wies für die BMMF-1-Gruppe etwa 20 Genotypen aus, für die BMMF-2-Gruppe ließen sich ungefähr 120 unterschiedliche Genotypen analysieren [54]. Jeweils ein Vertreter der BMMF-1- und BMMF-2-Gruppe entsprach weitgehend Isolaten, die Manuelidis [30] aus Hirnmaterial von Patienten mit übertragbarer spongiformer Enzephalopathie („transmissible spongiforme encephalopathy“ [TSE]) isoliert und sequenziert hatte. Sie hatte diese als „Sphinx-1“ und „Sphinx-2“ bezeichnet. Ob solche Genome in der TSE-Pathogenese eine Rolle spielen, bleibt bis heute offen.
Vertreter beider Gruppen weisen in ihrer Genomstruktur Verwandtschaft zu spezifischen „kryptischen“ Einzelstrangplasmiden von Acinetobacter baumannii auf, die im Gegensatz zu anderen bakteriellen Plasmiden für terminale Poly-A-Sequenzen codieren. Vermutlich erleichtern diese Sequenzen die Translation der BMMF-RNA in bovinen und menschlichen Zellen und sind damit eine Voraussetzung für deren Replikation in Säugetiersystemen.
BMMF sind kleine ringförmige DNA-Moleküle aus Rinderblut und Milchproben
Nord-Süd- und Süd-Nord-Gradient der Inzidenz von multipler Sklerose.
Seit Langem wird über die Ursache des vielfach beobachteten Nord-Süd-Gradienten der MS-Inzidenz berichtet ([55]; Abb. 3). Der erwartete umgekehrte Süd-Nord-Gradient auf der südlichen Erdhalbkugel ist aus der Abbildung nicht unmittelbar ersichtlich. Walton et al. [55] vermuten, dass dort die Schätzung der Inzidenz über eine relativ kurze Zeitperiode erfolgt. Die Prävalenz bzw. die Erfassung der Erkrankungsraten dagegen schließt oft Jahrzehnte zurückliegende Daten ein, wobei sich größere Ungenauigkeiten ergeben. Dies scheint besonders für den Süden Südamerikas und Afrikas zu gelten. Unter Berücksichtigung der Prävalenzdaten (Abb. 3b) ist der Süd-Nord-Gradient ersichtlich. Das gilt besonders für den Südzipfel von Südamerika, aber auch für den Süden Afrikas. Darüber hinaus ändern sich die Werte für China, Indien, Japan und einige nordafrikanischen Länder. Hier wird evident, dass für eine globale MS-Inzidenz-Erfassung einheitliche Kriterien in den aufgeführten Ländern erarbeitet werden oder existieren müssten.
Abb. 3
Epidemiologische Daten zu multipler Sklerose weltweit. a Prävalenz pro 100.000 Personen, b Vertrauenswürdigkeit der Prävalenzdaten. (Kopiert und Übersetzt aus [55])
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Zirkuläre DNA-Moleküle aus Hirnläsionen der multiplen Sklerose mit Ähnlichkeit zu BMMF
Auf der Basis früherer Überlegungen [62, 63] über die Ursachen des erhöhten Dickdarmkrebsrisikos bei Konsum von rotem Fleisch – und eine mögliche Rolle von Rindfleischverzehr und Kuhmilchprodukten als Krebsrisikofaktoren – haben wir Untersuchungen an Rinderblut und Molkereiprodukten begonnen. Grundkonzept und Methode erwiesen sich als erfolgreich und führten zur Identifizierung von Infektionen, die sich gerade für das Verständnis der Krebsätiologie als entscheidend wichtig erwiesen haben (siehe oben). Der frühere Verdacht, dass TT-Virus-Strukturvarianten oder auch andere Virustypen für die MS bedeutsam sein könnten, veranlasste Ethel-Michele de Villiers dazu, DNA einer autopsierten Hirnläsion eines MS-Patienten zum Nachweis von Einzelstrang-DNA einzubeziehen. Das spätere Ergebnis elektrisierte uns: Aus dem Material wurden zwei unterschiedliche zirkuläre Moleküle isoliert, kloniert und sequenziert. In Nukleotidzahl (~1760) und Strukturmerkmalen erwiesen sie sich als nahe verwandt mit vielen der aus Milch und Rinderblut erhaltenen BMMF-Sequenzen wie auch mit dem von Manuelidis [30] berichteten kleinen „Sphinx“-Isolat. Wir benannten sie nach der Krankheit des Patienten als „multiple sclerosis brain isolate“ 1 und 2 (MSBI‑1 und MSBI‑2; [56]). Diese Isolate gehören in die BMMF-1-Gruppe.
Rolle von Herpesviren und Doppelinfektionen
Die zwei MS-Isolate stimulierten unser Interesse an ätiologischen Faktoren der MS beträchtlich. Infektionen waren schon frühzeitig als Risikofaktoren vermutet worden – allen voran in den vergangenen Jahrzehnten Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), gut begründet und belegt in einer kürzlich erschienenen Publikation, die auch frühere Untersuchungen zusammenfasst [6]. Ein weiteres Virus der Herpesgruppe, das humane Herpesvirus Typ 6 (HHV-6), wurde ebenfalls wiederholt mit der MS-Ätiologie in Zusammenhang gebracht [27, 36]. Es übernimmt anscheinend in einer kleineren Zahl von MS-Fällen die Rolle von EBV. Wiewohl gelegentlich auch andere Herpesvirustypen erwähnt werden (beispielsweise Varizella, Zytomegalievirus und Herpes simplex), liegen für diese Typen, die alle auch in neuronalen Zellen persistieren können, keine überzeugenden Belege vor.
Es wurde wiederholt darauf eingegangen, dass zwar Viren der Herpesgruppe (EBV, HHV-6) vermutlich eine wichtige Rolle in der MS-Ätiologie spielen, dass aber zusätzlich weitere Infektionsereignisse daran beteiligt sein können [46]. Die Isolierung von 2 BMMF-Typen aus MS-Material und die von unserer Gruppe vielfach beschriebene Eigenschaft unterschiedlicher Herpesviren, bei Koinfektion der gleichen Zelle mit anderen kleinen DNA-Viren – beispielsweise mit adenoassoziierten Viren, Polyoma- und Papillomviren – mithilfe der herpesviruscodierten DNA-Polymerase die etwa 20- bis 30-fach kleineren Genome intensiv zu amplifizieren, weckte unsere Aufmerksamkeit [17, 21, 22, 39‐41]. Dies – meist unter Hemmung der herpeseigenen DNA-Replikation – führte zu einem Modell der MS-Ätiologie, das in einer latenten Doppelinfektion der gleichen neuronalen Zelle mit EBV oder HHV‑6 und BMMF sowie in der spontanen oder induzierten Reaktivierung der Letzteren zu einem lytischen Zyklus den Schlüssel für das Verständnis der MS-Krankheitsentwicklung sieht. In Infobox. 3 sind die Kernpunkte des 2017 veröffentlichten Modells der MS-Ätiologie zusammengefasst. Die Zusammenfassung der aus unserer Sicht für die MS-Ätiologie notwendigen Ereignisse und das 2017 veröffentlichte Originalmodell sind in Abb. 4a wiedergegeben ([64] mit Erlaubnis).
Abb. 4
a Wiedergabe des Originalschemas der MS-Ätiologie. (Modifiziert und übersetzt aus [64]). b Transfektion: Amplifikation von TT-Virus-DNA, besonders sichtbar in der P3HR-1-Burkitt-Lymphom-Zelllinie mit hoher Rate spontaner EBV-Induktion. c Elektronenmikroskopie von B95‑8 Zellen 3 Tage nach Transfektion mit TTV-HD14b DNA. TTV-ähnliche Partikel sind erkennbar im Zellkern. EBV Partikel sind durch Pfeile gekennzeichnet. (b, c Kopiert aus [7] mit Erlaubnis). BMMF „bovine meat and milk factors“ (Faktoren aus Rindfleisch und Kuhmilch), EBV Epstein-Barr-Virus, MS multiple Sklerose, TT-Virus Torque-Teno-Virus, TGF‑β „transforming growth factor β“
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Infobox 3 Postulierte Kette der Ereignisse zur Ätiologie der multiplen Sklerose. (BMMF „bovine meat and milk factors“ (Faktoren aus Rindfleisch und Kuhmilch), EBNA nukleäres Antigen des Epstein-Barr-Virus, EBV Epstein-Barr-Virus, HHV-6 humanes Herpesvirus Typ 6, MS multiple Sklerose, TGF-β „transforming growth factor β“)
Doppelinfektionen von einer spezifischen Hirnzelle als Ausgangspunkt für die Entstehung der multiplen Sklerose
Faktoren: Epstein-Barr-Virus (seltener humanes Herpesvirus Typ 6) und „Bovine Meat and Milk Factors“ (BMMF)
Signifikanter Anstieg der EBV- und BMMF-1-Titer, gleichzeitig und parallel für beide Antigene
Gleichzeitiger und paralleler Anstieg der T‑Zell-Reaktibilität, spezifisch für EBNA und BMMF-Antigene
Erhöhte Frequenz von MS bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2
Erhöhte Frequenz von MS bei entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
Weitere Unterstützung erfuhr dieses Modell, als es gelang, in der Burkitt-Lymphom-Zelllinie P3HR‑1, die eine durchgehend hohe Rate von spontaner EBV-Reaktivierung aufweist (~5 %), nach Transfektion mit strukturell den BMMF nahestehender TT-Virus-DNA in Zellen mit spontaner EBV-Reaktivierung die Vermehrung von EBV wie auch von kleinen Viruspartikeln darzustellen [7], die vermutlich TT-Virus-Partikel repräsentierten (Abb. 4b, c).
Weitere ätiologische Aspekte
Neben dem Nachweis der DNA-Amplifikation kleiner ringförmiger Virusgenome durch reaktivierte Epstein-Barr-Viren und dem direkten Isolieren von BMMF-Genomen aus MS-Läsionen verdienen noch drei weitere Aspekte der MS-Ätiologie eine nähere Betrachtung:
Spiegelt sich die wiederholt betonte Bedeutung des MS-Risikos durch zwei unterschiedliche Infektionen in entsprechender Seroreaktivität wider?
Hat die oft betonte Rolle des Vitamin-D3-Mangels [64] eine erkennbare Bedeutung für die Entstehung der MS?
Schließlich auch die Frage, ob es Komorbidität zwischen MS und anderen Erkrankungen gibt – vor allem mit solchen Erkrankungen, die ebenfalls mit BMMF-Infektionen in erkennbare Verbindung gebracht wurden. Dazu die Frage, ob ein Vitamin-D3-Mangel mit serologischen Befunden in Zusammenhang steht.
Vitamin-D3-Mangel
Der Vitamin-D3-Mangel als MS-Risikofaktor wird als Ursache für den oft berichteten Nord-Süd-Gradienten der MS-Inzidenz diskutiert (siehe auch Abb. 3). Für die südliche Erdhalbkugel ist ein umgekehrter Süd-Nord-Gradient nicht unmittelbar ersichtlich, hierfür werden jedoch nicht exakte Trennungen von MS-Inzidenz und MS-Prävalenz verantwortlich gemacht (Abb. 3; [55]). Besonders eindrucksvoll sind allerdings Befunde über Arbeiter in der Antarktis, die in den dortigen Wintermonaten ohne Sonnenlichtexposition arbeiteten [64]. Sie begannen in diesen Wintermonaten zunehmend, (offensichtlich reaktiviertes) EBV im Speichel auszuscheiden. Die Verabreichung von Vitamin D3 stoppte diese Virussekretion.
Unsere Arbeiten über den möglichen Mechanismus des Vitamin-D-Effekts begannen damit, dass unser früherer Mitarbeiter Georg Bauer in Freiburg einen Serumfaktor (in Rinderseren) entdeckte, der EBV aus latent infizierten Zellen reaktivierte [5]. Dieses zunächst von ihm als „Epstein-Barr virus-inducing factor“ (EIF) bezeichnete Protein erwies sich später als identisch mit dem von Sporn beschriebenen „transforming growth factor β“ (TGF‑β; [45]). Nachfolgende Literaturanalysen ergaben, dass ein Vitamin-D3-Mangel die TGF-β-Synthese induziert [37, 42], wobei Letztere zur erhöhten EBV-Reaktivierung führen sollte [5]. Die vorliegende Literatur stützt eine nicht unwichtige Rolle des Vitamin-D-Mangels in der MS-Ätiologie.
Immunreaktionen
Wenn zwei unterschiedliche Infektionen der gleichen Ausgangszelle Voraussetzung für die Entstehung der MS sind, kann man Immunreaktionen gegen spezifische Antigene beider Faktoren erwarten. Seit Jahren ist bekannt, dass EBV-Antikörper-Titer (gegen das nukleäre Antigen 1 des Epstein-Barr-Virus [EBNA-1]) bei Patienten mit MS im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht sind. Mit Spannung dürfen wir Untersuchungen zur T‑Zell-Antwort gegen die entsprechenden Antigene erwarten. Sollte das Ergebnis hier den Erwartungen entsprechen, könnten wesentliche Kernpunkte der Virusätiologie der MS als weitgehend gelöst angesehen werden.
Komorbidität
Ein weiterer vermutlich interessanter Punkt sollte abschließend noch Erwähnung finden: die Komorbidität der MS mit anderen Erkrankungen oder die Erhöhung des Krankheitsrisikos für chronische Leiden. Wiederholt wurde das erhöhte MS-Risiko bei Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben [23, 34]. Für eine verwandte chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems, die amyotrophe Lateralsklerose, wurde ebenfalls eine Komorbidität mit Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben [8]. Auch chronische Erkrankungen des Dickdarms erhöhen das MS-Risiko [1, 4, 15, 26, 43, 64].
Das im Jahr 2017 veröffentlichte Modell der MS hat nach unserer Kenntnis keinen Widerspruch gefunden und wird jetzt weiterhin als Modell und Erklärung der molekularen Pathogenese dieser chronischen neuronalen Erkrankung zur Diskussion gestellt.
Schwann-Zellen und Oligodendrozyten
Als letzter Punkt bedarf es noch einer Erklärung, wie die lokoregionale Pathohistologie der Schwann-Zellen und damit die Funktionsbeeinträchtigung der Oligodendroglia sowie der betroffenen Neuriten und der zugehörigen Nervenzellen zustande kommt. Für die Pathogenese der MS ist die Demyelinisierung als Folge von Funktionsausfällen der Schwann-Zellen und der Oligodendrozyten charakteristisch. Infolgedessen kommt es zur Dysfunktion der betroffenen Nervenfasern und zu einer lokoregionalen Demyelinisierung als charakteristische Kennzeichen der MS [47]. Nachdem frühzeitig eine Rolle von EBV-Infektionen bei MS auf der Basis serologischer Untersuchungen vermutet wurde, war die Frage relevant, ob EBV-Infektionen von Schwann-Zellen und Oligodendrozyten möglich sind und ob diese für die beschriebenen Funktionsausfälle verantwortlich sein können. In der Tat zeigte sich, dass menschliche Astrozytenlinien persistent mit EBV infiziert werden können [33] und dass unterschiedliche Astrozytenlinien und fetale menschliche Astrozyten den für die EBV-Infektion wichtigen Komplementrezeptor Typ 2 (CR2; Synonym: CD21) aufweisen. Für die direkte EBV-Infektion der Schwann-Zellen und der Oligodendrozyten bei MS-Patienten fehlen allerdings klare Hinweise.
Schwann-Zellen spielen eine entscheidende Rolle als suszeptible Targets für Prioneninfektionen
Einige andere Hinweise verdienen aber besondere Beachtung: Zumindest drei frühere Publikationen zeigen auf, dass kultivierte Neurogliazellen sich als besonders permissiv für Schafprionenproteine erweisen [3], die bei Schafen für Transmissible Spongiforme Enzephalopathien (TSE) verantwortlich sind. Eine frühere Publikation [14] postulierte, dass Schwann-Zellen eine entscheidende Rolle als suszeptible Targets für Prioneninfektionen spielen. Die zelluläre Form des Prionproteins (PrPc) liegt vorwiegend in der Membran der Schwann-Zellen vor. Wenn diese Zellen in vitro mit dem mauspathogenen Prionenstamm Chandler infiziert wurden, produzierten sie noch nach 18 Passagen das pathogene PrPSc und übertrugen die Erkrankung auf Mäuse mit den typischen Symptomen einer TSE. Ähnliche Beobachtungen wurden bei der Übertragung von murinen Creutzfeldt-Jakob-Prionen gemacht [2]. Zusammenfassend deuten die vorliegenden Berichte darauf hin, dass Oligodendroglia und Schwann-Zellen in der Entstehung der MS von Bedeutung sind. Allerdings zeigen sie gleichzeitig auf, dass noch viele Fragen offenbleiben. Vor allem die Rolle von durch EBV-Reaktivierung amplifizierten BMMF-1-Molekülen in ihrem direkten oder indirekten Einwirken auf Schwann-Zellen und Oligodendrozyten bedarf der weiteren Abklärung.
Fazit für die Praxis
Es gibt direkte und indirekte Mechanismen der infektiösen Karzinogenese.
Die meisten direkt karzinogenen Infektionen sind bekannt. Anders sieht es bei indirekten Mechanismen aus.
Intensiver Konsum von rotem Fleisch bzw. von Milchprodukten ist über darin enthaltene „bovine meat and milk factors“ (BMMF) mit einem erhöhten Risiko bestimmter Krebserkrankungen assoziiert.
Oligosaccharide aus Muttermilch schützen offensichtlich nicht nur den Säugling vor Infektionen, sondern senken auch das maternale Risiko für bestimmte Krebserkrankungen.
Als ätiologischer Faktor der multiplen Sklerose (MS) wird eine Doppelinfektion mit Herpesviren (vor allem Epstein-Barr-Virus) und „bovine meat and milk factors“ (BMMF) postuliert.
Ein Vitamin-D3-Mangel gilt als Risikofaktor der MS. Ein möglicher Mechanismus ist die Reaktivierung von Epstein-Barr-Viren.
Aus den zuvor aufgelisteten Befunden ergeben sich mögliche Ansätze zur Prävention und Therapie von Krebserkrankungen und MS.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
E.-M. de Villiers und H. zur Hausen geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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