Krankheitsmodifizierende Therapie der sekundär progredienten Multiplen Sklerose

Beta-Interferone gehören zu den regulatorischen Zytokinen. Der Wirkung bei MS liegen pleiotrope Effekte auf das Immunsystem zugrunde, deren Mechanismen im Detail nicht bekannt sind. Sie bewirken eine Verschiebung der Zytokinsignalkaskaden zu antiinflammatorischen Effekten [32]. Zur Wirksamkeit der β‑Interferone bei SPMS liegen fünf randomisierte, kontrollierte Studien vor (Tab. 1). Ihre Ergebnisse zur Wirksamkeit sind nicht zuletzt aufgrund der Heterogenität der Studienpopulationen widersprüchlich. Lediglich in der europäischen Interferon-β-1b-Studie wurde eine signifikante Verzögerung einer bestätigten Behinderungsprogression (gemessen mittels EDSS) beobachtet [16]. Die klinische Bedeutung des Behandlungseffektes ist unklar; festgestellt wurde ein Unterschied der mittleren EDSS-Veränderung zwischen den Gruppen von 0,13 über 3 Jahre. In der nordamerikanischen Studie konnte die Wirksamkeit nicht bestätigt werden [52]. In einer retrospektiven kombinierten Analyse beider Studien wurde eine statistisch signifikante Risikoreduktion für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (6-CDP) festgestellt [30]. In die europäische Studie wurde ein größerer Anteil an Patienten mit Schubaktivität und MRT-Aktivität eingeschlossen (Tab. 1; [30]). Subgruppenanalysen zeigen, dass die Wirksamkeit vor allem auf der Subgruppe der Patienten mit bestehender Schubaktivität beruhte. Auch die Nordic-Studie [1] und die IMPACT-Studie [10] wiesen einen hohen Anteil an Patienten mit Schubaktivität vor Studieneinschluss auf. Qualitativ sind diese frühen Interferonstudien den jüngeren Studien u. a. dahingehend unterlegen, dass für den primären Endpunkt herkömmliche EDSS-Werte anstelle des objektiveren Neurostatus-EDSS herangezogen wurden. Lediglich IMPACT als eine der jüngeren Interferonstudien bezog mit dem MSFC zusätzliche Parameter der Behinderungsprogression ein. Eine Cochrane-Metaanalyse aller fünf Studien ergab, dass β‑Interferone hinsichtlich der Verzögerung einer Behinderungsprogression bei SPMS-Patienten nicht wirksam sind. Es konnte lediglich eine geringfügige statistisch signifikante Reduktion des Schubrisikos festgestellt werden [36].

Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse randomisierter Studien dafür, dass β‑Interferone bei SPMS-Patienten mit noch vorhandener Schubaktivität die Schubrate geringfügig reduzieren können, bei oft deutlichen Nebenwirkungen. Eine hiervon unabhängige Wirkung auf die Behinderungsprogression ist fraglich. Gemäß der europäischen Zulassung dürfen lediglich Interferon-β-1b sowie subkutanes Interferon-β-1a zur Therapie der SPMS mit noch bestehender Schubaktivität verordnet werden [3, 45, 50], während für intramuskuläres Interferon-β-1a oder Peginterferon-β-1a keine Indikation besteht.

Mitoxantron wirkt zytotoxisch und antineoplastisch, indem es DNA-Quervernetzungen und Strangbrüche induziert. In vitro konnte gezeigt werden, dass es die B‑Zell- und T‑Zell-Proliferation sowie die Sekretion inflammatorischer Zytokine hemmt [43]. Die klinische Wirksamkeit bei SPMS wurde in der MIMS-Studie untersucht (Tab. 2). Hier wurden sowohl SPMS-Patienten als auch Patienten mit progredienter schubförmiger MS (RMS) im Verhältnis 1:1 eingeschlossen. Mitoxantron war im Vergleich zu Placebo signifikant überlegen bezüglich der Reduktion der Schubhäufigkeit und des Schubrisikos sowie der Änderung im EDSS und der Anzahl der Patienten mit einer 3‑CDP oder 6‑CDP. Außerdem zeigten sich signifikante Effekte auf die Zunahme der Läsionslast [24]. Die Ergebnisse der MIMS-Studie sind nur eingeschränkt auf den aktuellen Versorgungskontext von SPMS-Patienten übertragbar. Die mittlere Schubrate lag bei 1,33 Schüben im Vorjahr und betrug in der Placebogruppe auch während der Studiendauer 1,02 pro Jahr. Mithin handelte es sich um Patienten mit ausgeprägter Schubaktivität, die nach aktuellen Empfehlungen für eine Therapie der aktiven MS in Betracht kommen dürften [47]. Mitoxantron stellt aus heutiger Sicht eine theoretische Therapieoption dar, wobei eine strenge Abwägung des ungünstigen Sicherheitsprofils erforderlich ist [47]. Als gravierende Toxizität sind u. a. therapieassoziierte Leukämien bei 0,6 % der behandelten Patienten sowie Kardiomyopathien und Fälle akuter Herzinsuffizienz zu nennen. Die Lebenszeitdosis ist auf 72 mg/m² Körperoberfläche begrenzt [43]. Die Indikation für Mitoxantron wurde 2016 auf die Behandlung der hochaktiven schubförmigen MS („relapsing MS“, RMS) mit rasch zunehmender Behinderung und einem EDSS von 3 bis 6 bei Fehlen alternativer Therapieoptionen beschränkt [43].

Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der durch Bindung an die α4-Untereinheit humaner Integrine die Migration von Leukozyten in entzündliche Gewebe verhindert [14]. In der ASCEND-Studie wurden SPMS-Patienten untersucht, die hinsichtlich Alter und EDSS-Schweregrad der heute praxisrelevanten SPMS-Population entsprechen (Tab. 2). Die Studie konnte in der verblindeten Phase über 2 Jahre keine signifikante Überlegenheit von Natalizumab im kombinierten primären Endpunkt aus EDSS, T25FW und 9‑HPT zeigen [28]. Eine günstige Wirkung gegenüber Placebo bestand hinsichtlich der Handfunktion (9-HPT), nicht aber auf die für das Gehen einschlägigen EDSS und T25FW. Hinsichtlich der Vermeidung von Schüben und MRT-Aktivität war Natalizumab signifikant überlegen. Erst in der unverblindeten Extensionsphase wurde ein signifikanter Effekt auf den primären kombinierten Endpunkt nach 3 Jahren festgestellt (Risikoreduktion um 22 %), dessen Treiber wiederum die Handfunktion war. Die Ergebnisse können dahingehend interpretiert werden, dass die Behinderungszunahme auch in der SPMS grundsätzlich durch Reduktion fokal-entzündlicher Krankheitsaktivität modifizierbar ist. Dieser indirekte Effekt auf die Neurodegeneration weist jedoch eine Latenz von mehreren Jahren auf und scheint zwischen den Funktionssystemen zu variieren [22]. Gemäß der aktuellen europäischen Zulassung ist Natalizumab bei hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose indiziert. Wegen des Risikos der progredienten multifokalen Leukenzephalopathie ist die längerfristige Anwendung bei JC-Virusträgern kontraindiziert [8].

Ocrelizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv CD20-positive B‑Zellen depletiert. In den Phase-3-Studien OPERA 1 und 2 wurden RMS-Patienten untersucht, die in den 2 Jahren vor Einschluss Schübe erlitten hatten [25]. Etwa 21 % der Patienten wiesen nach heutigen Kriterien eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer SPMS auf [31]. Dezidierte Ergebnisse zur Wirksamkeit von Ocrelizumab bei aktiver SPMS liegen nicht vor; Patienten mit inaktiver SPMS waren aufgrund der Einschlusskriterien in der Studienpopulation nicht vertreten. In der PPMS-Studie ORATORIO (Tab. 2) konnte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einer CDP unter Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo gezeigt werden [48]. In der Fallzahlplanung nicht vorgesehene Post-hoc-Auswertungen sprechen für eine ausgeprägtere Wirkung bei Patienten mit kontrastmittelaufnehmenden Läsionen im Baseline-MRT. Inwieweit die Studiendaten zur PPMS Rückschlüsse auf die Wirksamkeit bei SPMS mit oder ohne Schübe zulassen, ist offen. Eine Zulassung besteht zur Therapie der aktiven schubförmigen MS sowie der aktiven PPMS [55].

Cladribin ist ein Adenosinanalogon. Durch Störung des DNA-Stoffwechsels induziert es Apoptose. Eine relative Selektivität für T‑ und B‑Lymphozyten resultiert einerseits aus dem gewebespezifischen Gleichgewicht von Deoxyadenosin-Kinase- und Phosphataseaktivität, andererseits aus der Proliferationsrate. Es liegen keine klinischen Studien vor, in denen orales Cladribin gezielt bei SPMS-Patienten geprüft wurde. In die placebokontrollierte Studie CLARITY [21] wurden Patienten mit früherer RRMS-Diagnose eingeschlossen, die im Vorjahr einen Schub erlitten hatten. Unter diesen befand sich vermutlich ein relevanter Anteil aktiver SPMS-Patienten. So wiesen etwa 28 % der Teilnehmer einen Baseline-EDSS von 4 oder mehr auf. In der ONWARD-Studie [49] wurde die zusätzliche Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten untersucht, die unter stabiler β‑Interferon-Therapie mindestens einen Schub erlitten hatten. Unter den 177 Studienpatienten waren 26 SPMS-Patienten (Tab. 2). In dieser Subgruppe zeigte sich kein Vorteil von Cladribin hinsichtlich der Behinderungsprogression; in der Reduktion der Läsionslast gab es numerische Vorteile. Historisch erwähnenswert sind zwei frühere Untersuchungen mit parenteraler Gabe. Die positiven Ergebnisse einer ersten Studie [6] müssen aufgrund problematischer Post-hoc-Modifikationen mit großer Zurückhaltung interpretiert werden [23]. Eine spätere Studie [54] zeigte bei SPMS-Patienten für subkutan appliziertes Cladribin gegenüber Placebo keinen signifikanten Effekt auf die EDSS-Verschlechterung. Für die Anwendung bei der MS wurde ausschließlich die orale Formulierung weiterentwickelt. Entsprechend der aktuellen europäischen Zulassung ist orales Cladribin indiziert bei hochaktiver schubförmiger MS [44].

Siponimod ist ein oraler Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulator der zweiten Generation mit Selektivität für die Rezeptorsubtypen S1PR1 und S1PR5. Im Vergleich zu Fingolimod besteht eine kürzere Halbwertszeit mit rascher Reversibilität der biologischen Effekte nach dem Absetzen. Das Risiko kardialer Nebenwirkungen nach Erstgabe wird durch ein Aufdosierungsschema reduziert [51]. Durch die Sequestration pathogener Lymphozyten in Lymphknoten reduziert Siponimod die fokal-entzündliche Krankheitsaktivität. In der Phase-2-Studie BOLD wurde bei RRMS-Patienten eine dosisabhängige Wirksamkeit hinsichtlich der Verhinderung neuer MRT-Läsionen belegt [57]. Wie bereits für Fingolimod bekannt [46], bewirkt auch Siponimod im Tiermodell direkte S1PR-vermittelte Effekte an Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten und Neuronen [4]. Anders als Fingolimod zeigt Siponimod jedoch keine Wirkung an S1PR3, der in Astrozyten proinflammatorische Effekte vermittelt [15]. In präklinischen Untersuchungen wurden ZNS-Gängigkeit, antientzündliche und neuroprotektive Effekte sowie eine stabilisierende Wirkung von Siponimod auf neuronale Funktionen gezeigt [4, 26]. Ein hypothetischer Vorteil könnte daher in einem dualen Wirkansatz liegen, der neben der Reduktion fokal-entzündlicher Krankheitsaktivität eine direkte Beeinflussung der für die SPMS relevanten ZNS-intrinsischen Entzündungsvorgänge an aktivierten Mikrogliazellen und Makrophagen beinhaltet [4, 34].

Wirksamkeit und Sicherheit von Siponimod bei SPMS-Patienten waren Gegenstand der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten EXPAND-Studie [29]. Eingeschlossen wurden SPMS-Patienten mit Behinderungsprogression in den vorangegangenen 2 Jahren. Die Teilnehmer entsprachen hinsichtlich Alter, Zeit seit Konversion, Schubaktivität und EDSS einer aus heutiger Sicht typischen fortgeschrittenen SPMS-Population. Infolge des durch den primären Endpunkt getriebenen Designs wurde die Studie bereits nach einer kurzen medianen Beobachtungsdauer von nur 18 Monaten beendet, wodurch Effekte auf die sekundären Endpunkte unterschätzt werden könnten. Siponimod wies in beiden Studien ein günstiges Sicherheitsprofil auf.

In EXPAND reduzierte Siponimod das Risiko für eine mittels Neurostatus-EDSS gemessene Behinderungsprogression statistisch signifikant um 21 % (3-CDP, primärer Endpunkt) bzw. 26 % (6-CDP, sekundärer Endpunkt). Bei den weiteren klinischen Endpunkten war die jährliche Schubrate um 55 % reduziert, und das Risiko für eine Verschlechterung um ≥ 4 Punkte im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) war um 25 % geringer. Eine Verschlechterung des SDMT um 4 Punkte korreliert mit alltagsrelevanten Effekten auf die Arbeitsfähigkeit [5]. Hinsichtlich der Gehleistung ergab sich im T25FW kein erkennbarer Nutzen. Hierbei kann eine herabgesetzte Sensitivität des T25FW eine Rolle spielen, da bei vielen Patienten bereits zu Beginn eine stark eingeschränkte Gehleistung mit Nutzung von Hilfsmitteln bestand (54,8 % EDSS 6–6,5). Paraklinisch zeigten sich günstige Effekte auf Läsionslast und Hirnvolumen.

Im statistischen Modell war der Effekt auf die Behinderungsprogression bei Patienten im Alter von bis zu 40 Jahren und bei einer Dauer der SPMS von bis zu 10 Jahren am deutlichsten. In der Subgruppe von Patienten mit Schüben in den 2 Jahren vor Einschluss oder mit dem Nachweis Gd-aufnehmender T1-Läsionen im Baseline-MRT (n = 779) war die Verzögerung der Behinderungsprogression mit 31 % (3-CDP) bzw. 37 % (6-CDP) besonders ausgeprägt, während schubfreie Patienten ohne Kontrastmittelaufnahme kaum profitierten (7 % bzw. 13 %; n = 827). In Europa besteht daher die Indikation zur Behandlung von Erwachsenen mit aktiver SPMS, nachgewiesen durch Schübe oder magnetresonanztomographische entzündliche Aktivität (Gd-aufnehmende T1-Läsionen, neue oder sich vergrößernde T2-Läsionen).