Lebrikizumab: IL-13-Antikörper hemmt die Typ-2-Inflammation bei atopischer Dermatitis

Lebrikizumab von Almirall, ein hochspezifischer, gegen Interleukin-13 (IL-13) gerichteter monoklonaler Immunglobulin-G4 (IgG4)-Antikörper, hemmt bei atopischer Dermatitis (AD) die der Symptomatik zugrunde liegende Typ-2-Inflammation in der Haut. Bei guter Verträglichkeit werden Hautläsionen und Juckreiz effektiv gebessert. Der Anti-IL-13-Antikörper Lebrikizumab verhindert die Bildung des heterodimeren Rezeptor-Signalkomplexes aus IL-13Ra1 und IL-4Ra und hemmt damit die der atopischen Dermatitis zugrunde liegende Typ-2-Inflammation. Almirall Hermal GmbH Die AD ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die durch rezidivierende Hautläsionen in Verbindung mit starkem Juckreiz gekennzeichnet ist. Neben weiteren Symptomen wie Hauttrockenheit, Rötung und Entzündung sowie Pruritus-bedingten Schlafstörungen hat diese Erkrankung tiefgreifende psychosoziale Auswirkungen. Die Stigmatisierung durch das juckreizbedingte Kratzen und die Hautläsionen können das soziale und das schulische/berufliche Leben der Betroffenen erheblich beeinträchtigen. Bis zu einem Drittel der Betroffenen weist eine mittelschwere bis schwere Erkrankung auf. Für Jugendliche sind die Behandlungsoptionen limitiert [1]. Lebrikizumab (Ebglyss) stellt einen Fortschritt für Jugendliche und Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer AD dar, deren Krankheit mit einer topischen Therapie nicht kontrolliert werden kann. IL-13: im Zentrum der Inflammation Die der AD zugrunde liegende Entzündungsreaktion wird wesentlich durch eine lokale Überexpression des proinflammatorischen Zytokins IL-13 ausgelöst [2]. Dadurch kommt es zu Änderungen in der Hautbiologie einschließlich der Rekrutierung von Entzündungszellen, veränderter Zusammensetzung des Hautmikrobioms und Abnahme der epidermalen Barrierefunktion [2]. Lebrikizumab ist ein potenter, hochselektiver, monoklonaler Anti-IL-13-Antikörper mit höherer Bindungsaffinität, langsamerer Dissoziationsrate und höherer In-vitro-Potenz als andere IL-13-Inhibitoren. Er bindet an ein Epitop auf IL-13, das die natürliche IL-13-Clearance durch IL-13Rα2 nicht beeinträchtigt. Die molekularen und mechanistischen Unterschiede zwischen IL-13-bindenden Antikörpern begründen womöglich Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit. Im November 2023 hat die Europäische Kommission Lebrikizumab für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab zwölf Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg) mit mittelschwerer bis schwerer AD zugelassen, sofern die Personen für eine systemische Therapie in Betracht kommen. Seit Dezember 2023 ist es in Deutschland verfügbar. Die empfohlene Dosis des subkutan zu applizierenden Antikörpers beträgt 500 mg in Woche 0 und 2 als Initialdosis. Anschließend werden bis Woche 16 alle zwei Wochen 250 mg injiziert und das Ansprechen bewertet. Als Responderinnen bzw. Responder sind Patientinnen bzw. Patienten definiert, die in Woche 16 eine Verbesserung des Eczema Area and Severity Index (EASI) um 75 Prozent (EASI-75) oder einen Investigator-Global-Assessment (IGA)-Wert von 0 oder 1 („keine Erkrankung“ oder „nahezu keine Erkrankung“) mit einer Verbesserung von mindestens zwei Punkten erreichen. Bei dieser Gruppe wird die Therapie ab Woche 16 mit einer Erhaltungsdosis von 250 mg alle vier Wochen fortgesetzt. Bei einem anfänglich partiellen Ansprechen besteht die Option, die zweiwöchentliche Behandlung bis zu Woche 24 fortzuführen. Lebrikizumab hemmt IL-13 hochselektiv Lebrikizumab ist ein monoklonaler Immunglobulin-G4 (IgG4)-Antikörper, der mit hoher Affinität an Interleukin (IL)-13 bindet und die nachgeschaltete Signalübertragung hemmt. Das proinflammatorische Zytokin IL-13 spielt eine zentrale Rolle bei der atopischen Dermatitis , indem es die der Symptomatik zugrunde liegende Typ-2-Inflammation in der Haut auslöst. Die Bindung von Lebrikizumab erfolgt an ein IL-13-Epitop, welches die Bindungsstelle der IL-4-Rezeptor-alpha-(IL-4Rα)-Untereinheit überlappt. In-vitro-Studien zeigten: Lebrikizumab verhindert die Bildung eines heterodimeren Rezeptor-Signalkomplexes aus IL-13Rα1 und IL-4Rα, wodurch die Typ-2-Inflammation gehemmt wird [2]. Dabei bleibt die Interaktion von IL-13 mit IL-13Rα2 (Decoy-Rezeptor) erhalten [2]. Der Antikörper löst sich mit langsamer Off-Rate von IL-13, ohne mit dessen endogener Regulation zu interferieren. Lebrikizumab bindet kein IL-4 und beeinträchtigt dessen Signalübertragung nicht [2]. Effektiv und sicher Die Phase-III-Studien ADvocate 1 und ADvocate 2 untersuchten Lebrikizumab in Monotherapie, die ADhere-Studie in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) jeweils im Vergleich zu Placebo [3, 4]. Der primäre Endpunkt war in allen Fällen ein IGA-Wert von 0 oder 1 mit einer Verbesserung von mindestens zwei Punkten nach 16 Wochen, ein sekundärer Endpunkt ein EASI-75 in Woche 16. Unter Lebrikizumab zeigte sich in der Monotherapie eine frühe klinische Wirksamkeit [3]. Den primären Endpunkt nach 16 Wochen erreichten in ADvocate 1 43,1 Prozent der mit Lebrikizumab Behandelten (Placebo: 12,7 Prozent; p<0,001) und in ADvocate 2 33,2 Prozent (Placebo: 10,8 Prozent; p<0,001). In den Monotherapie-Studien erzielten jeweils 60 Prozent der Teilnehmerinnen und Teilnehmer einen EASI-75 [3]. In Kombination mit TCS wurde dies bei fast 70 Prozent erreicht [4]. Über 80 Prozent der Betroffenen, die nach 16 Wochen Anwendung von Lebrikizumab die Responder-Kriterien (IGA 0 oder 1, EASI-75) erfüllten und die Behandlung als Monotherapie über einen Zeitraum von bis zu 152 Wochen fortsetzten, zeigten unter der Erhaltungsdosis ein anhaltendes klinisches Ansprechen. Der Einsatz von TCS war dabei nur selten erforderlich [5]. Unter Lebrikizumab zeigte sich in den Studien ein günstiges Sicherheitsprofil. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten traten Bindehautentzündung, Reaktionen an der Injektionsstelle, allergische Konjunktivitis und trockene Augen auf. Die offene, einarmige ADoreStudie, an der Jugendliche von zwölf bis < 18 Jahre teilnahmen, bestätigte die Sicherheit der Anwendung von Lebrikizumab über 52 Wochen in dieser Gruppe. Unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten (primärer Endpunkt), traten bei fünf von 172 Teilnehmerinnen und Teilnehmern (2,4 Prozent) auf [1]. (kw) Über Almirall Branche Der familiengeführte spanische Arzneimittelhersteller Almirall wurde 1944 in Barcelona gegründet, wo sich auch heute noch die Konzernzentrale befindet. Portfolioschwerpunkt ist die Dermatologie – insbesondere Autoimmunerkrankungen der Haut; mit diesen Produkten wird etwas mehr als die Hälfte des Jahresumsatzes erwirtschaftet. Weitere Indikationen, die Almirall zu seinen Kernkompetenzen zählt, sind nichtmelanozytärer Hautkrebs und einige Seltene Krankheiten. In Europa und den USA firmieren 14 eigene Landesgesellschaften – in Deutschland die Almirall Hermal GmbH in Reinbek bei Hamburg, wo sich auch eine Pharmaproduktion befindet. Weitere Märkte werden über Vertriebsallianzen bearbeitet. Weltweit sind 2.027 Frauen und Männer für den Konzern tätig. Umsatz und Gewinn Zuletzt (Geschäftsjahr 2024) wurden Umsatzerlöse von 990,6 Millionen Euro erwirtschaftet. Das Betriebsergebnis lag mit 53,5 Millionen Euro sieben Prozent über Vorjahr. Nach Steuern werden 10,1 Millionen Euro Gewinn ausgewiesen. Hauptprodukt ist mit annähernd einem Viertel der Gesamteinnahmen der Psoriasis-Antikörper Tildrakizumab (Ilumetri®). F&E-Ausgaben Mit 124,2 Millionen Euro wurden 12,6 Prozent des Umsatzes in Produktentwicklungen investiert. Pipeline Aktuell berichtet das Unternehmen von acht Pipelineprojekten der Phasen I bis III. Darunter sind Indikationserweiterungen für vier bereits im Markt befindliche Produkte und vier neue Wirkstoffe (NME) – letztere allesamt noch in frühen Entwicklungsstadien. Kurz vor Beginn der Phase II steht etwa ein Anti-IL-21-Antikörper gegen chronisch-entzündliche Hautkrankheiten. Ebenfalls in Phase I schon etwas weiter vorangekommen: ein IL1RAP-Antikörper gegen Hidradenitis suppurativa. (cw) >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis

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