Interstitielle Prozesse der Lunge im Kindesalter

Zu den „häufigeren“ metabolischen Erkrankungen im frühen Kindesalter gehören genetische Defekte im Surfactantstoffwechsel. Surfactant ist ein Glykolipid, das verantwortlich ist für die Herabsetzung der Oberflächenspannung in den Alveolen. Wird kein funktionelles Surfactant gebildet, kommt es nach der Geburt zum Kollaps der Alveolen und zur massiven eingeschränkten Oxygenierung. Die Kinder fallen durch schlechte respiratorische Werte (Apgar) auf. Dahinter können sich verschiedene Mechanismen verbergen: Mutationen in den Genen für die surfactantassoziierten Apoproteine B und C, Mutationen im Gen für das Transportprotein ABCA3, aber auch Mutationen von Genen, die für den Abbau und das Recycling verantwortlich sind („granulocytic-macrophagocytic colony stimulating factor“, GMCSF [1‐5]). Während die Surfactantapoprotein-Gene mit der Synthese von Surfactant assoziiert sind, reguliert ABCA3 den Transport; physiologischerweise erfolgt der Abbau der Surfactantproteine und auch der Surfactantlipide über die Makrophagen, und dieser Prozess wird durch GMCSF gesteuert. Nach Schweregrad der Symptome kann man vorsichtig Rückschlüsse auf mögliche Ursachen ziehen: Mutationen des Surfactantapoproteins B und des ABCA3 zeigen nach Geburt zumeist ausgeprägte Symptome, während Mutationen im Surfactantapoprotein-C- und im GMCSF-Gen zuerst weniger ausgeprägte Symptome verursachen, aber im Zeitverlauf zunehmen.

Pathologisch präsentieren sich alle diese genetischen Veränderungen mit einem diffusen interstitiellen Muster entsprechend einer Alveolarproteinose. In den Alveolen findet sich eosinophil angefärbtes dendritisches zellarmes Material, das PAS-positiv ist, im Interstitium findet sich eine diskrete Infiltration mit Lymphozyten und histiozytären Zellen (Abb. 1a).

Die definitive Diagnose erfolgt durch Genanalyse (Sequenzierung von SFTPC-, SFTPB-, CSF2RA- und -RB-, ABCA3-Gen). Findet sich eine Alveolarproteinose im späteren Kindesalter (>7 Jahre) sollte man an Autoimmunprozesse mit der Entwicklung von Autoantikörpern gegen GMCSF-Protein denken. Die Morphologie unterscheidet sich auch deutlich von der frühkindlichen Form, indem keine oder kaum interstitielle Infiltrate vorliegen und die Akkumulation von Surfactantmaterial in den Alveolen praktisch überhaupt kein dedritisches Zellmaterial enthält.

Die Ursache der sehr seltenen Beteiligung der Lunge beim Nieman-Pick-Syndrom ist eine Mutation im Gen für die Spingomyelin-Phosphodiesterase 1 (SMPD1). Morphologisch findet sich eine Akkumulation von Sphingomyelin in verschiedenen Organsystemen, in der Lunge mit einer Infiltration durch Makrophagen und Histiozyten, die ein schaumiges Zytoplasma aufweisen [6]. Sphingomyelin kann histochemisch mithilfe von Sudanschwarz B demonstriert oder biochemisch nachgewiesen werden. Auch in einer bronchoalveolären Lavage (BAL) können diese Niemann-Pick-Zellen gefunden werden (Abb. 1b).

Die pulmonale interstitielle Glykogenose (PIG) ist ein angeborener Defekt beim Abbau von Glykogen. In der Folge kommt es zu einer Akkumulation in primitiven mesenchymalen Zellen im Interstitium der Lunge (Alveolarsepten). Diese Zellen zeigen eine typische Spindelzellmorphologie und noch keine Differenzierung weder in Makrophagen noch Histiozyten (nur Vimentin-positiv). Das Glykogen wird offensichtlich aus der Zirkulation aufgenommen, da keinerlei Speicherung in den Pneumozyten nachweisbar ist [7‐9]. Die Kinder sind bereits im 1. Lebensjahr symptomatisch (Tachypnoe, Hypoxie) und zeigen interstitielle Infiltrate im CT. Kinder mit PIG können auch kongenitale Herzfehler aufweisen, dies scheint aber eher eine zufällige Koinzidenz zu sein, da die Mehrzahl der publizierten Fälle dies nicht aufweist [10, 11]. Bei vielen Kindern mit PIG kann eine Behandlung mit Kortikoiden zur Besserung der Symptome führen.

Bei der Gaucher-Erkrankung ist die Lunge beim Typ 1GD in sehr seltenen Fällen mitbeteiligt. Die Symptome bestehen in Dyspnoe und Hypoxie sowie Hyperventilation. Die Ursache ist eine Infiltration des Interstitiums durch Histiozyten und undifferenzierte Spindelzellen, die alle ein schwach eosinophil anfärbbares Zytoplasma aufweisen [12]. Im Zytoplasma dieser Zellen können Mukopolysaccharide nachgewiesen werden (idealer Weise im Gefriermaterial).

Die neuroendokrine Hyperplasie des Kindesalters (NEHI) ist auch unter dem Namen persistierende Tachypnoe des Kindesalters bekannt. Die Ätiologie ist unbekannt. Die Kinder fallen durch Tachypnoe auf. Histologisch findet sich eine Proliferation/Hyperplasie der neuroendokrinen Zellen, die man mithilfe der Immunhistochemie für neuroendokrine Marker (Synaptophysin, Chromogranin A, PGP9.5, „gastrine-releasing“ Peptid/Bombesin) nachweisen kann (Abb. 1c; [13, 14]). Ob hinter den Symptomen Tachykinine stehen, die von den neuroendokrinen Zellen abgegeben werden, ist bislang nicht untersucht worden, v. a. weil viele der Antikörper für nervale Mediatoren nicht auf formalinfixiertem Gewebe funktionieren. In den meisten Fällen kommt es innerhalb von 2 Jahren zum Verschwinden der Symptome, nur selten persistieren die Symptome bis ins spätere Kindesalter.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine systemische Erkrankung, die durchaus auch die Lunge involviert. Das morphologische Spektrum zeigt eine breite Variabilität: Hämorrhagische Pneumonie, hämorrhagische Infarkte, diffuse Alveolenzerstörung (DAD), organisierende Pneumonie, Amyloidablagerungen bis hin zum Amyloidom können alle vorkommen, entweder isoliert oder auch in Kombination [64, 66, 67]. Die Ursache für diese Variationen liegt in der Erkrankung selbst. Im Zuge der intravasalen Neutrophilenzerstörung werden toxische Enzyme freigesetzt, die zu Endothelläsionen führen. Je nach Schwere kommt es zum Übertritt von Proteinen, darunter auch Immunkomplexen in die Alveolen (DAD) oder zur Hämorrhagie. In späteren Stadien (Resolution) werden die Schäden repariert – organisierende Pneumonie. Die intravaskuläre Entzündung involviert auch das Gerinnungssystem – Thrombose und Infarkt sind die Folgen. Die Ablagerung von amyloidartigem Material ist oft eine Folge von Ablagerungen von Immunkomplexen, aber auch echtes Amyloid kann gefunden werden, bestehend aus Transthyretin, β2-Mikroglobulin und anderen Komponenten. Üblicherweise ist die Pleura beim SLE und auch den anderen Kollagenosen mitbetroffen. Gelegentlich kann in den Entzündungsinfiltraten auch das LE-Phänomen nachgewiesen werden. Eine lymphozytäre Infiltration ist beim SLE eher selten im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis. Sklerose und Obstruktion der pulmonalen Gefäße kommen beim SLE aber auch bei den anderen Kollagenosen vor und sind die Ursache für den pulmonalen Hypertonus (Abb. 5a).

Auch die juvenile rheumatoide Arthritis (jrhA) kann in verschiedenen morphologischen Mustern auftreten: Klassische Rheumaknoten/Granulome, LIP, NSIP, Amyloidose [68, 69]. Bei der granulomatösen Form mit Histiozyten in palisadenförmiger Anordnung um eine zentrale „Nekrose“ muss wie immer primär eine Infektion ausgeschlossen werden. Allerdings finden sich bei der jrhA innerhalb dieser „Nekrosen“ Reste zerstörter Kollagenfasern, die man durch einfache Polarisation nachweisen kann. Auch gibt es nicht den Zellkerndetritus, den man von den bakteriellen Infektionen kennt. Es ist aber trotzdem anzuraten, einen Keimausschluss durchzuführen. Bei der granulomatösen Form findet sich immer eine seropositive Form der Erkrankung. Bei Präsentation mit einem LIP oder NSIP Bild ist die Diagnose nicht einfach. Hier helfen klinische Angaben, eventuell auch Befallsmuster in anderen Organen um zur Diagnose zu gelangen (Abb. 5b).

Das Leitbild des Sjögren-Syndroms ist eine FB mit oder ohne LIP, wobei ein wichtiger Hinweis eine aggressive lymphozytäre Infiltration der Mukosa von Bronchien und Bronchiolen bis hinaus zu den Alveolen bildet. Unter aggressiver Infiltration ist zu verstehen, dass diese Lymphozyten das Epithel zerstören und ähnlich wie bei einem MALT-Lymphom (extranodalem Marginalzonenlymphom vom MALT-Typ) lymphoepitheliale Läsionen formt [70]. Man kann dies wie beim Lymphom mithilfe der Zytokeratinimmunhistologie gut darstellen. Die Mukosa sieht wie zerfressen aus. Natürlich ist die Infiltration polyklonal. Es kann aber vorkommen, dass sich erste Herde des MALT-/BALT-Lymphoms nachweisen lassen mit Verlust der Polyklonalität – in etwa 40 % der Fälle kann sich beim Sjögren-Syndrom ein derartiges Lymphom entwickeln, die Mechanismen werden derzeit intensiv in Tiermodellen erforscht. Im chronischen Stadium und nach schlechter Immunsuppression kann eine interstitielle fibrosierende Pneumonie vom Typ der fibrosierenden NSIP und sogar UIP folgen [70, 71].

Eine Lymphangiektasie findet sich bereits bei Kindern im Kindergartenalter. Während bei dieser Erkrankung Lymphgefäße nicht generell, sondern eher fokal betroffen sind, ist dies bei der Lymphangiomatose generalisiert, diffus und mit einer Proliferation von Lymphgefäßen verbunden. Die Abgrenzung kann aber manches Mal schwierig sein. Bei Lymphangiektasien wurden verschiedene andere Erkrankungen gefunden, so Trisomie 21 und Hydrops. Beim Hennekam-Syndrom finden sich Ektasien in den Lungen und im Darm, dazu ein kongenitales Lymphödem und Gesichtsanomalien. Bei diesen Kindern entwickelten sich ein kindlicher diffuser Alveolarschaden (DAD, früher „infant respiratory distress syndrome“) und Chylothorax. Bei einigen Fällen wurde eine Mutation im FOXC2-Gen nachgewiesen, bei anderen Fällen war dies nicht nachweisbar. Aufgrund der Kombination mit anderen Anomalien ist es schwierig, gefundene Mutationen einem dieser Krankheitsbilder zuzuweisen (Abb. 6a). Ein wichtiger klinischer Hinweis auf die Erkrankung ist der Verlust an niedermolekularen Proteinen, Elektrolyten und daraus resultierende Symptome [72‐76].

Die Lymphangiomatose kann lokalisiert auf die Lunge beschränkt sein oder auch als systemische Multiorganerkrankung auftreten (Gorham-Stout-Syndrom). Symptome sind Elektrolytverlust, Verlust niedermolekularer Proteine, insbesondere Hypalbuminämie [77‐80]. Daraus resultieren dann viele der klinischen Bilder. Während die systemische Form durch lytische Knochenläsionen radiologisch diagnostiziert werden kann („vanishing bone disease“), ist die lokalisierte Form schwer zu erfassen. Radiologisch findet sich ein gemischtes Muster mit „ground glass“, retikulären Verdichtungen, narbenartigen Verdichtungen, aber mit wesentlich weniger Dichtekontrast als echte Narben. Klinische Symptome können Asthma, Dyspnoe, Chylothorax und pleuropulmonale Läsionen sein.

Morphologisch finden sich endotheliale kapillarartige Proliferationen, die das periphere Lungengewebe zerstören. Oftmals finden sich Inseln aus Bronchien und einigen Bronchiolen in eine mesenchymale Matrix eingebettet. Diese Matrix enthält reichlich spindelzellige Proliferate, dazwischen finden sich Siderophagen. Pulmonale Arterien und Venen zeigen oft eine Wandverdickung. Erst bei starker Vergrößerung fallen die anastomosierenden endothelialen primitiven Schläuche auf. Durch immunhistologischen Nachweis von Podoplanin und auch Vascular-endothelial-growth-factor(VEGF)-Rezeptor 3 kann die lymphogene Natur dieser Proliferation bewiesen werden [78, 80]. Üblicherweise ist auch die Pleura in diesen Prozess mit einbezogen (Abb. 6b).

Bislang konnten noch keine Mutationen oder andere Abnormitäten nachgewiesen werden.