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Anamnese
Ein 67 Jahre alter Mann stellt sich im Februar 2024 wegen wieder ansteigender Proteinurie und Transplantatfunktionsverschlechterung erneut vor. Der Patient war 2012 bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz infolge einer Leichtkettennephropathie („light chain deposition disease“, LCDD) nierentransplantiert worden. Ursächlich war ein 2003 diagnostiziertes multiples Myelom (MM) vom IgG(Immunglobulin G)-κ-Typ. weshalb 2006 eine allogene Stammzelltransplantation erfolgte. Über mehr als 10 Jahre zeigte sich eine stabile Transplantatfunktion. Eine erste Transplantatbiopsie im Juli 2023 ergab den Relaps einer LCDD mit monoklonaler Expression der κ‑Leichtkette. Daraufhin erfolgte der Beginn einer Therapie mit einer Kombination aus Cyclophosphamid, Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason. Insgesamt erfolgten 3 Therapiezyklen, bestehend aus 4 Einzelgaben (kumulativ: 3875 mg Cyclophosphamid, 7200 mg Daratumumab, 10,32 mg Bortezomib, 110 mg Dexamethason). Der letzte Zyklus erfolgte im Januar 2024.
Klinischer Befund
Patient in klinisch reduziertem Allgemeinzustand ohne tastbare Lymphknotenschwellungen. Blutdruck: 158/74 mm Hg. Im linken Unterbauch tastbare und nicht druckschmerzhafte Transplantatniere. Es zeigen sich diskret ausgeprägte Unterschenkelödeme.
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Aufnahmelabor
Im Labor waren folgende Werte auffällig: Kreatinin 162 µmol/l, geschätzte („estimated“) glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 35 ml/min/1,73 m2 (min. 18,5, max. 47 ml/min/1,73 m2 in 10/23 + 01/24). Die freien κ‑Leichtketten im Serum waren nur leicht erhöht: 24 mg/l (max. 529, min. 20 mg/l in 08 + 12/23), die λ‑Leichtketten normwertig; nur fraglicher Extragradient in der Proteinelektrophorese. Die Proteinurie betrug 5007 mg/g Kreatinin (Krea; max. 5593 mg/g Krea 07/23, min. 1553 mg/g Krea 10/23) bei einer Albuminurie von 4508 mg/g Krea und einem α1-Mikroglobulin von 117,3 mg/g Krea ohne Nachweis von Erythrozyten, Nitrit oder Bakterien im Urin.
Weiteres Prozedere
Es erfolgte eine erneute Nierentransplantatbiopsie.
Wie lautet Ihre Diagnose?
Beim MM handelt es sich um eine durch monoklonale Vermehrung von Plasmazellen ausgelöste maligne Erkrankung. Es kommt zur gesteigerten Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Ig, die in Form von monoklonal vermehrten Leichtketten in Serum oder Urin nachgewiesen werden können [1].
30–40 % aller neu mit MM diagnostizierten Patienten zeigen bereits zum Diagnosezeitpunkt eine Nierenfunktionsstörung. Bis zu 50 % entwickeln im Verlauf ein akutes Nierenversagen, und 10 % zeigen die Notwendigkeit zur Nierenersatztherapie [2].
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Die häufigsten histopathologischen Diagnosen des Endorganschadens der Niere sind hierbei die Cast-Nephropathie, die leichtkettenassoziierte AL-Amyloidose oder eine Ablagerung monoklonaler Ig (zumeist eine Leichtkettenablagerung, die sog. LCDD). Neben der Ausbildung von Zylindern in den distalen Tubuli mit der Folge renaler Obstruktion haben auch die Leichtketten selbst einen direkten nephrotoxischen Effekt auf die proximalen Tubuluszellen. Der tubulären Obstruktion folgen ein gesteigerter intraluminaler Druck, die Reduktion der GFR und ein verminderter interstitieller Blutfluss. Durch die reduzierte tubuläre Clearance kommt es zum Anstieg der Konzentration von Leichtketten im Tubulus und zum Unterhalt des Circulus vitiosus der myelombedingten Nephropathie [3].
Ein wichtiges Kriterium zur Differenzierung der Pathogenese einer renalen Schädigung ist die prozentuale Albuminausscheidung im Urin. Dahingehend zeigt die Cast-Nephropathie eine niedrige Albuminurie bei mäßiger Proteinurie, währenddessen eine AL-Amyloidose mit einer ausgeprägten Proteinurie, zumeist im nephrotischen Bereich (5–6 g/Tag), einhergeht, bei hoher prozentualer Albuminurie (70 %). Die LCDD mit typischerweise sowohl glomerulärer als auch tubulärer Ablagerung zeigt sich meist mit einer mäßigen Proteinurie (2,5 g/Tag) und ebenfalls einer erhöhten prozentualen Albuminausscheidung (55 %; [4]).
Bei einer LCDD zeigen sich die Ablagerungen der Leichtketten als nichtfibrillär und in der Kongorotfärbung negativ. In Immunfluoreszenzfärbungen zeigen sich in der Regel lineare peritubuläre Ablagerungen monotypischer Leichtketten. Auch entlang der Basalmembran, im Mesangium, in der Bowman-Kapsel, in vaskulären Strukturen sowie im Interstitium können diese Ablagerungen gefunden werden [5].
In der aktuellen Biopsie (Abb. 1) fand sich eine monoklonale Positivität für κ‑Leichtketten im glomerulären Mesangium, an glomerulären und zum Teil tubulären Basalmembranen, in glomerulären Kapseln sowie an Mediamyozyten präglomerulärer Gefäße bei Negativität für λ‑Leichtketten, was somit eine anhaltende LCDD trotz guter laborchemischer Remission bestätigt.
Abb. 1
Positivität für κ‑Leichtketten (a) sowie Negativität für λ-Leichtketten (b) (100fache Vergrößerung)
Die führende Diagnose einer interstitiellen Nephritis lässt die Frage nach einer medikamenteninduzierten Schädigung oder einer BK(Polyomavirus)-Nephropathie bei dem nierentransplantierten Patienten aufkommen. Diesbezüglich war weder im Blut noch im Urin eine BK-Virus-Replikation nachweisbar. Insofern rückt die medikamentöse Therapie in den Fokus:
Bortezomib als Proteaseinhibitor findet als neues Medikament Einsatz zur Behandlung sowohl des neudiagnostizierten als auch des relapsierten MM. Dabei wird angenommen, dass Bortezomib die Nierenfunktion durch schnelle Reduktion der toxischen Leichtketten und durch Verminderung von Inflammation über NF-κB („nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells“) verbessert [3]. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden, Infekte mit Reaktivierung von Varicella-Zoster-Viren sowie Blutbildveränderungen. Dabei ist Bortezomib auch für Patienten mit Niereninsuffizienz ohne primäre Dosisreduktion zugelassen [6]. Renale Nebenwirkungen einer Bortezomibtherapie sind nur sehr selten beschrieben. Song et al. konnten jedoch in einer retrospektiven, monozentralen Kohortenstudie mit 276 Patienten neben einem über Tumorlysesyndrom ausgelösten akuten Nierenversagen („acute kidney injury“, AKI) einen direkten nephrotoxischen Effekt einer Bortezomibtherapie bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion nachweisen [7].
Auch für die Induktion einer akuten interstitiellen Nephritis durch Bortezomib findet sich ein Fallbericht [8]. Für eine interstitielle Nephritis, ausgelöst durch Cyclophosphamid und Daratumumab, besteht keine Literatur. Bei einer medikamenteninduzierten akuten tubulointerstitiellen Nephritis handelt es sich um eine allergische Reaktion, die mit einer Entzündungsreaktion des Tubulointerstitiums einhergeht [9]. Cheungpasitporn et al. haben bereits 2015 eine durch Biopsie gesicherte interstitielle Nephritis nach Bortezomibtherapie beschrieben. Ein Absetzen der Medikation sowie die Behandlung mit Glukokortikoiden zeigten eine Verbesserung der Nierenfunktion. Die erneute Verabreichung von Bortezomib mit zeitlichem Versatz hingegen hatte eine rezidivierende Episode des AKI zur Folge [8].
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Obwohl unter fallenden Leichtkettenkonzentrationen weniger wahrscheinlich, kann die Leichtkettenablagerung selbst Auslöser einer interstitiellen Nephritis sein. So deuten die Ergebnisse einer Untersuchung von 8 Fällen durch Xin et al. auf eine für die Auslösung einer interstitiellen Nephritis ursächliche Anhäufung von Leichtketten entlang der tubulären Basalmembranen hin, die auch in diesem Fall im obigen Befund beschrieben wurde (Abb. 1 und 2). Die Autoren beschreiben eine leichtkettenassoziierte akute interstitielle Nephritis als mögliche erste und frühe Manifestation einer Paraproteinämie [10], was jedoch bei unserem Patienten nicht der Fall gewesen ist, da in der ersten Biopsie vom Juli 2023 keine interstitielle Nephritis trotz nachzuweisender LCDD, auch an den tubulären Basalmembranen, beschrieben wurde.
Diagnose: Akute Interstitielle Nephritis sowie persistierende Leichtkettennephropathie
Bei bereits in Vorbiopsien beschriebenen Leichtkettenablagerungen und deutlicher Verschlechterung der Transplantatfunktion nach Bortezomibgabe werteten wir somit die Therapie mit Bortezomib und eher nicht die Deposition von Leichtketten als wahrscheinlichsten Auslöser der gesehenen interstitiellen Nephritis.
Therapie und Verlauf
Zur Behandlung der histologisch gesicherten interstitiellen Nephritis erfolgte eine Methylprednisolonpulstherapie mit 250 mg Methylprednisolon täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Daran schloss sich eine orale Prednisolontherapie, beginnend mit 30 mg/Tag und mit anschließendem Tapering-Schema um 5 mg/Woche, an.
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Darunter kam es jedoch allenfalls zu einer Stabilisierung der eGFR, die auch infolge der Grunderkrankung weiter abfiel (25 und 29 ml/min/1,73 m2 in 04 + 07/24). Die vorrangig infolge der LCDD zu interpretierende und von der interstitiellen Nephritis eher unabhängig zu bewertende glomeruläre Proteinurie stieg (6849 und 8513 mg/g Krea in 03 + 04/24) wie parallel auch die freien κ‑Leichtketten (97 mg/l in 07/24) ebenfalls weiter an.
Fazit für die Praxis
Ein akuter Nierenfunktionsabfall sollte auch bei einer die Symptomatik hinreichend erklärenden Grunderkrankung differenzialdiagnostisch an andere und seltenere Ursachen, wie hier eine akute interstitielle Nephritis, denken lassen, die mittels Nieren(re)biopsien abzuklären sind.
Neben den bekannten, eine interstitielle Nephritis auslösenden Medikamenten sollte auch bei neueren Pharmaka an einen Zusammenhang gedacht werden.
Die Therapie interstitieller Nephritiden besteht im Absetzen des auslösenden Agens sowie einer Therapie mit Glukokortikoiden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
E. Jankowski, T. Wiech, G. Wolf und M. Busch geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.
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Albagoush SA, Shumway C, Azevedo AM (2024) Multiple Myeloma. In: StatPearls. Treasure Island,
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Cheungpasitporn W et al (2015) Bortezomib-induced acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 30(7):1225–1229CrossRefPubMed
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Wolf G, Busch M, Pfeil A (2020) Nephrologie. ELSEVIER ESSENTIALS. Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH
10.
Gu X, Herrera GA (2006) Light-chain-mediated acute tubular interstitial nephritis: a poorly recognized pattern of renal disease in patients with plasma cell dyscrasia. Arch Pathol Lab Med 130(2):165–169CrossRef
Eine gepoolte Analyse von elf prospektiven Studien liefert eine umfassende Bestandsaufnahme zu Zusammenhängen von verschiedenen Kostformen und dem Krebsrisiko. Neben bekannten Vorteilen von eher pflanzenbasierten Kostformen fanden sich überraschenderweise auch Hinweise auf einzelne ungünstige Effekte.
Hohe Wochendosierungen Erythropoese-stimulierender Substanzen erhöhen möglicherweise das Krebsrisiko von dialysepflichtigen Personen: In einer Analyse aus Korea traten neue Tumorerkrankungen bei hohen Dosierungen um etwa ein Viertel häufiger auf.
Relevante Koronarstenosen vor einer Transkatheter-Aortenklappen-Intervention (TAVI) interventionell statt rein medikamentös zu behandeln, bietet Registerdaten zufolge einen überschaubaren klinischen Nutzen zum Preis eines erhöhten Blutungsrisikos.
Frauen mit stabiler Angina pectoris haben zwar in der Regel seltener und auch weniger ausgedehnte koronare Plaques als Männer; dafür steigt bei ihnen das kardiovaskuläre Risiko bereits bei geringerer Plaquebelastung deutlich an, und zwar viel steiler als bei Männern.
