Die aktuelle IC3D-Klassifikation der Hornhautdystrophien – Übersicht und Änderungen der 3. Auflage

Im folgenden Abschnitt werden die Grundprinzipien der konservativen und operativen Therapie der HD erläutert (Abb. 9). Eine ausführliche Darstellung der therapeutischen Möglichkeiten für einzelne HD ist in Tabellenform in der aktualisierten Ausgabe der IC3D von 2024 detailliert enthalten [46].

Im Allgemeinen ist die konservative oder operative Behandlung der HD bei symptomatischen und/oder funktionellen Beschwerden angezeigt. HD, die den epithelialen/subepithelialen Bereich oder das vordere Hornhautstroma betreffen, können neben Fremdkörpergefühl oder Schmerzen (z. B. rezidivierende Hornhauterosionen, Sicca-Symptomatik) auch zu einer irregulären Hornhautoberfläche mit Verringerung der Sehschärfe und Sehqualität führen. Einige HD verlaufen jedoch meist asymptomatisch und bedürfen keiner Behandlung. Die konservative Therapie der HD umfasst hauptsächlich die Applikation von Tränenersatzmitteln und in schweren Fällen das Einsetzen einer therapeutischen Verbandskontaktlinse. Die Wahl des operativen Verfahrens richtet sich nach dem Beschwerdebild, dem klinischen Befund und der Bewertung der gerätegestützten Diagnostik. Außerdem sollte der Patient eine realistische Erwartungshaltung aufweisen und über mögliche Komplikationen (Resttrübungen, Rezidive) aufgeklärt sein. Das postoperative Rezidivrisiko ist abhängig von der zugrunde liegenden HD und sollte im Vorfeld mit dem Patienten ausführlich besprochen werden, um Vor- und Nachteile verschiedener infrage kommender Verfahren aufzuzeigen.

Die Excimerlaser-assistierte phototherapeutische Keratektomie (Excimer-PTK) weist eine vielversprechende Prognose bei prominenten, flächigen Läsionen und oberflächlichen Hornhautveränderungen auf. Dagegen zeigen lokalisierte Läsionen mit stromaler Verdünnung oder tieferer Manifestation eine ungünstige Prognose [17]. Oberflächliche HD wie die epitheliale Basalmembran-HD oder die granuläre HD Typ 2 (Typ 1 typischerweise tiefere Manifestation) lassen sich sehr gut mittels Excimer-PTK behandeln. Bei der Schnyder-HD weisen 50 % aller Betroffenen kristalline Einlagerungen auf, die immer subepithelial lokalisiert sind und auch das optische Zentrum betreffen können. Diese oberflächlich gelegenen kristallinen Einlagerungen sind gut mit einer Excimer-PTK therapierbar, wobei die diffusen Trübungen bei der Schnyder-HD das gesamte Hornhautstroma betreffen und somit nicht komplett durch eine Excimer-PTK entfernt werden können (Abb. 9a–f). Auch die Amyloideinlagerungen bei gittriger HD, die typischerweise im tiefen Stroma liegen, sind schlecht mit dem Excimerlaser zugänglich [3]. Die makuläre HD weist saure Mukopolysaccharide auf, die alle Strukturen von Epithel bis Endothel (auch Entwicklung einer endothelialen Dekompensation möglich!) betreffen können und sich von Limbus zu Limbus erstrecken. Da die oberflächlichen Ablagerungen bei makulärer HD zu einer irregulären Topographie führen können (sog. „Pseudokeratokonus“-Profil) kann eine Excimer-PTK zur Oberflächenregularisierung beitragen, auch wenn tiefe Ablagerungen verbleiben (cave: Hornhäute bei makulärer HD sind typischerweise verdünnt) [9]. Die Bestimmung der Ablationstiefe sollte mit dem VA-OCT erfolgen, da Scheimpflug-basierte Systeme bei getrübten Hornhäuten keine verlässlichen Dickenmessungen liefern (cave: stärkere Hyperopisierung bei zunehmender Ablationstiefe) [14]. Um das Risiko einer stromalen Vernarbung (große Ablationstiefe, Re-Excimer-PTKs, Excimer-PTK nach Keratoplastik) zu vermeiden, kann intraoperativ Mitomycin C (MMC) 0,02 % für 60–90 s eingesetzt werden. Möglicherweise kann der Einsatz von MMC auch Rezidive nach chirurgischen Eingriffen hinauszögern, allerdings ist sich die Literatur in diesem Punkt uneinig [2, 16, 21, 30].

Die perforierende Keratoplastik (PKP) oder die tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik (DALK) können bei diffuser oder tiefstromaler Beteiligung angezeigt sein. Die Präparation des Empfängerbetts bei anterioren lamellären Keratoplastiken sollte stets bis zur „kristallklaren“ Descemet-Membran erfolgen („richtige DALK“) [7], da verbleibendes Reststroma des Empfängers (v. a. bei oberflächlicher ALK) zu dichten Trübungen im Interfacebereich führen kann (Abb. 9g, h). Für jede HD ist hierbei das individuelle Rezidivrisiko in der Entscheidungsfindung miteinzubeziehen. Während die makuläre HD nach PKP selten Rezidive verursacht [1], sind die granuläre HD Typ 2 (im Gegensatz zu Typ 1) und die gittrige HD durch einen postoperativen Verlauf mit frühen Rezidiven charakterisiert (Abb. 9i, j; [28, 46]). Da das Epithel auch bei Rezidiven (z. B. epithelial-stromale TGFBI-HD) eine wesentliche Rolle spielt, können alternative Therapieverfahren wie die Limbokeratoplastik durch die Transplantation gesunder Limbusstammzellen das Wiederauftreten verzögern oder abschwächen [23].

Im Gegensatz zur PKP kommt es bei der DALK zwar zu keiner endothelialen Immunreaktion, jedoch können, selbst bei sehr tiefer Präparation des Empfängerbetts, Rezidive im Interfacebereich entstehen und das Sehen beeinträchtigen [33].

Zudem können postoperativ Epithelheilungsstörungen (besonders bei der gittrigen HD) auftreten, weshalb nach operativen Eingriffen eine anschließende Therapie mit autologen Serumaugentropfen zu erwägen ist [8]. Bei endothelialen HD ist eine „Descemet membrane endothelial keratoplasty“ (DMEK) die Methode der Wahl (Abb. 9k, l).

In der Zukunft könnte die personalisierte Medizin (Gentherapie) eine größere Rolle spielen [47]. Für die Anwendung der Gentherapie der HD müssen jedoch noch einige Hindernisse überwunden werden, wie z. B. eine effiziente und anhaltende therapeutische Genexpression in den Zielzellen, eine geringe Toxizität und ein hohes Sicherheitsprofil, was, abgesehen von den hohen Kosten, in absehbarer Zeit nicht zu erwarten ist.

Dennoch hat man mit den heutigen Therapiemöglichkeiten in den meisten Fällen exzellente Aussichten auf ein zufriedenstellendes Ergebnis.

Das Internationale Komitee für die Klassifikation von HD („International Committee on Classification of Corneal Dystrophies“ [IC3D]) wurde 2005 in Chicago gegründet, um die Schwierigkeiten zu beseitigen, die sich aus der veralteten Nomenklatur für HD ergaben, und um Fehleinschätzungen in der Literatur zu korrigieren.

Bücklers veröffentlichte 1938 die erste Klassifikation der HD, als er die Unterschiede zwischen granulärer, gittriger und makulärer HD anhand des Vererbungsmusters und der jeweiligen Hornhautveränderungen ausführlich beschrieb [5]. Obwohl HD nach Genetik, Histopathologie, Schweregrad oder biochemischen Eigenschaften klassifiziert werden können, basierte das damalige und bis dahin am häufigsten verwendete Klassifizierungssystem lediglich auf der Anatomie. Zwar sollte ein neues Klassifikationssystem einige Aspekte der traditionellen Nomenklatur für HD beibehalten, gleichzeitig aber auch neue genetische, klinische und pathologische Informationen einbeziehen.

Die erste Ausgabe der IC3D erschien in englischer Sprache im Jahr 2008 [45] mit einer deutschen Übersetzung 2011 [40] und unterteilte in epitheliale und subepitheliale HD, HD der Bowman-Lamelle, stromale HD und HD, die die Descemet-Membran und das Endothel betreffen. Dabei wurde jeder HD eine eigene Vorlage (sog. „template“) zugeordnet, die den aktuellen klinischen, pathologischen und genetischen Wissensstand über die Krankheit mit repräsentativen klinischen Bildern enthielt. Die verschiedenen HD wurden entsprechend den klinischen und molekulargenetischen Erkenntnissen in 4 Kategorien eingeteilt (Tab. 2). Das Vorhandensein einer neuen HD beginnt somit mit der Identifizierung eines klinischen Phänotyps und endet mit der Charakterisierung der ursächlichen Genmutation. Es ist nicht auszuschließen, dass mit zunehmendem Wissen über eine HD ihre Kategorie im Laufe der Zeit von 4 über 3 zu 2 und schließlich zu 1 wechselt. Vermutete HD, die mangels weiterer Informationen dauerhaft in Kategorie 4 verbleiben, sollten möglicherweise zu einem späteren Zeitpunkt aus der Klassifikation entfernt werden und weiterführend als „Degeneration“ klassifiziert werden.

Darüber hinaus sollte die neue Klassifikation auch Missverständnissen vorbeugen, indem jedes „Template“ von allen IC3D-Mitgliedern geprüft wurde, insbesondere von denjenigen, die Erfahrung mit einer bestimmten HD hatten. Dieser Ansatz bot auch die Möglichkeit, Fehler in der Literatur zu korrigieren, die sich meist seit der Erstbeschreibung verfestigt haben. Beispielsweise ist das Vorhandensein von Hornhautkristallen kein obligates Kriterium für die Diagnosestellung der Schnyder-HD (Abb. 5), da nur 50 % aller Patienten solche kristallinen Ablagerungen überhaupt aufweisen [41‐43]. Daher ist die Verwendung der früheren Bezeichnung Schnyder-„kristalline“ HD angesichts einer möglicherweise verzögerten Diagnosestellung bei fehlenden Hornhautkristallen nicht angemessen.

Die zweite Ausgabe der IC3D [44] wurde 2015 veröffentlicht und führte die epithelial-stromalen TGFBI(„transforming growth factor beta induced“)-HD als neue anatomische Kategorie in der Klassifikation der HD ein. Bereits in den Jahren 1994 und 1997 wurden für mehrere anteriore HD-Mutationen im TGFBI-Gen auf Chromosom 5q31 festgestellt [31, 37].

Die Reis-Bücklers-HD und die Thiel-Behnke-HD wurden in der ersten Ausgabe [45] noch den Bowman-Lamellen-HD zugeordnet, jedoch beeinträchtigen beide HD den subepithelialen Bereich und gehen mit einer Zerstörung der Bowman-Lamelle und des anterioren Stromas (in späteren Krankheitsstadien auch des tieferen Stromas) einher. Das TGFBI-Gen wird hauptsächlich von Epithelzellen, aber auch von Keratozyten exprimiert, nicht aber von der Bowman-Lamelle. TGFBI-HD betreffen stets mehrere Schichten der Hornhaut. Infolgedessen wurden diese beiden ehemaligen „Bowman-Lamellen-HD“ in die zutreffendere Kategorie der epithelial-stromalen TGFBI-HD integriert.

Somit wurde die Nomenklatur erstmals durch die Genetik bestimmt, sodass alle HD, von denen bekannt ist, dass sie auf eine Mutation des TGFBI-Gens zurückzuführen sind, in einer Kategorie zusammengefasst wurden, anstatt wie bisher entweder in Bowman-Lamellen- oder stromale HD unterteilt zu werden. Die neue Kategorie der epithelial-stromalen TGFBI-HD erleichterte die Erklärung, weshalb HD dieser Gruppe einige Überschneidungen bei den Symptomen, klinischen Zeichen und histopathologischen Veränderungen aufweisen.

In der ersten Ausgabe enthielt die Kategorie der Bowman-Lamellen-HD neben der Reis-Bücklers-HD und der Thiel-Behnke-HD auch die Grayson-Wilbrandt-HD. Diese HD wurde 1966 in nur einer Veröffentlichung beschrieben, unterstützt durch eine Zeichnung der Veränderungen [13]. Es existierten weder klinische Fotografien noch eine Genotypisierung, und in den folgenden 5 Jahrzehnten erschienen keine weiteren Artikel zu dieser HD, weshalb sie in der zweiten Ausgabe entfernt wurde. Darüber hinaus könnte die Grayson-Wilbrandt HD eine Fehlbezeichnung sein, da sie der phänotypischen Beschreibung der Thiel-Behnke-HD zu entsprechen scheint [27].

Ebenso stellte die Thiel-Behnke-HD mit einer Mutation auf Chromosom 10q23-24 eine Fehlbezeichnung dar, die ursprünglich als phänotypische Variante der 5q31-Mutation klassifiziert wurde [25, 36]. Genotypisch handelte es sich jedoch um eine c.3156C > T-Variante im COL17A1-Gen auf Chromosom 10, wodurch gezeigt wurde, dass es sich bei der „10q23-24 Thiel-Behnke-HD“ um eine epitheliale rezidivierende Erosionsdystrophie (ERED) handelte, weshalb sie aus der Klassifizierung entfernt wurde [24, 27].

Diese Umstrukturierung führte auch dazu, dass in der zweiten Ausgabe die azelluläre Bowman-Lamelle (wie im Übrigen auch die azelluläre Descemet-Membran) als Gruppe nicht mehr namentlich erwähnt wird.

Auch die Nomenklatur der kongenitalen hereditären endothelialen HD (CHED) wurde in der zweiten Ausgabe korrigiert, da sich herausstellte, dass viele und möglicherweise alle der 5 Familien, die zuvor als autosomal-dominante CHED (ehemals CHED1) beschrieben worden waren, höchstwahrscheinlich an einer hinteren polymorphen HD litten [36]. Folglich wurde CHED1 aus der Nomenklatur entfernt und die autosomal-rezessive CHED (ehemals CHED2) in CHED umbenannt.

Das Meretoja-Syndrom (ehemals gittrige HD Typ 2) stellt eine generalisierte Amyloidose mit autosomal-dominantem Erbgang (Genlocus: 9q32–34 auf dem Gelsolin-Gen) dar [6]. Auch wenn die kornealen Gitterlinien denen der gittrigen HD ähneln, handelt es sich hierbei um keine HD, sondern um eine Hornhautmanifestation einer systemischen Erkrankung, und sie wurde somit aus der Klassifikation entfernt.

Zusätzlich zu den klinischen Fotografien wurden in der zweiten Ausgabe auch histopathologische und teilweise elektronenmikroskopische Aufnahmen hinzugefügt sowie konfokalmikroskopische wie auch Vorderabschnitts-OCT-Bilder aufgenommen.

Durch den kontinuierlichen Wissenszuwachs über die HD war eine Aktualisierung der bisherigen IC3D notwendig, die mit der dritten Auflage im Februar 2024 veröffentlicht wurde [46].

Die Lisch-epitheliale HD (LECD, Abb. 2) ist eine seltene HD, welche durch diffuse graue epitheliale Trübungen (runde und klare epitheliale Mikrozysten) gekennzeichnet ist [26]. Bei dieser HD wurde bis vor wenigen Monaten ein X‑chromosomal dominanter Erbgang angenommen. Da das betroffene Gen in der zweiten Ausgabe der IC3D nicht bekannt war, wurde die HD der Kategorie 2 zugeordnet. Inzwischen ist eine Mutation des Mucolipin-1-Gens (MCOLN1, genetischer Locus: 19p13.2) festgestellt worden. Die Entdeckung des Gens hat gezeigt, dass die LECD autosomal-dominant vererbt wird. Diese Änderungen führten dazu, dass diese HD jetzt in Kategorie 1 eingestuft wird [34].

Die epithelialen rezidivierenden Erosionsdystrophien (EREDs) umfassen die ERED, die Franceschetti-HD (FRCD), die Dystrophia Smolandiensis (DS) und die Dystrophia Helsinglandica (DH). Im Jahr 2015 wurden Mutationen im Kollagen-17-Alpha-1-Gen (COL17A1) erstmals für ERED beschrieben [20], sodass diese nun in Kategorie 1 eingestuft wurde. Da für die anderen 3 HD (FRCD, DS, DH) bisher kein genetischer Locus oder Gen beschrieben werden konnte, verblieben diese in Kategorie 4. Wenn künftige Studien zeigen, dass COL17A1 für diese 3 HD verantwortlich ist, könnte man zu dem Schluss kommen, dass es sich um verschiedene Namen für dieselbe Entität namens „ERED“ handelt.

In der zweiten Ausgabe war die Prä-Descemet HD keine gut beschriebene Krankheitsentität, da sie weder als eindeutig hereditäre noch degenerative Hornhauterkrankung eingestuft wurde. In der dritten Ausgabe wurde das „Template“ der Prä-Descemet-HD um die Cornea farinata (Kategorie 4) und die punktförmige und polychromatische Prä-Descemet-HD (PPPCD) als völlig neue HD der Kategorie 1 (Peroxiredoxin 3 [PRDX3]) erweitert [34]. Die Trübungen bei der PPPCD sind größer, polychromatisch und stärker gepunktet als bei der Cornea farinata.

Diese Veränderungen unterstreichen nicht nur die Bedeutung der Genomanalyse in der heutigen Zeit, sondern machen auch deutlich, wie wichtig es ist, die Klassifizierung von HD in regelmäßigen Abständen zu aktualisieren.

HD stellen ein sehr heterogenes klinisches Bild mit einer Vielzahl unterschiedlichster genetischer Mutationen dar. Die Kenntnis des spezifischen Phänotyps einer HD erleichtert die Diagnose erheblich, wobei es mitunter selbst für erfahrene Kliniker Schwierigkeiten bereiten kann, eine eindeutige Diagnose zu stellen, und lediglich eine genetische Untersuchung Klarheit verschafft. Die im Februar 2024 veröffentlichte dritte Ausgabe der IC3D (Open Access) soll als Nachschlagewerk im klinischen Alltag dienen und die Diagnose und Therapieentscheidung von HD erleichtern.