Aktuelle Entwicklungen der nanopartikelbasierten Tumortherapie bei Kopf-Hals-Tumoren

Einige Arbeitsgruppe erwarten in der Krebstherapie zukünftig entscheidende Erfolge durch die Nanomedizin. Insbesondere nach drei Jahrzehnten der Stagnation von Überlebensraten bei Kopf-Hals-Tumoren erscheinen neue Therapieansätze mit Nanopartikeln vielversprechend, müssen jedoch ihre Wirksamkeit und Patientensicherheit erst noch abschließend unter Beweis stellen. Nichtsdestotrotz gibt es inzwischen einige klinische Studien für Kopf-Hals-Tumoren mit Anwendungen verschiedener Nanopartikel, deren Ergebnisse durchaus bemerkenswert sind.

Ein bereits in der EU und den USA für das metastasierte Mamma‑, Pankreas- und Lungenkarzinom zugelassenes Medikament mit dem Handelsnamen Abraxane beruht unter anderem auf Nanopartikeln. Es enthält das schwer lösliche Chemotherapeutikum Paclitaxel, das hierbei mit Humanalbumin-Nanopartikeln umschlossen wird. Hierdurch werden ein sonst notwendiges toxisches Lösungsmittel wie Rizinusöl und Ethanol für das Paclitaxel vermieden und zudem der Transport des Wirkstoffkomplexes über die gp60-Albuminrezeptoren in den Tumor erleichtert [14]. Eine aktuelle Übersicht von klinischen Studien zu Kopf-Hals-Karzinomen und dem Einsatz von Nanopartikeln findet sich in Tab. 1.

Ein in Nature Communications veröffentlichter Beitrag berichtet außerdem über einen interessanten Ansatz zur tumorzellspezifischen Adressierung neuer Wirkstoffe in der Krebstherapie [19]. Fucoidan ist ein Polysaccharid, welches eine hohe Affinität zu dem Zelladhäsionsmolekül P‑Selektin hat. P‑Selektin ist in Endothelzellen vieler Tumorgefäße überexprimiert und spielt zudem auch eine Rolle bei der Metastasierung. Mithilfe von Fucoidan-Nanopartikeln konnten Mizrachi et al. einen Inhibitor der Phosphoinositol-3-Kaskade namens Alpelisib in die Tumorzellen bei einem Maus-Xenograft-Kopf-Hals-Tumormodell einschleusen. Mutationen des Phosphoinositol-3-CA-Gens finden sich in mindestens 40 % HPV-positiver Kopf-Hals-Tumoren. Alpelisib wurde zuvor bereits bei Brustkrebs und soliden Tumoren untersucht und zeigte offenbar einen sehr guten antitumoralen Effekt mit jedoch relevanten Nebenwirkungen in der notwendigen Dosierung. Die Fucoidan-Nanopartikel haben nun den Wirkstoff ummantelt, an die Tumorzellen „adressiert“ und eingeschleust, sodass im Mausmodell eine hohe tumorspezifische Konzentration des Inhibitors erreicht werden konnte bei 7‑fach geringerer Dosierung und gleicher Wirksamkeit im Vergleich zur Standarddosierung von Alpelisib. Zusätzlich wurden die Nanopartikel mit einem fluoreszierenden Farbstoff gekoppelt, sodass außerdem noch ein In-vivo-Monitoring der Wirkstoffverteilung möglich war. Weitere Nanopartikeln, die als Trägersubstanz in onkologischen Studien verwendet werden, umfassen zudem exosomale, lipidbasierte oder polymerische Nanopartikel (Abb. 2; [10]).

Insbesondere scheinen Nanopartikel in Form von Biopolymeren günstige Eigenschaften bei der Tumoradressierung und vor allem auch der Biokompatibilität und Biodegradierung zu haben [2].

Einen anderen Ansatz, um Nanopartikel als Transportvehikel zu nutzen, bieten superparamagnetische Eisenoxid-Nanopartikel (SPION). An diese können Chemotherapeutika, Radionuklide, Fluoreszenzfarbstoffe oder Antikörper allein oder in Kombination gebunden werden und über ein externes Magnetfeld im Tumor konzentriert werden. Dieses Verfahren wird auch als magnetisches „drug targeting“ bezeichnet. Hierdurch können beispielsweise bei der Diagnostik die Sensitivität einer Magnetresonanztomographie erhöht oder schwer lösliche Substanzen gebunden und im Tumor angereichert werden. In der Synthese von Eisenoxidnanopartikeln und Anwendung ist die Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (SEON), die an der HNO-Klinik des Uniklinikums Erlangen angesiedelt ist, führend und verfolgt hier die Translation von der Grundlagenforschung in die Klinik [1, 23, 30]. Neben der Anwendung bei Gliomen und beim Mammakarzinom scheint es zumindest beim Cisplatin-resistenten Nasopharynxkarzinom eine verbesserte Wirksamkeit zu bieten. Zusätzlich wurde in dieser Studie wurde neben der Kopplung der Nanopartikel mit Cisplatin ein endoskopisches In-vivo-Monitoring der Anreicherung durch die zusätzliche Kombination mit einem Fluoreszenzfarbstoff ermöglicht [29]. Diese Kombination aus Therapie und Diagnostik wird auch als Theranostik bezeichnet [6].

Eine zunehmende Verbreitung in der onkologischen Forschung zeigen insbesondere auch Gold-Nanopartikel [7]. Diese können ebenfalls als Vehikel für Wirkstoffe genutzt werden und haben je nach Form und Größe selbst intrinsische antitumoral nutzbare Eigenschaften. So akkumulieren sie beispielsweise verstärkt im Tumorgewebe aufgrund des so genannten „enhanced permeability and retention effect“ [15, 21]. Dieser entsteht vermutlich aufgrund der durchlässigeren Gefäße des Tumors infolge der verstärkten Angiogenese sowie der anschließenden Aufnahme der Nanopartikel durch perivaskuläre Zellen und Makrophagen, was dann die Clearance der Nanopartikel verzögert. Darüber hinaus haben Gold-Nanopartikel optische Eigenschaften und können mit Licht angeregt werden. Durch die Emission eines Photons entstehen hierbei Signale, die 105-fach intensiver sind als bei einem Fluoreszein-Molekül. Diese Emissionen entstehen durch kohärente Oszillation der Elektroden. Dieses als Oberflächenplasmonenresonanz bezeichnete Phänomen kann beispielsweise zur Diagnostik verwendet werden, um intraoperativ Tumorgrenzen zu identifizieren [13]. Verändert man die Form und Größe der Gold-Nanopartikel, kann statt der Photonenemission eine Absorption mit Hitzeentwicklung entstehen. Diese kann dann für eine so genannte photothermale Therapie genutzt werden [28]. Hierzu gibt es eine Phase-I-Studie, bei der Patienten mit refraktären Kopf-Hals-Tumoren oder Rezidiven eine systemische Gabe von Gold-Nanopartikeln erhalten und anschließend der Tumor lokal mit Infrarotstrahlen (nahes IF 808 nm, AuroLase^(TM), Nanospectra Biosciences, Inc, Houston, Texas, USA.) angeregt wird [33]. Andere Studien auf experimenteller Basis zeigen ebenfalls eine deutlich höhere lokale antitumorale Wirkung bei der Kombination von verschiedenen Gold-Nanopartikeln in Kombination mit Lasern [16]. Der Vorteil bei der Kombination von Gold-Nanopartikeln und verschiedenen Lasern ist zudem die Möglichkeit für unterschiedliche Eindringtiefen der Laser von der oberflächlichen Haut bis hin zu 10 cm tiefen Gewebeschichten. Auch andere Ablationsverfahren wie Radiofrequenz, Mikrowellen, hoch fokussierter Ultraschall und weitere photodynamische Verfahren können in Kombination mit solchen photosensitiven Nanopartikeln zumindest in vitro eine wirksame Tumorzellzerstörung erreichen [22].

In einer weiteren Eigenschaft können Gold-Nanopartikel wie auch andere Metalle die Wirkung einer applizierten Strahlendosis als so genannten Radioenhancer verstärken [4]. Im Tierversuch konnte die Strahlenempfindlichkeit durch eine Kombination von Gold-Nanopartikeln mit Cetuximab und anschließender Bestrahlung deutlich verbessert werden [25]. Theoretisch ist eine lokale Verstärkung der Strahlendosis im Tumor um 200 % möglich. Auf Basis dieser Daten konnte in einem Tumor-Mausmodell eine deutlich verbesserte Überlebensrate bei intravenöser Gabe von Nanopartikeln und anschließender Bestrahlung gezeigt werden im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung (86 % vs. 20 % 1‑Jahres-Überlebensrate) [12]. Die Veränderung der Radiosensitivität auf zellulärer und DNA-Ebene ist keine exklusive Eigenschaft der Gold-Nanopartikel. Auch andere Nanopartikel auf Metallbasis wie Zinkoxid-Nanopartikel können in subtoxischer Dosierung zu oxidativen DNA-Schäden führen und damit die Radiosensitivität von Tumorzellen erhöhen [18].

Der bereits in klinischen Studien untersuchte Radioenhancer NBTXR3 beruht auf der chemischen Verbindung Hafniumoxid [3]. Hafnium ist ein chemisches Element mit der Ordnungszahl 72 und steht in der 4. Nebengruppe (Titangruppe) (s. auch Tab. 1).

Außerdem existieren Nanopartikel, die selbst als Strahlenquelle fungieren. So wurden Radionuklide wie das Rhenium-186 entwickelt, welche in Lipid-Nanopartikel verpackt werden können, um eine bessere Penetration und Verteilung bei einer intratumoralen Applikation zu erreichen. Dieser Betastrahler mit einer Eindringtiefe von 1–4 mm und einer Halbwertszeit von 5 Tagen erreichte im Tiermodell der Ratten mit einem Xenograft-Kopf-Hals-Tumor bei intratumoraler Applikation eine lokale Intensität bis 526 Gy [9]. Zum Vergleich werden bei einer Brachytherapie bis zu 145 Gy und eine Eindringtiefe von 1–3 cm erreicht. Gleichzeitig hat Rhenium-186 auch eine geringe Gammastrahlung, sodass die Verteilung der Nanopartikel über eine Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) in vivo und nichtinvasiv kontrolliert werden kann. Additiv kann noch ein Chemotherapeutikum wie Doxorubicin an den Nanopartikelkomplex gekoppelt werden [26].

Nanopartikel können als passives Transportmittel, als aktives Transportmittel mit spezifischer Adressierung an Tumorzellen, als In-vivo-Monitoring, als Verstärker einer Tumortherapie (Radioenhancer), als eigenständiges Therapeutikum/Medikament oder als Kombination der möglichen Eigenschaften konstruiert werden. Bei allen Möglichkeiten, die sich durch die Nanomedizin bieten, dürfen potenziell schädliche Wirkungen nicht außer Acht gelassen werden. Erst nachdem schon viele Nanopartikel entwickelt und in Umlauf gebracht worden waren, hat man begonnen, die möglichen langfristigen Folgen der massenhaften Verbreitung von Nanopartikeln wissenschaftlich zu untersuchten. Im Jahr 2004 forderten die Royal Society und die Royal Academy of Engineering, London, eine stärkere Regulierung von Nanotechnologien [17]. So gerieten beispielsweise die bereits weit verbreitete Kohlenstoffnanopartikel „carbon nanotubes“ in den Fokus, da sie sich in der Lunge anreichern und dort ähnliche Auswirkungen wie Asbest aufweisen [24]. Im gleichen Zeitraum etablierte sich schließlich auch der Begriff der Nanotoxikologie [4]. Das Verständnis von der Ausscheidung bzw. des langfristigen Verbleibs der Nanopartikel nach ihrer Aufnahme im Organismus sowie ihrer verschiedensten Nebenwirkungen auf zellulärer und subzellulärer Ebene spielt eine zunehmende Rolle in der Literatur [25]. In diesem Zusammenhang rücken aber auch immunmodulatorische Phänomene durch Nanopartikel in den Fokus. So konnte gezeigt werden, dass vermeintlich harmlose und leicht abbaubare Nanopartikel wie Calciumphosphat-Nanopartikel je nach Dosierung und Einwirkzeit zu zytotoxischen Effekten bei mesenchymalen und epithelialen Zellen der Kopf-Hals-Region und auch neuronalen Zellen führen kann (Abb. 3).

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Im Gegensatz dazu wurden in einer anderen aktuellen Untersuchung humane T‑Lymphozyten mit Eisennanopartikeln, sog. „superparamagnetic iron oxide nanoparticles“ oder SPION beladen, um diese dann in einem weiteren Schritt über ein Magnetfeld in das Tumormilieu einbringen zu können. Die Viabilität und Funktionalität der T‑Zellen blieb trotz der Beladung mit den Nanopartikeln erhalten [20]. Andere experimentelle Ansätze verfolgen unter anderem die Modifikation der Programmed-Death-Ligand-1(PD-L1)-Expression oder des Toll-like-Rezeptors 9 in Tumorzellen [5, 27].