Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen im Zeitalter direkt wirkender antiviraler Medikamente (DAAs)

Eine Infektion mit dem hepatotropen Hepatitis-C-Virus kann unbehandelt zu schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen wie der Entwicklung einer Leberzirrhose und/oder eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) führen. In der Zeit vor der Zulassung von direkt antiviral wirksamen Medikamenten (engl.: „direct acting antivirals“, DAAs) wurde durch die nebenwirkungsreiche, indirekt über das Immunsystem vermittelte Interferontherapie nur ein Teil der Infizierten geheilt. Durch die Einführung von DAAs wurde die antivirale Therapie revolutioniert. Heutzutage gibt es hochwirksame, interferonfreie Therapieregime mit Heilungsraten von > 95 % für alle Patient*innengruppen.

Grundsätzlich besteht bei jeder replikativen HCV-infektion die Indikation zu einer antiviralen Therapie, insbesondere wenn bereits eine fortgeschrittene Lebererkrankung oder extrahepatische Manifestationen bestehen [4]. Die Therapieindikation besteht prinzipiell auch für akute Infektionen, die aber in der klinischen Praxis häufig nicht sicher von einer chronischen Infektion differenziert werden können. Im Falle einer kürzlich erworbenen Infektion, die zum Beispiel bei HCV-RNA-Positivität und gleichzeitig noch bestehender Negativität für HCV-Antikörper angenommen wird, kann bei hoher Wahrscheinlichkeit für eine spontane Elimination und relativ niedrigem Risiko für eine Übertragung zunächst der Spontanverlauf abgewartet werden. Eine Postexpositionsprophylaxe nach Nadelstichverletzung im medizinischen Kontext wird aufgrund sehr niedriger HCV-Übertragungsraten bei Nadelstichverletzungen nicht empfohlen.

Das Hepatitis-C-Virus ist ein einzelsträngiges, umhülltes RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae. Das virale Genom codiert für mindestens 3 strukturbildende und 7 nichtstrukturbildende (NS) Proteine, von denen insbesondere die NS3-, NS5A- und NS5B-Proteine als Angriffspunkte für direkt antiviral wirksame Substanzen relevant sind. Aufgrund einer hohen genetischen Variabilität haben sich mindestens 6 verschiedene virale Genotypen und zahlreiche Subtypen herausgebildet, die sich zum Teil untereinander von dem durch sie bedingten Krankheitsverlauf und in der Ansprechrate auf eine antivirale Therapie unterscheiden [5].

Das Therapieziel einer antiviralen Therapie ist eine dauerhafte Viruseradikation (SVR = „sustained virologic response“), die durch einen fehlenden Nachweis von HCV-RNA 12 Wochen nach Ende einer HCV-Therapie angezeigt wird. Da die Eradikation des Virus zu keiner protektiven Immunität führt, sind Neuinfektionen möglich. Eine Metaanalyse beschrieb beispielweise eine Reinfektionsinzidenz von 6,4 pro 100 Patientenjahren in Patient*innen mit aktivem intravenösen Drogengebrauch [6]. Prognostisch geht das Erreichen einer SVR mit einer deutlichen Senkung der Letalität, des Risikos für die Entwicklung eines HCC sowie der Notwendigkeit einer Lebertransplantation einher [3, 7].

Während diese positiven Effekte am deutlichsten bei Patient*innen im präzirrhotischen Stadium oder bei Vorhandensein einer kompensierten Leberzirrhose zu beobachten sind, besteht bei dekompensierter Leberzirrhose zum Therapiezeitpunkt trotz SVR weiterhin ein hohes Risiko für eine assoziierte Komplikation [8]. So zeigte beispielweise eine italienische Studie eine jährliche HCC-Rate von 7,8 % in Patient*innen mit einer fortgeschrittenen Child-Pugh-B-Leberzirrhose im Vergleich zu 2,1 % bei jenen mit child-pugh-A-klassifizierter Leberzirrhose [9].

Die Therapie der Hepatitis C soll heutzutage mit einem interferonfreien Therapieregime durchgeführt werden [4, 10]. In diesen Regimen werden grundsätzlich direkt antivirale Medikamente kombiniert, die eine hohe antivirale Wirksamkeit bei gleichzeitig hoher Resistenzbarriere aufweisen und sich in ihren viralen Angriffspunkten unterscheiden.

Anhand ihrer molekularen Wirkweise werden DAAs in Polymeraseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und NS5A-Inhibitoren eingeteilt. Polymeraseinhibitoren agieren durch eine kompetitive oder allosterische Hemmung der viralen NS5B-Polymerase und bewirken so einen Kettenabbruch der wachsenden viralen RNA. Die generischen Namen der zur Therapie zugelassenen HCV-Polymeraseinhibitoren enden auf „…-buvir“. Die Wirkung der Proteaseinhibitoren beruht auf einer verminderten Spaltung des HCV-Polyproteins durch Hemmung der viralen NS3/4A-Serinprotease. Die generischen Namen dieser Medikamentenklasse enden auf „…-previr“. NS5A-Inhibitoren wiederum hemmen das virale NS5A-Protein, welches funktionell an der HCV-Replikation und Modulation zellulärer Funktionen beteiligt ist. Die generischen Namen dieser Wirkstoffklasse enden auf „…-asvir“. (Für eine Übersicht der in Deutschland aktuell zugelassenen und erhältlichen DAAs siehe Tab. 1).

Als Kombinationspartner für DAAs ist in einigen Therapieregimen zudem weiterhin der Wirkstoff Ribavirin vertreten, welcher kein direkt antiviral wirksames Medikament ist und bereits in der Interferonära als Kombinationspartner genutzt wurde. Die antivirale Wirkweise des Ribavirins ist in vielen Teilen unverstanden [3]. Ribavirin hat nachgewiesenermaßen jedoch auch antivirale Wirksamkeit gegen andere hepatotrope Viren, wie zum Beispiel das Hepatitis-E-Virus.

Nach Einführung der beiden Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir im Jahr 2011 als erste zugelassene DAAs [11, 12] haben sich die therapeutischen Optionen in den letzten 10 Jahren grundlegend weiterentwickelt. Aktuell stehen für alle HCV-Genotypen und nahezu alle Patient*innenkollektive hocheffektive Therapieregime zur Verfügung, mit denen eine SVR in > 95 % der Fälle erreicht werden kann. Grundsätzlich müssen bei der Auswahl des Therapieregimes und der Therapiedauer der HCV-Genotyp, eine gegebenenfalls durchgeführte Vortherapie sowie das Fibrose‑/Leberzirrhosestadium berücksichtigt werden. Die Bestimmung des Fibrosestadiums kann heutzutage mittels nichtinvasiver biochemischer Algorithmen wie dem AST/Thrombozyten-Ratio-Index (APRI) oder dem Fibrosis‑4 Index (FIB-4) oder mittels elastografischer Verfahren erfolgen. Eine Leberbiopsie zur Fibrosebestimmung ist daher in der Regel nicht mehr erforderlich.

Für die Therapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion sind in Deutschland verschiedene koformulierte, fixe DAA-Kombinationsregime zugelassen. Zu unterscheiden sind pangenotypisch (für alle Genotypen) wirksame Therapieregime und genotypspezifische Therapieregime [4]:

Pangenotypisch wirksam:

Genotypspezifisch (Genotyp 1 und 4) wirksam:

Für die Auswahl eines Regimes sind zum einen medizinische (Genotyp/Vortherapie/Fibrosestadium), zum anderen aber auch wirtschaftliche Kriterien relevant. Weiterhin müssen bei der Therapieauswahl Komorbiditäten, wie zum Beispiel eine gegebenenfalls vorhandene Niereninsuffizienz, und mögliche Medikamenteninteraktionen berücksichtigt werden. Bei sogenannten leicht zu behandelnden Patient*innen kann zudem eine hocheffektive antivirale Therapie auch ohne Bestimmung des viralen Genotyps mit einem der beiden pangenotypischen Therapieregime durchgeführt werden (für eine Übersicht zur leitliniengemäßen Einsetzbarkeit der pangenotypischen Regime siehe Tab. 2). Als leicht zu behandeln gelten hierbei Patient*innen 1. ohne Vortherapie mit einem DAA-Kombinationsregime, 2. ohne dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh-B/C) und 3. ohne fortgeschrittene Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min; [4]).

Bei einem Therapieversagen auf eine Therapie mit einem interferonfreien DAA-Regime unter DAA ist davon auszugehen, dass resistente Virusvarianten, sog. RAVs, selektiert wurden [20]. RAVs können mittels Direktsequenzierung in spezialisierten Laboren bestimmt werden, wobei die Nachweisbarkeit und die Persistenzraten der verschiedenen RAV sich je nach Zeitpunkt der Untersuchung und nach verabreichten DAA zum Teil deutlich unterscheiden. Während der Polymeraseinhibitor Sofosbuvir eine hohe Resistenzbarriere aufweist, sind alle anderen aktuell zugelassenen DAAs durch eine relativ niedrige Resistenzbarriere charakterisiert. Zudem bestehen relevante Kreuzresistenzen zwischen den einzelnen DAAs einer Klasse. Patient*innen, die keine SVR auf eine interferonfreie DAA-Therapie erreicht haben, sollten daher nicht mit dem gleichen Regime erneut behandelt werden. In einer Studie zeigten sich beispielsweise deutlich niedrigere Ansprechraten auf eine verlängerte 24-wöchige Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir in Patient*innen, die zuvor nicht auf diese Therapie angesprochen haben [4]. Leitliniengemäß sollten Patient*innen mit Versagen einer vorherigen DAA-Therapie der ersten Generation sowie auf eine Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation (siehe unten) und evtl. Komorbiditäten mit folgender Therapie behandelt werden:

In diesem seit 2017 zugelassenen Regime ist die oben beschriebene Kombination aus Sofosbuvir/Velpatasvir zusätzlich mit einem dritten Wirkstoff, dem NS3/4A-Proteaseinhibitor Voxilaprevir koformuliert. Wie die duale Kombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir ist dieses Regime pangenotypisch wirksam und wurde v. a. für schwer therapierbare, mit DAA vorbehandelte Patient*innen entwickelt. In den Phase-3-Zulassungsstudien wurden Patient*innen mit einem Therapieversagen auf interferonfreie DAA-Regime untersucht, hier wurden SVR-Raten von 96–98 % beobachtet. Etwas niedrigere SVR-Raten wurden hier und auch in Beobachtungsstudien v. a. bei HCV-genotyp-3-infizierten Patient*innen, insbesondere mit etablierter Leberzirrhose beobachtet [4, 21‐23]. Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette (enthält 100 mg Velpatasvir und 400 mg Sofosbuvir und 100 mg Voxilaprevir) pro Tag wieder in Verbindung mit einer Mahlzeit. Die Therapiedauer sollte unabhängig vom Genotyp 12 Wochen betragen. Patient*innen mit einem Therapieversagen auf die Gabe von Glecaprevir plus Pibrentasvir wurden nicht in die genannten Zulassungsstudien eingeschlossen, sodass in diesen Fällen formal keine Zulassung für eine Dreifachtherapie mit Velpatasvir/Sofosbuvir und Voxilaprevir besteht. Bei diesen Patient*innen und bei solchen mit einem Nichtansprechen auf eine Dreifachtherapie kann daher vor Therapiebeginn eine Resistenzanalyse und eine Therapieauswahl auf Basis dieser Analyse erwogen werden [4].

Die dekompensierte Leberzirrhose ist gut definiert und kann klinisch sicher diagnostiziert werden. Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Charakteristika und damit einhergehender möglicher Lebertoxizität sind NS3/4A-Proteaseinhibitoren wie Grazoprevir, Glecaprevir und Voxilaprevir bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert. Folglich ist man bei dieser Population auf Sofosbuvir und die kombinierbaren NS5A-Inhibitoren wie Velpatasvir und Ledipasvir beschränkt. Die Indikation zur antiviralen Therapie besteht sicher für alle Patient*innen, bei denen mittel- oder langfristig eine Lebertransplantation vermieden werden kann, dies ist typischerweise bei einem MELD-(Model-of-End-stage-Liver-Disease‑)Score von < 20 der Fall [24]. Bei Patient*innen mit bereits bestehender Indikation für eine Lebertransplantation ist die Indikationsstellung jedoch deutlich schwieriger und muss individuell abgewogen werden. Einerseits gibt es Vorteile einer Viruseradikation vor der Transplantation, namentlich ein günstigerer perioperativer Verlauf und eine fehlende Reinfektion des transplantierten Organs. Andererseits gibt es potenzielle Nebenwirkungen der antiviralen Medikamente bei diesen ohnehin schon schwer kranken Patient*innen (insbesondere potenziell erhöhte Infektionsgefahr und vermehrte Laktatazidosen). Hier sollte zunächst eine Absprache mit dem Leber(transplantations)zentrum stattfinden. Optimalerweise sollte im Therapiefall zur Verbesserung der antiviralen Effektivität zusätzlich mit Ribavirin in erniedrigter Initialdosis von 600 mg/Tag behandelt werden.

Momentan gibt es aufgrund einer ungenügenden Datenlage keine konkreten Empfehlungen zur HCV-Therapie bei Patient*innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC). Nach Meinung der Autoren ist eine antivirale Therapie sicher indiziert, wenn das HCC kurativ therapiert wird. In der onkologisch palliativen Situation ist es unklar, ob mit einer antiviralen Therapie ein Benefit für die erkrankte Person erreicht werden kann. Hier sollte eine individuelle Entscheidung getroffen werden, die das Tumorstadium, die Lebenserwartung und die Leberfunktion berücksichtigt.

Nierenerkrankte Patient*innen mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) > 30 ml/min/1,73 m² können wie Nierengesunde antiviral behandelt werden [24]. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 mL min/1,73 m²) oder bei Hämodialysepflicht ist Sofosbuvir aufgrund einer ungenügenden Sicherheitsdatenlage nicht zugelassen. Zugelassene antivirale Therapieregime sind hier Grazoprevir/Elbasvir sowie das pangenotypisch einsetzbare Glecaprevir/Pibrentasvir-Regime [18]. Wenn Ribavirin eingesetzt wird, muss hier auf eine adäquate Dosisreduktion geachtet werden. In mehreren Anwendungs- und auch einzelnen prospektiven Studien, die eine Therapie mit Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir bzw. mit Ledipasvir untersuchten, wurden keine schweren Nebenwirkungen von Sofosbuvir berichtet [4]. Daher, kann leitliniengemäß bei Patient*innen mit einer Kombination zum Beispiel aus dekompensierter Zirrhose und fortgeschrittener Niereninsuffizienz der Einsatz von sofosbuvirbasierten Regimen sinnvoll sein [4].

Im Falle einer Koinfektion mit HIV unterscheiden sich die antiviralen Therapiemöglichkeiten und Ansprechraten nicht wesentlich von der Therapie HCV-monoinfizierter Patient*innen. Es sollten jedoch im Vorfeld ggf. relevante Medikamenteninteraktionen zwischen den DAA und HAART-Medikamenten (hochaktive antiretrovirale Therapie) überprüft werden. Bei der antiviralen Therapie von HBV-koinfizierten Patient*innen sind die Ansprechraten auf eine antivirale HCV-Therapie ebenfalls exzellent, relevante Medikamenteninteraktionen der DAAs mit Entecavir und Tenofovir sind nicht beschrieben. Sehr selten kann es jedoch im Rahmen einer HCV-Therapie zu einer Reaktivierung einer HBV-Infektion kommen, die dann mit einem hochpotenten Nukleotidanalogon suffizient behandelt werden kann [25, 26].

Für die antivirale Therapie HCV-infizierter Kinder liegen bisher nur eingeschränkte Studienerfahrungen vor, in den letzten Jahren kam es aber auch hier zu Zulassungen verschiedener interferonfreier DAA-Regime für verschiedene Altersklassen [4]. Alle bisherigen Daten deuten auf eine ähnlich gute Verträglichkeit und Wirksamkeit wie bei Erwachsenen hin.

Eine Zulassung besteht für Glecaprevir/Pibrentasvir aktuell für Kinder ab dem 12. Lebensjahr mit gleicher Effektivität, Dosierung und Therapiedauer wie bei Erwachsenen [27]. Auch die Zulassung für 3‑ bis 11-jährige Kinder ist kürzlich erfolgt, hier ist eine Dosisanpassung nach Alter beziehungsweise Gewicht mit einer Granulatformulierung notwendig. Für die ebenfalls pangenotypisch wirksame Kombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir besteht eine Zulassung für Kinder ab dem 6. Lebensjahr bei einem Körpergewicht von mindestens 17 kg. Die Dosierung erfolgt körpergewichtsadaptiert. In einer Studie wurden SVR-Raten von 91–100 % erreicht [4]. Für pädiatrische Patient*innen ist zudem die genotypenspezifische wirksame Kombinationstherapie aus Ledipasvir und Sofosbuvir seit 2017 zugelassen. Hier besteht eine Zulassung für Kinder ab 3 Jahren mit alters- und gewichtsadaptierter Dosierung.

Aufgrund ungenügender Daten bzgl. des teratogenen Risikos sollte bei Behandlung mit einem DAA und Ribavirin grundsätzlich eine strikte (doppelte) Empfängnisverhütung erfolgen. Eine antivirale Therapie während der Schwangerschaft kann aktuell nicht empfohlen werden.

Sofosbuvir ist insgesamt sehr gut verträglich. Das Nebenwirkungsprofil beinhaltet Übelkeit, Kopfschmerzen und Schlafstörungen. Unter gleichzeitiger Therapie mit dem Antiarrhythmikum Amiodaron wurden lebensgefährliche Bradykardien beobachtet, weshalb die gleichzeitige Einnahme eine Kontraindikation darstellt. Alle zugelassenen NS3/4A-Proteaseinhibitoren (Grazoprevir, Glecaprevir, Voxilaprevir) können zu einem Anstieg der Leberwerte und letztlich zur Notwendigkeit eines Therapieabbruchs führen. Das Nebenwirkungsprofil von Ribavirin ist lange bekannt und gut charakterisiert. Hier sind eine dosisabhängige hämolytische Anämie, Dyspnoe, Reizhusten, Leistungsminderung und Exantheme zu erwarten. Grundsätzlich sollten alle Medikamente, die die Patient*innen in ihrer Komedikation haben, auf mögliche Medikamenteninteraktionen mit antiviralen HCV-Medikamenten geprüft werden. Eine umfassende und leicht bedienbare Datenbank wird zum Beispiel durch das Institut für Pharmakologie der Universität Liverpool bereitgestellt [28].

Unter Therapie ist keine erneute HCV-RNA-Bestimmung erforderlich, kann aber zur Bestimmung der Compliance durchgeführt werden [4]. Eine Transaminasenbestimmung ist in den meisten Fällen jedoch ausreichend. Eine minimale Restvirämie im Verlauf unter Therapie bzw. am Therapieende ist nicht mit einem Therapieversagen assoziiert und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch oder gar Therapieverlängerung führen. Die Therapieüberwachung sollte sich an den Vorerkrankungen und dem Status der Lebererkrankung orientieren. Wenn Ribavirin eingesetzt wird, sollte der Hämoglobinwert aufgrund der therapieassoziierten hämolytischen Anämie überwacht werden und bezüglich gegebenenfalls notwendiger Dosisreduktion überprüft werden. Eine HCV-RNA-Messung zum Nachweis der SVR sollte 12 Wochen nach Therapieende erfolgen. Aufgrund des verbleibenden HCC-Risikos auch nach erfolgreicher Viruseradikation wird bei Patient*innen mit einer Leberzirrhose, eine (lebenslange) Überwachung (Surveillance) mittels Lebersonographie, gemäß der deutschen Leitlinie zusammen mit der Bestimmung des Alpha-Fetoproteins, alle 6 Monate empfohlen [29].

Die chronische Hepatitis-C-Infektion ist sehr häufig und kann unbehandelt zu schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen leberassoziierten Komplikationen führen. Mit den in den letzten Jahren zugelassenen direkt wirkenden antiviralen Medikamenten haben wir nun die Möglichkeit, (fast) alle HCV-Patienten sicher und hocheffizient zu behandeln. Wichtig ist daher eine frühzeitige Erkennung chronischer HCV-Infektionen um potenzielle Komplikationen frühzeitig zu verhindern.