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01.09.2009 | Original Article | Ausgabe 4/2009

Cancer Chemotherapy and Pharmacology 4/2009

Indomethacin overcomes doxorubicin resistance by decreasing intracellular content of glutathione and its conjugates with decreasing expression of γ-glutamylcysteine synthetase via promoter activity in doxorubicin-resistant leukemia cells

Zeitschrift:
Cancer Chemotherapy and Pharmacology > Ausgabe 4/2009
Autoren:
Takeshi Asano, Arisa Tsutsuda-Asano, Yoshitaka Fukunaga

Abstract

Drug resistance continues to be a serious problem in cancer therapy. We investigated whether indomethacin, which inhibits cyclooxygenases, is able to overcome doxorubicin resistance in K562/ADR leukemia cells. Indomethacin at 10 μM increased the cytotoxicity of doxorubicin and vincristine in K562/ADR cells. Intracellular glutathione content was elevated in K562/ADR cells. Indomethacin treatment decreased glutathione content and glutathione-conjugates in K562/ADR cells. Increased expression of γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) was observed in K562/ADR cells, but this expression was decreased by indomethacin treatment. The activity of the γ-GCS promoter from K562/ADR cells decreased after indomethacin treatment in MDA231 cells. These data strongly suggest that the cyclooxygenase inhibitor indomethacin increases the cytotoxicity of doxorubicin by decreasing the intracellular contents of glutathione and its conjugates with decreasing expression of γ-GCS by inhibiting γ-GCS promoter activity.

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