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30.04.2016 | Article | Ausgabe 7/2016 Open Access

Diabetologia 7/2016

Inactivation of class II PI3K-C2α induces leptin resistance, age-dependent insulin resistance and obesity in male mice

Zeitschrift:
Diabetologia > Ausgabe 7/2016
Autoren:
Samira Alliouachene, Benoit Bilanges, Claire Chaussade, Wayne Pearce, Lazaros C. Foukas, Cheryl L. Scudamore, Larissa S. Moniz, Bart Vanhaesebroeck
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1007/​s00125-016-3963-y) contains peer-reviewed but unedited supplementary material, which is available to authorised users.
Samira Alliouachene, Benoit Bilanges and Claire Chaussade contributed equally to this work.

Abstract

Aims/hypothesis

While the class I phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) are well-documented positive regulators of metabolism, the involvement of class II PI3K isoforms (PI3K-C2α, -C2β and -C2γ) in metabolic regulation is just emerging. Organismal inactivation of PI3K-C2β increases insulin signalling and sensitivity, whereas PI3K-C2γ inactivation has a negative metabolic impact. In contrast, the role of PI3K-C2α in organismal metabolism remains unexplored. In this study, we investigated whether kinase inactivation of PI3K-C2α affects glucose metabolism in mice.

Methods

We have generated and characterised a mouse line with a constitutive inactivating knock-in (KI) mutation in the kinase domain of the gene encoding PI3K-C2α (Pik3c2a).

Results

While homozygosity for kinase-dead PI3K-C2α was embryonic lethal, heterozygous PI3K-C2α KI mice were viable and fertile, with no significant histopathological findings. However, male heterozygous mice showed early onset leptin resistance, with a defect in leptin signalling in the hypothalamus, correlating with a mild, age-dependent obesity, insulin resistance and glucose intolerance. Insulin signalling was unaffected in insulin target tissues of PI3K-C2α KI mice, in contrast to previous reports in which downregulation of PI3K-C2α in cell lines was shown to dampen insulin signalling. Interestingly, no metabolic phenotypes were detected in female PI3K-C2α KI mice at any age.

Conclusions/interpretation

Our data uncover a sex-dependent role for PI3K-C2α in the modulation of hypothalamic leptin action and systemic glucose homeostasis.

Access to research materials

All reagents are available upon request.

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Zusatzmaterial
ESM Materials and methods (PDF 251 kb)
125_2016_3963_MOESM1_ESM.pdf
ESM Fig. 1 (PDF 532 kb)
125_2016_3963_MOESM2_ESM.pdf
ESM Fig. 2 (PDF 267 kb)
125_2016_3963_MOESM3_ESM.pdf
ESM Table 1 (PDF 221 kb)
125_2016_3963_MOESM4_ESM.pdf
Literatur
Über diesen Artikel

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