Einleitung
Native Allergene | Modifizierte Allergene (Allergoide) | Anzahl der Produkte | |||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Birken‑, Erlen‑, Haselpollen | Gräserpollen und Mischungen aus Gräser‑/Getreidepollen (z. B. Roggen) | Birken‑, Erlen‑, Haselpollen/Gräserpollenmischungen | Hausstaubmilben | Kräuterpollen und Kräuterpollenmischungen (mit oder ohne Birken‑/Frühblüher- o. Gräserpollen) | Bienen‑, Wespengift | Weitere Allergenquellen | Birken‑, Erlen‑, Haselpollen | Gräserpollen und Mischungen aus Gräser‑/Getreidepollen (z. B. Roggen) | Birken‑, Erlen‑, Haselpollen/Gräserpollenmischungen | Hausstaubmilben | Kräuterpollen und Kräuterpollenmischungen (mit oder ohne Birken‑/Frühblüher- o. Gräserpollen) | Bienen‑, Wespengift | Weitere Allergenquellen | ||
A) Zugelassene AIT-Produkte | |||||||||||||||
SCIT | 53 | ||||||||||||||
Wässrige Extrakte | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | 0 |
Lyophilisiert | – | – | – | – | – | n = 8 (von 3 pU) | – | – | – | – | – | – | – | – | 8 |
Aluminiumadsorbiert | n = 4 (von 1 pU) | n = 3 (von 1 pU) | – | n = 5 (von 2 pU) | – | n = 2 (von 1 pU) | – | n = 7 (von 2 pU) | n = 7 (von 2 pU) | n = 4 (von 2 pU) | n = 2 (von 1 pU) | n = 9 (von 1 pU) | – | – | 43 |
Tyrosinadsorbiert | – | – | – | – | – | – | – | n = 1 (von 1 pU) | n = 1 (von 1 pU) | – | – | – | – | – | 2 |
Tyrosinadsorbiert und MPL-adjuvantiert | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | 0 |
SLIT | 9 | ||||||||||||||
Tropfen | n = 4 (von 2 pU) | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | 4 |
Tabletten | – | n = 2 (von 2 pU) | – | n = 1 (von 1 pU) | n = 1 (von 1 pU) | – | – | n = 1 (von 1 pU) | – | – | – | – | – | – | 5 |
B) Verkehrsfähige AIT-Produkte im Entwicklungsprogramm unter der Übergangsvorschrift der Therapieallergene-Verordnung (TAV) | |||||||||||||||
SCIT | 42 | ||||||||||||||
Wässrige Extrakte | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | 0 |
Lyophilisiert | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | 0 |
Aluminiumadsorbiert | – | – | – | – | – | – | – | n = 8 (von 2 pU) | n = 14 (von 2 pU) | n = 3 (von 2 pU) | n = 10 (von 3 pU) | – | – | – | 35 |
Tyrosinadsorbiert | – | – | – | n = 1 (von 1 pU) | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | 1 |
Tyrosinadsorbiert und MPL-adjuvantiert | – | – | – | – | – | – | – | 2 (von 1 pU) | n = 1 (von 1 pU) | n = 2 (von 1 pU) | – | n = 1 (von 1 pU) | – | – | 6 |
SLIT | 19 | ||||||||||||||
Tropfen | n = 3 (von 2 pU) | n = 7 (von 3 pU) | – | n = 4 (von 3 pU) | – | – | – | n = 1 (von 1 pU) | n = 1 (von 1 pU) | – | – | – | – | – | 16 |
Tabletten | – | – | – | – | – | – | – | n = 1 (von 1 pU) | n = 1 (von 1 pU) | – | n = 1 (von 1 pU) | – | – | – | 3 |
Immunologische Wirkweise der AIT
Zellen/Mediatoren | Effekte |
---|---|
Allergenspezifisches IgE | Nach z. B. nasaler Allergenexposition erfolgt eine IgE-abhängige Aktivierung von Mastzellen und Basophilen mit unmittelbarer Soforttypreaktion (Eintritt nach 0 bis 60 Minuten). Zusätzlich zu den systemischen und regionalen lymphatischen IgE-Quellen kann spezifisches IgE lokal von B‑Zellen innerhalb des Atemwegstraktes produziert werden; dies erklärt für eine sog. lokale allergische Rhinitis mit Symptomen bei Allergenexposition in Abwesenheit von nachweisbarem allergenspezifischen Serum-IgE oder positiven Hauttestergebnissen gegen relevante Allergene |
Mastzellen, basophile Granulozyten | Nach vorangegangener Sensibilisierung vernetzt bei Zweitkontakt das Allergen benachbarte Oberflächen-IgE-Moleküle auf Mastzellen und Basophilen innerhalb von Sekunden oder Minuten, die anschließend präformierte, intrazelluläre Mediatoren wie Histamin und Tryptase freisetzen. Zu den neu gebildeten Lipidmediatoren gehören die Sulfidopeptid-Leukotriene (LTs; LTC4, LTD4 und der terminale Metabolit LTE4), der thrombozytenaktivierende Faktor (PAF) und Prostaglandin D2 Stunden nach der Allergenexposition synthetisieren und setzen Mastzellen auch proinflammatorische Zytokine (z. B. IL‑6, Tumornekrose Faktor α (TNFα)), Th2-Zytokine (z. B. IL‑4, IL‑5, IL-13) und Chemokine (z. B. CCL3) frei, vermittelt durch mehrere Transkriptionsfaktoren (einschließlich „nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B‑cells“ (NF-κB), einem zentralen Faktor bei der Regulation von Immunantwort, Entzündungsreaktion und Zellüberleben); die Expression von IL‑6 in aktivierten Mastzellen wird vermittelt durch NF-κB, während die Expression von TNFα und IL-13 in aktivierten Mastzellen „nuclear factor of activated T cells“ (NFAT) erfordert |
Histamin | Histamin entfaltet seine Wirkungen durch Bindung an membrangebundenen Histaminrezeptoren (H1-, H2-, H3- und H4-Rezeptoren). Unmittelbare allergische Symptome (Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Bronchokonstriktion) sind überwiegend durch die Histaminwirkung an Histamin(H)1-Rezeptoren der Zielorgane vermittelt |
Leukotriene, PAF, Prostaglandin D2 | Die biologischen Eigenschaften dieser Mediatoren fördern die lokale Vasodilatation, Ödembildung, lokale neurogene Stimulation und Schleimsekretion, die die typische nasale allergeninduzierte unmittelbare Typ-I-Überempfindlichkeit charakterisieren. Sie tragen zur Aufrechterhaltung der Entzündungsreaktion durch Anlockung von Neutrophilen und Eosinophilen bei. In den unteren Atemwegen tragen sie zur Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur sowie über die Ödembildung und Schleimhypersekretion zur akuten Bronchokonstriktion bei |
Eosinophile Granulozyten | Eosinophile werden in der Atemwegsschleimhaut als Reaktion auf das von Th2-Zellen und innate lymphoide Zellen (ILC) produzierte IL‑5 rekrutiert. Die späte Reaktion, die 4–12 h nach Allergenexposition durch Gewebeeosinophilie, nasale Kongestion und mukosale Hyperreaktivität auf allergische und nichtallergische Auslöser gekennzeichnet ist, kann nach einer einzigen nasalen Allergenexposition Tage oder sogar Wochen andauern. Eosinophile sind in der allergischen Kaskade essenziell und sie produzieren reaktive Sauerstoffspezies wie Wasserstoffperoxid und Superoxidanion, die zu Epithelschädigung, intensiver Entzündungsreaktion und Aktivierung verschiedener Signalkaskaden führen |
Respiratorische Epithelzellen | Gelangen bei entsprechender atopischer Anlage Aeroallergene durch das entzündete Nasenepithel, setzen aktivierte Epithelzellen die Chemokine CCL2 und CCL20 frei, die unreife dendritische Zellen (DCs) rekrutieren Das respiratorische Epithel von Individuen mit allergischer Disposition exprimiert Zytokine, zu denen IL-25, IL-33 und das thymische stromale Lymphopoietinprotein (TSLP) gehören. Diese epithelialen Zytokine begünstigen die Entwicklung eines proallergischen Phänotyps an dendritischen Zellen, der eine TH2-Zelldifferenzierung unterstützt. Darüber hinaus sind diese epithelial abgeleiteten Zytokine wichtige Wachstumsfaktoren für Lymphozyten des angeborenen Immunsystems (innate lymphoide Zellen der Gruppe 2 (ILC2s)), die die lokale TH2-getriebene allergische Entzündung verstärken und aufrechterhalten |
Airway Remodeling | Im Gegensatz zu Befunden bei Patienten mit allergischem Asthma und Nasenpolyposis gehören selbst bei mittelschwerer/schwerer allergischer Rhinitis morphologische und immunhistochemische Merkmale von Umbauvorgängen der Atemwege nicht zum Krankheitsbild |
Dendritische Zellen (DC) | Die DC-Migration wird durch IL-13, das von ILC2s produziert wird, und auch durch IL‑4, das hauptsächlich von Basophilen produziert wird, ausgelöst. Aktivierte DCs wandern zu regionalen drainierenden Lymphknoten und polarisieren naive T‑Zellen zu TH2-Zellen. Während der anschließenden Allergenexposition verstärkt die IgE-unterstützte Allergenerkennung durch den hochaffinen Rezeptor FcεRI auf DCs und FcεRII auf B‑Zellen die Entwicklung von TH2-Reaktionen auf Inhalationsallergene DCs können in Abhängigkeit von ihrer Reifungsphase, ihrer Lokalisation und dem damit verbundenen lokalen Zytokinmilieu entweder eine allergische Entzündung auslösen und aufrechterhalten (proallergische DC2s) oder alternativ einen Zustand der Immuntoleranz (tolerogene regulatorische dendritische Zellen (DCregs)) gegenüber Allergenen fördern. DC2s exprimieren die Marker CD141, GATA‑3, OX40-Ligand und die rezeptorinteragierende Serin/Threonin-Proteinkinase 4 (RIPK4) |
TH2-Lymphozyten | TH2-Zellen produzieren IL‑4, das Schlüsselzytokin, das für die TH2-Zelldifferenzierung verantwortlich ist. Die Freisetzung der TH2-Zytokine IL‑4, IL‑5, IL‑9, IL-13 und die Gewebeeosinophilie zeigen sich während der Spätphasenreaktion, die 4–12 h nach der Allergenexposition auftritt Die TH2-Zelldifferenzierung ist abhängig vom lokalen Zytokinmilieu, das bestimmt wird durch Interaktionen zwischen dem respiratorischen Epithel, lokalen dendritischen Zellen und regionalen Lymphknoten |
Follikuläre Helfer-T-Zellen (TFH) | Innerhalb des Keimzentrums des Lymphknotens differenziert eine Untergruppe von TH-Zellen in follikuläre Helfer-T-Zellen (TFH). TFH-Zellen produzieren sowohl IL‑4 als auch IL-21, die zusammen mit dem von TH2-Zellen stammenden IL‑4 den Immunglobulin-Schwere-Kette-Klassenwechsel zu IgE in B‑Zellen fördern |
B‑Lymphozyten | IL‑4 und IL-21 induzieren die Produktion von allergenspezifischem IgE durch B‑Zellen. Während des Isotyp-Switch im Keimzentrum der Lymphknoten werden bestimmte B‑Zelluntergruppen zu Plasmazellen, die von der IgM- zur IgE-Produktion wechseln; diese IgE-Antikörper binden schließlich an den hochaffinen Rezeptor (FcεRI) auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen, was zur Sensibilisierung führt. IgE kann auch von B‑Zellen innerhalb der Atemwegsschleimhaut synthetisiert und lokal produziert werden. Während der anschließenden Allergenexposition verstärkt die IgE-unterstützte Allergenerkennung durch FcεRI auf DCs und FcεRII auf B‑Zellen die Entwicklung von TH2-Reaktionen auf Inhalationsallergene |
IL‑4 und IL-13 | IL‑4 und IL-13 induzieren B‑Lymphozyten zur Produktion von ε‑germline-Gentranskripten, dem ersten Schritt des Gen-Rearrangements der schweren Kette zugunsten der IgE-Produktion. IL‑4 und IL-13 regulieren die Expression des vaskulären Zelladhäsionsproteins 1 (VCAM 1) auf dem Gefäßendothel hoch, wodurch die Adhäsion von das Very Late Antigen (VLA) 4 (=Integrin a4β1) exprimierenden Eosinophilen gefördert wird. Beide stimulieren die Schleimproduktion der Drüsen in den oberen und unteren Atemwegen |
IL‑5 | IL‑5 ist für die terminale Differenzierung und Freisetzung von Eosinophilen aus dem Knochenmark verantwortlich und verlängert das Überleben der Eosinophilen, indem es die Apoptose der Eosinophilen in den Geweben hemmt |
Innate lymphoide Zellen (ILCs) | ILCs bestehen aus 3 verschiedenen Gruppen, die als Gruppe-1-ILCs, Gruppe-2-ILCs und Gruppe-3-ILCs bezeichnet werden. ILCs der Gruppe 1 exprimieren konstitutiv den T‑Box-Transkriptionsfaktor und produzieren die TH1-Zytokine Interferon-(IFN-)γ und TNF und bieten Schutz gegen intrazelluläre Bakterien und Parasiten. ILC2s exprimieren konstitutiv den Transkriptionsfaktor RAR-related-Orphan-Rezeptor (ROR) α und GATA‑3; sie produzieren TH2-Zytokine, insbesondere IL‑5 und IL-13, und bieten Immunität gegen Helminthen und stimulieren allergische Reaktionen. ILC der Gruppe 3 sind durch den Transkriptionsfaktor RAR-related-Orphan-Rezeptor (ROR) γt charakterisiert, exprimieren IL-17a und/oder IL-22, bieten Schutz gegen extrazelluläre Bakterien und sind an Gewebereparaturprozessen beteiligt |
Gruppe-2-innate lymphoide Zellen (ILC2s) | ILC2s hängen ebenfalls von o. g. epithelialen Zytokinen als Wachstumsfaktoren ab und stellen eine alternative Quelle von TH2-Zytokinen in der Nasenschleimhaut dar. Angeborene Lymphoidzellen (ILCs) sind den Lymphozyten morphologisch ähnlich, obwohl sie sich dadurch unterscheiden, dass sie keine Oberflächenantigenrezeptoren oder andere Zelllinienmarker exprimieren und antigenunabhängig agieren. Die Rolle der ILC2s bei allergischer Rhinitis wurde erstmals bei Patienten mit Katzenallergie identifiziert, die 4 h nach einer nasalen Provokation des Katzenallergens einen Anstieg der ILC2-Zahlen im peripheren Blut zeigten. In der Folge wurden Erhöhungen der zirkulierenden ILC2-Zahlen sowohl bei Patienten mit Gräserallergie und Rhinitis als auch bei Asthmatikern während der Gräserpollensaison festgestellt ILC2s stellen eine reichlich vorhandene alternative Quelle von TH2-Zytokinen dar und dienen wahrscheinlich dazu, lokale TH2-getriebene allergische Entzündungen zu verstärken und aufrechtzuerhalten |
Zellen/Mediatoren | Effekte |
---|---|
Allergenspezifisches IgE | Sowohl die sublinguale Immuntherapie (SLIT) als auch die subkutane Immuntherapie (SCIT) sind mit vorübergehenden frühen Anstiegen der serumallergenspezifischen IgE-Antikörperspiegel assoziiert, auf die eine Abflachung der üblichen saisonalen Anstiege der IgE-Spiegel während der natürlichen Allergenexposition folgt. Diese frühen Anstiege werden nicht von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet und es wird angenommen, dass ein frühes TH2-Priming durch hohe Allergenexposition für eine erfolgreiche Immuntherapie wichtig sein könnte. Längere SCIT über mehrere Jahre kann zu einer Abnahme der allergenspezifischen IgE-Konzentrationen (sIgE) führen, ein Ereignis, das zur Langzeittoleranz beitragen könnte |
IgG, IgG4, and IgA („blocking antibodies“) | Es wurde gezeigt, dass die inhibitorischen Effekte für IgE nasal und im Serum nach SCIT innerhalb der Serum-IgG-, IgG4- und IgA-Fraktionen liegt. Studien haben gezeigt, dass die Serumkonzentrationen von IgG, insbesondere IgG4, um das 10- bis 100-fache ansteigen. Auch SLIT induziert allergenspezifische IgG1-, IgG4- und IgA-Antikörper. Diese Zunahme immunreaktiver Antikörper wurde nach Immuntherapie gegen saisonale Pollen als auch gegen perenniale Allergenquellen, wie z. B. Hausstaubmilben, beobachtet. Mehrere Studien haben die hemmende Kapazität von IgG4 für IgE-abhängige Reaktionen hervorgehoben. IgG4-Antikörper sind bispezifisch und haben die Fähigkeit zum Austausch von F(ab)-Armen durch den Austausch von schwer-leichten Kettenpaaren zwischen IgG4-Molekülen mit unterschiedlichen Spezifitäten. Obwohl die immunreaktiven IgG/IgG4-Spiegel innerhalb eines Jahres nach Absetzen der Allergenimmuntherapie um 80–90 % sanken, blieb die IgG-assoziierte serum-IgE-hemmende Aktivität mehrere Jahre lang bestehen und ging mit einer langfristigen klinischen Wirksamkeit einher. Dies deutet darauf hin, dass IgG-Antikörper, die nach Absetzen der Immuntherapie persistieren, trotz niedrigerer Spiegel entweder eine höhere Avidität oder eine höhere Affinität aufweisen. IgG-Antikörper wurden auch lokal nach der Immuntherapie sowohl in der Nasenflüssigkeit als auch im Serum nachgewiesen. Sowohl die spezifischen IgG4-Spiegel als auch die assoziierte inhibitorische Aktivität für die IgE-vermittelte Antigenbindung (IgE-FAB) waren in der Nasenflüssigkeit von Patienten, die sich einer SLIT unterzogen, im Vergleich zu unbehandelten Teilnehmern erhöht. Die IgG4-Abhängigkeit der IgE-inhibierenden Aktivität wurde in Depletionsexperimenten mittels IgG4-Affinitätschromatographie gezeigt. Das Ausmaß der IgE-Suppression war mit Nasenflüssigkeit größer als mit Serum, was die Potenz der lokalen IgG-inhibierenden Antikörper verdeutlicht |
Mastzellen, basophile Granulozyten | Die signifikante Abnahme der Anzahl der Effektorzellen, einschließlich CD117+(c‑kit+)-Mastzellen, Basophilen und Eosinophilen in der Nasenschleimhaut im Vergleich zum Ausgangsbefund vor Behandlung, konnte in einer doppelblinden Gräserpollen-SCIT-Studie im Vergleich zur Placebogruppe gezeigt werden, was mit einer klinischen Verbesserung der Symptomatik und einem geringeren Verbrauch an Bedarfsmedikation einherging |
Histamin | IgG kann mit IgE um das Allergen konkurrieren und dadurch die Bildung des Allergen-IgE-Komplexes blockieren. Dadurch wird die Quervernetzung von hochaffinen IgE-Rezeptoren (FcεRI) auf Basophilen und Mastzellen verhindert und die Histaminfreisetzung gehemmt Sowohl SCIT als auch die SLIT hemmen Früh- und Spätphasereaktionen nach einer Allergenprovokation. Die Suppression geht mit einer Verringerung des frühen Anstiegs von lokalem nasalen Histamin, Tosyl-L-Arginin-Methylesterase und Tryptasekonzentration in der Nasenflüssigkeit einher |
Eosinophile Granulozyten | Die Hemmung der Spätreaktionen nach AIT ist mit einer Abnahme der Anzahl der Eosinophilen und der Konzentrationen der TH2-Zytokine, einschließlich IL‑4, IL‑5, IL‑9 und IL-13, verbunden. Adhäsions- und chemotaktische Faktoren für Eosinophile nehmen nach der AIT ab, einhergehend mit einer verminderten bronchialen Hyperreaktivität |
Respiratorische Epithelzellen | Zum AIT-Einfluss auf die innate Zytokineantwort von Epithelzellen, die an der Regulation sowohl der lokalen TH2-Reaktion als auch von ILC beteiligt sind, stehen Forschungsergebnisse aus |
Dendritische Zellen (DC) | Die Wangenschleimhaut ist ständig Fremdproteinen in Lebensmitteln ausgesetzt und stellt ein ausgeprägtes protolerogenes Milieu dar. Ex-vivo-Studien von Wangenschleimhautbiopsieproben von Patienten mit Gräserpollenallergie haben gezeigt, dass Langerhans-Zellen der Mundschleimhaut das Hauptgräserpollenallergen „Phl p 5“ dosis- und zeitabhängig binden. Nach 5 min tritt ein Plateau ein, was zu einer verlangsamten Reifung der oralen Langerhans-Zellen führt, parallel zu einer verbesserten Migrationsfähigkeit und einer erhöhten Produktion von tolerogenen Zytokinen, die IL-10 und Transforming Growth Factor (TGF) β umfassen Es wurde der AIT-Einfluss auf Subtypen von DCs im Blutkreislauf untersucht. PCR-Studien von peripheren Blutproben, die vor und nach einer 4‑monatigen sublingualen Gräserpollenimmuntherapie entnommen wurden, wurden zur Charakterisierung von Veränderungen des DC-Phänotyps verwendet: Eine signifikante Zunahme der Zahl der DCs des DCreg-Phänotyps wurde beobachtet. Die DCreg-Signatur spiegelte sich in einer Zunahme der mRNA-Expression für Stabilin‑1 und die Komplementkomponente 1Q (C1Q) wider. Interessanterweise wurde diese DCreg-Signatur nur bei denjenigen beobachtet, die auf die Immuntherapie ansprachen, was sich in einer signifikanten Abnahme der Rhinokonjunktivitissymptome widerspiegelte. Zur Untermauerung dieser Befunde führte eine einjährige SLIT-Behandlung von Kindern mit Milbenallergie zu peripheren DCs, die einen unreifen Phänotyp und eine erhöhte Fähigkeit zur Produktion von IL-10 und verringerte IL-12-Spiegel aufwiesen |
TH2-Lymphozyten | Die Suppression von allergeninduzierten späten nasalen Reaktionen während einer Gräserpollen-SCIT war mit einer Abnahme der Anzahl von CD4+-T-Zellen und lokalen IL‑4 mRNA-positiven T‑Zellen in der Nasenschleimhaut assoziiert. Diese Befunde werden durch die Beobachtung von Abnahmen der TH2-Zytokinspiegel in der Nasenschleimhautflüssigkeit nach nasaler Provokation gestützt In einer Studie zum Ansprechen der allergischen Rhinitis auf SCIT versus SLIT (GRASS) führte sowohl die subkutane als auch die sublinguale Immuntherapie während 2 Jahren zu einer klinischen Verbesserung, die mit einer Abnahme der Anzahl peripherer tetramer-positiver CRTH2+CCR4+CD27-CD4+-TH2-Zellen einherging. Parallel zu diesen Veränderungen kam es zu einer Reduktion der Spiegel lokaler nasaler TH2-Zytokine, einschließlich IL‑4, IL‑5 und IL-13, in der Nasenflüssigkeit nach nasaler Allergenprovokation. Sowohl die Anzahl zirkulierender tetramer-positiver TH2-Zellen als auch die Konzentrationen lokaler nasaler TH2-Zytokine stiegen im Laufe des dritten Jahres wieder an, zusammen mit einer Verschlechterung der saisonalen Symptome ein Jahr nach Absetzen der Immuntherapie |
TH1-Immundeviation | Die Suppression der TH2-Immunreaktion bei SCIT und SLIT geht auch mit einer Immundeviation und Induktion von TH1-Zellen einher. In-situ-Hybridisierungsstudien der Nasenschleimhaut nach erfolgreicher SCIT zeigten die Zunahme der IFNG-mRNA+-T-Zellen nach Allergenprovokation, die mit einer Abnahme der nasalen Symptome während der Pollensaison korrelierte. Pollen-AIT war mit einer Abnahme des Verhältnisses von IL5/IFNG-mRNA+-Zellen in der Schleimhaut und einem Anstieg der nasalen IFNγ-Proteinspiegel in der Nasenflüssigkeit während der natürlichen saisonalen Allergenexposition assoziiert. In ähnlicher Weise führte die subkutane Gräserpollenimmuntherapie zu einem Anstieg der IL12-mRNA+-Makrophagen in der Haut, der mit einer Suppression der späten Hautreaktionen einherging und positiv korrelierte mit lokalen IFN-γ+-T-Zellen und invers mit IL-4-exprimierenden T‑Zellen. Der Nachweis für/gegen eine TH1-Deviation im peripheren Blut ist in Studien kontrovers. Eine Studie deutete darauf hin, dass die Verschiebung von TH2- zu TH1-Reaktionen mit dem Zelltod der allergenaktivierten TH2-Zellen in Verbindung stehen könnte. Darüber hinaus wurde über das Überleben von TH1-Zellen nach der Deletion von TH2-Zellen berichtet |
Regulatorische T‑Zellen (Treg) | Immuntoleranz während der AIT geht mit der Induktion von allergenspezifischen regulatorischen CD4+-T-Zellen (Treg) einher. Treg-Zellen können in 2 Untergruppen eingeteilt werden: natürliche regulatorische T-(nTreg‑)Zellen, die den Transkriptionsfaktor Forkhead Box P3 (FOXP3) exprimieren, und induzierbare regulatorische T-(iTreg‑)Zellen, die regulatorische Zytokine wie IL-10, IL-35 und TGF‑β produzieren. nTreg-Zellen haben zusätzlich zum Transkriptionsfaktor FOXP3 eine erhöhte Expression des IL-2-Rezeptors (CD25) und eine niedrige Expression des IL-7-Rezeptors (CD127). nTreg-Zellen üben ihre Suppressionsfähigkeit in einer direkten zell-zell-kontakt-abhängigen Weise aus. Funktionelle Bedeutung wurde dem zytotoxischen T‑lymphozytenassoziierten Protein 4 (CTLA-4), dem oberflächengebundenen TGF‑β, dem glukokortikoidinduzierten TNF-Rezeptor und PD‑1 („programmed cell death protein 1“) zugeschrieben. nTreg-Zellen modulieren auch allergenspezifische T‑Zellantworten gesunder nichtatopischer Personen. SCIT war assoziiert mit lokalem Anstieg der FOXP3+CD25+-T-Zellzahlen in der Nasenschleimhaut im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpersonen Immunfluoreszenzuntersuchungen von sublingualen Biopsien identifizierten einen Anstieg der FOXP3+CD3+-Zellzahlen in der sublingualen Schleimhaut nach Gräserpollen-SLIT. In-vitro-Untersuchungen von Biopsien menschlicher Wangenschleimhaut und zugehöriger Zungenmandeln identifizierten die Oropharynxschleimhaut als reich an protolerogenen DCs und Treg-Zellen. Eine veränderte nTreg-Zellfunktion wurde mit epigenetischen Modifikationen bei der FOXP3-Promotorregion in Verbindung gebracht |
Follikulläre Helfer T-(TFH)-Zellen sind durch Oberflächen-CXCR5, das Transkriptionsfaktor-B-Zell-Lymphom-6-Protein, und eine erhöhte Expression von IL‑4, IL-21 und IL‑6 gekennzeichnet. TFH-Zellen befinden sich in den Randzonen von Keimfollikeln innerhalb regionaler Lymphknoten, wo sie eine wesentliche Hilfe für die B‑Zellreifung und den Klassenwechsel darstellen. Im Jahr 2004 wurde eine bestimmte Population von CXCR5-exprimierenden FOXP3+-Treg-Zellen identifiziert, die die Fähigkeit besitzen, in Keimzentren einzuwandern und T‑ und B‑Zellreaktionen zu supprimieren. Diese Zellpopulation wurde erst 2011 als eine eigenständige Untergruppe von CD4+-T-Zellen mit regulatorischer Kapazität als follikuläre regulatorische T‑Zellen (TFR-Zellen) anerkannt. Eine Studie zeigte, dass die TFH-Gedächtniszellen nach einer Immuntherapie signifikant reduziert waren Darüber hinaus wurde gezeigt, dass TFR-Zellen von immuntherapeutisch behandelten Patienten eine vergleichsweise höhere Produktion von IL-10 aufweisen. Wenn CXCR5+-TFH-Zellen von immuntherapeutisch behandelten Spendern angereichert und in Gegenwart von T‑Zellrezeptorstimulation und IL‑2 für 5 Tage kultiviert werden, zeigt die durchflusszytometrische Analyse einen Anstieg der TFR-Zellzahlen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Plastizität der TFR-Zellen und ihre wahrscheinliche Rolle bei der Suppression von TH2-Antworten und der Produktion von IgE-Antikörpern während der Allergenimmuntherapie | |
iTreg-Zellen produzieren entweder IL-10 (TR1) oder TGF‑β (TH3) und modulieren die allergengesteuerte proliferative Reaktion von T‑Zellen und die Freisetzung von TH2-Zytokinen. Studien an nasalen Biopsien, die vor und 2 Jahre nach der Gräserpollenimmuntherapie gewonnen wurden, ergaben eine Verschiebung zugunsten lokaler iTreg-Zellantworten in der Nasenschleimhaut. Während der Pollensaison wurde eine Zunahme der Anzahl IL-10-exprimierender T‑Zellen beobachtet, die mit einem Anstieg der Serum-IgG4-Spiegel verbunden war. Ein saisonaler Anstieg der TGF-β+-T-Zellen in der Nasenschleimhaut korrelierte mit einem Anstieg der peripheren zirkulierenden IgA-Konzentration. Nach SLIT mit Gräser- und Birkenpollen wurde über die Induktion peripherer IL-10+-Treg-Zellen berichtet. Während einer Gräserpollen-SCIT zeigte sich im Zeitverlauf, dass bereits mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), die nach 2 bis 4 Wochen während der frühen Dosissteigerung gewonnen wurden, nach 6‑tägiger Co-Kultivierung mit Gräserpollenallergen hohe IL-10-Spiegel in den Überständen produzierten. Dieses frühe IL-10-Signal war eng mit der Suppression der allergeninduzierten Late-Phase-Reaktion verbunden. Auf Erhöhungen der IL-10-Produktion und die Unterdrückung der Spätreaktion folgten nacheinander Erhöhungen der Serum-IgG4-Spiegel nach 6 bis 8 Wochen, die ihren Höhepunkt nach 16 Wochen erreichten, zusammen mit einer parallelen Suppression der frühen Hautreaktionen. Es zeigte sich, dass das Serum nach der Immuntherapie eine IgG-assoziierte IgE-Blockierungsaktivität sowohl für die Basophilenaktivierung (erhöhte allergenstimulierte Basophilen-CD63) als auch für die IgE-FAB-Inhibition aufwies, die parallel zu den Anstiegen der IgG4-Spiegel verlief iTreg-Zellen produzieren auch IL-35, ein neu identifiziertes inhibitorisches Zytokin aus der IL-12-Familie heterodimerer Zytokine, die eine entzündungshemmende Reaktion hervorrufen. Das von iTregs produzierte IL-35 unterdrückt die durch ILC2s und Th2-Zellen vermittelte Typ-2-Immunantwort bei Patienten mit allergischer Rhinitis unter Gräserpollen-SLIT | |
B‑Lymphozyten | Die Kompetition von IgG/IgG4 mit IgE kann auch die Bindung von Allergen-IgE-Komplexen an Rezeptoren mit niedriger Affinität (FcγRIIb) auf B‑Zellen blockieren und dadurch die IgE-unterstützte Antigenpräsentation gegenüber T‑Zellen hemmen, die ein Hauptfaktor für allergenspezifische TH2-Reaktionen ist. Jüngste Daten weisen auf die Möglichkeit hin, dass durch Immuntherapie induzierte langlebige Gedächtnis-B-Zellen infolge einer schwachen Stimulation durch Umweltallergene persistieren und dadurch zur Langzeittoleranz beitragen können |
Regulatorische B‑Zellen (Breg) | Regulatorische B‑Zellen (Breg) sind eine Untergruppe von B‑Zellen, die IL-10 produzieren und die Fähigkeit besitzen, T‑zell- und DC-vermittelte Entzündungsreaktionen zu hemmen und die natürliche Immuntoleranz aufrechtzuerhalten. Gereinigte Populationen IL-10-produzierender Breg-Zellen von bienengifttoleranten Probanden wiesen eine hohe Oberflächenexpression von CD25 und CD71 und eine Expression von CD73 auf. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die allergenspezifischen IgG4-Antikörper nach einer Bienengiftimmuntherapie von phospholipase-A2-spezifischen IL-10+Breg-Zellen stammten. Die suppressiven Eigenschaften regulatorischer B‑Zellen werden durch ihre Produktion von TGF‑β und IL-35 vermittelt. Ob der gleiche Phänotyp von B‑Zellen nach einer Immuntherapie mit Inhalationsallergenen exprimiert wird, ist noch zu klären. Kürzlich wurde zum ersten Mal ein Anstieg der Zahl der IL-10+-Breg-Zellen unter Gräserpollen-SCIT gezeigt, der mit dem Anstieg des allergenspezifischen IgG4-Spiegels in der Nasenflüssigkeit einherging; die durch spezifische IgG4-Antikörper verursachte hemmende Aktivität korrelierte eng mit der klinischen Reaktion auf die SCIT |
IL‑4 und IL-13 | Die Hemmung der Spätreaktionen nach AIT geht mit einer Abnahme der Konzentrationen der TH2-Zytokine, einschließlich IL‑4, IL‑5, IL‑9 und IL-13, einher |
IL‑5 | Es wurde eine direkte Korrelation zwischen der Reduktion der IL-5-Spiegel und der Anzahl nasaler mukosaler Eosinophilen und auch zwischen Eosinophilenzahlen und dem Schweregrad der saisonalen Symptome festgestellt |
Gruppe-2-innate lymphoide Zellen (ILC2s) | Der Einfluss der Immuntherapie auf ILC2-Zellen wurde im peripheren Blut, aber nicht in den Zielorganen untersucht, zum Teil wegen der Schwierigkeiten bei der Identifizierung dieser Zellen, die keine Zelllinienmarker exprimieren, die einer immunhistochemischen Lokalisierung in Geweben zugänglich sind. Nach einer subkutanen Gräserpollenimmuntherapie kam es zu einer deutlichen Hemmung der saisonalen Zunahmen der liniennegativen CRTH2+CD127+-ILC2s, die mit der Schwere der selbstberichteten Symptome während der Pollensaison korrelierten. Diese Ergebnisse waren hochsignifikant im Vergleich zu den saisonalen Zunahmen der ILC2-Zahlen, die bei gematchten unbehandelten Kontrollpersonen mit saisonaler allergischer Rhinitis beobachtet wurden. Diese Daten wurden durch die Hemmung des saisonalen Anstiegs der Zahl der CD117+-(c-kit1-)ILC2 und des Anteils der IL-13+-ILC2, der mittels intrazellulärer Zytokinfärbung bestimmt wurde, unterstützt. In einer Studie zur Immuntherapie bei Teilnehmern mit saisonalem Asthma gab es keine Veränderung in der Anzahl der ILC2s, obwohl dies wahrscheinlich dadurch erklärt werden kann, dass die Messungen außerhalb der Saison durchgeführt wurden, als die Teilnehmer asymptomatisch waren |
Indikationen/Kontraindikationen von AIT-Produkten
Klinische Studien als Basis der produktspezifischen Indikationen
Indikation | Studiendesign/-dauer |
---|---|
„Behandlung allergischer Symptome“ | Nachweis der Wirksamkeit in klinischen Kurzzeitstudien in der ersten Pollensaison nach AIT-Beginn oder bei ganzjährig auftretenden Allergien nach einigen Monaten der Behandlung |
„Anhaltende klinische Wirkung“ | Aufrechterhaltung der signifikanten und klinisch relevanten Wirksamkeit während 2–3 Behandlungsjahren |
„Langfristige Wirksamkeit und krankheitsmodifizierende Wirkung“ | Anhaltend signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit 2 Jahre nach der Behandlung |
„Heilung von Allergien“ | Anhaltende Abwesenheit allergischer Symptome in den Jahren nach der Behandlung |
Wissenschaftliche Leitlinien und indikationsgemäßer AIT-Einsatz
Wissenschaftliche Leitlinien und produktspezifische Kontraindikationen
Regulatorische Voraussetzungen
Gesetzliche Rahmenbedingungen für die Zulassung von AIT-Produkten
-
nationales Zulassungsverfahren: Zulassung in einem MS,
-
Mutual Recognition Procedure (MRP, Verfahren der gegenseitigen Anerkennung): Ausweitung einer in einem MS bestehenden Zulassung auf einen weiteren oder mehrere MS,
-
Decentralized Procedure (DCP, dezentrales Zulassungsverfahren): gleichzeitige Zulassung in mehreren MS,
-
Centralized Procedure (CP, zentrales Zulassungsverfahren): gleichzeitige Zulassung in allen MS.
Anforderungen im Zulassungsverfahren
Ausnahme von der Zulassungspflicht (Individualrezepturen)
Therapieallergene-Verordnung (TAV)
AIT-Produkte im deutschen Markt
Neue Entwicklungen
Neue Wirkstoffe
Molekulare Allergenkomponenten und Peptide in der AIT
Nahrungsmittelallergene in der AIT
-
AIT bei Lebensmittelallergien sollte aufgrund von potenziellen allergischen Nebenwirkungen nur von erfahrenem Personal in klinischen Zentren mit umfangreicher Vorerfahrung in diesem Bereich durchgeführt werden.
-
AIT gegen Nahrungsmittelallergie sollte in Erwägung gezogen werden bei Kindern im Alter ab ca. 4–5 Jahren mit einer persistierenden IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergie gegen Kuhmilch, Hühnerei oder Erdnuss zur Erhöhung der Reaktionsschwelle unter Therapie.
-
Ein anhaltender Effekt nach Beendigung der Therapie wird angenommen, ist aber nicht belegt.
-
Die orale Immuntherapie (OIT) bietet eine bessere Wirksamkeit als die SLIT, jedoch ist die OIT mit einer höheren Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen assoziiert als SLIT, obwohl die meisten nicht schwerwiegend sind.
-
Die Anfangsdosis und jede Dosissteigerung während der Aufbauphase sollte im klinischen Umfeld verabreicht werden.
-
Patienten und ihre Familien sollten über die Anwendung der AIT bei IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien informiert werden, damit sie eine wohlüberlegte Therapieentscheidung treffen können.
-
Prospektive, gut konzipierte Längsschnittstudien sind erforderlich, um die zahlreichen Erkenntnislücken zu schließen mit dem Ziel, AIT-Protokolle in der klinischen Praxis als Routinetherapie für Nahrungsmittelallergien zu implementieren.
-
Es gibt nur wenige Belege für den erfolgreichen Einsatz von AIT gegen Nahrungsmittelallergie bei Erwachsenen.