Kombinierte Hormonersatztherapie mit vaginalem Progesteron – ausreichend für den Endometriumschutz?

Wird zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden eine Hormonersatztherapie (HRT) eingesetzt, dann sollen Frauen mit Uterus zum Endometriumschutz eine kombinierte Östrogen-Gestagen-HRT erhalten [1]. Mikronisiertes Progesteron ist in dieser Indikation nur in der oralen Form zugelassen. Dennoch wird mikronisiertes Progesteron im „off label use“ auch häufig vaginal eingesetzt. Die Frage ist, inwiefern durch die vaginale Anwendung weiterhin der Endometriumschutz gewährleistet ist. Bisherige kleine Studien haben heterogene Ergebnisse geliefert [2]. Der Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) ist die bisher größte und längste randomisiert-kontrollierte Studie (RCT) mit vaginalem mikronisiertem Progesteron.

ELITE ist eine doppelblinde, placebokontrollierte RCT, in der 643 postmenopausale gesunde Frauen über einen medianen Zeitraum von 4,8 Jahren entweder niedrig-dosiertes orales Estradiol (1 mg/Tag) oder Placebo erhielten. Für den Endometriumschutz wurde vaginales mikronisiertes Progesteron (4 % Gel = 45 mg/Tag) an jeweils 10 Tagen pro Zyklus appliziert. Endometriumbiopsien wurden bei entsprechender Indikation durchgeführt, d. h. bei einer sonographischen Endometriumdicke > 5 mm oder bei postmenopausalen Blutungen. In der vorliegenden Post-hoc-Analyse wurden u. a. die jährlich durchgeführten Sonographien der Endometriumdicke und die Pathologie der Endometriumbiopsie bei Frauen mit HRT (n = 262) bzw. Placebo (n = 264) analysiert. Das mittlere Alter der Frauen (ca. 60 Jahre) und die mittlere Zeit seit der Menopause (ca. 9,5 Jahre) waren in beiden Gruppen vergleichbar. Die mediane sonographische Endometriumdicke betrug bei Baseline 1,7 mm (HRT) bzw. 1,5 mm (Placebo). Während des Follow-ups nahm die sonographische Endometriumdicke in der HRT-Gruppe zu und war in der Intention-to-treat(ITT)-Analyse 1,86 mm (95 %-KI 1,72–2,05) höher als in der Placebogruppe (Per-protocol[PP]-Analyse: 1,97 mm [95 %-KI 1,80–2,18]), wobei die Therapiedauer keinen signifikanten Einfluss hatte. In der HRT-Gruppe (44,9 %) hatten signifikant mehr Frauen als in der Placebogruppe (14,7 %) mindestens einmal eine sonographische Endometriumdicke > 5 mm. Bei 37,6 % der Studienteilnehmerinnen wurde mindestens einmal während der Studie eine Endometriumbiopsie durchgeführt, wobei Frauen in der HRT-Gruppe signifikant häufiger als in der Placebogruppe betroffen waren. In der HRT-Gruppe hatten 12,7 % ein malignes oder hyperplastisches Endometrium, in der Placebogruppe 3,1 %. Die allgemeine Malignominzidenz zeigte keinen signifikanten Gruppenunterschied. In der Placebogruppe wurden zwei und in der HRT-Gruppe ein Endometriumkarzinom diagnostiziert. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine 10-tägige vaginale Gabe von mikronisiertem Progesteron à 45 mg/Tag nicht ausreicht, um die Wirkung von oralem E2 1 mg/Tag auf das Endometrium vollständig zu neutralisieren.