Extrakorporale Verfahren bei Vergiftungen

Intoxikationen, seien sie akzidentiell oder in suizidaler Absicht, entstehen zumeist durch Exposition gegenüber Medikamenten, Drogen, Chemikalien, tierischen oder pflanzlichen Giften. Ferner können Intoxikationen akute, chronische oder akut-auf-chronische Verläufe annehmen und sich in Abhängigkeit von Prädisposition und Vorerkrankungen sehr divergent manifestieren [3]. Dies hat zur Folge, dass jedes klinische Szenario eines individuellen Therapieansatzes bedarf.

Gewisse Intoxikationen (insbesondere durch Monosubstanzen) können sich in Form von typischen Symptomkonstellationen (Toxidrome) manifestieren. Sie können hilfreich sein, um die Ursache der vermuteten Intoxikation zu identifizieren. Untersuchungen, wie ein Routine-EKG, eine Blutgasanalyse und ein Standardlabor (inkl. Nierenfunktionsparameter sowie Bestimmung der Anionenlücke), sind zur weiteren Risikobeurteilung essenziell. Auch Spiegelbestimmungen gewisser Substanzen, sofern möglich, können eine wichtige Rolle für die weitere Risikoeinschätzung spielen.

Die spezifische Toxizität einer Substanz resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel ihrer intrinsischen Eigenschaften, aber auch aus der Dosis, der Formulierung, der Applikationsart und der individuellen Prädisposition der jeweiligen Person [4].

Nach oder bereits während der Stabilisierung der Vitalfunktionen von lebensbedrohlich vergifteten PatientInnen sollte begonnen werden, den weiteren klinischen Verlauf zu antizipieren und das Risiko für einen schwerwiegenden Verlauf zu beurteilen. Essenzielle Bestandteile der Risikoeinschätzung sind die Identifikation der ursächlichen Substanz (was?), die Menge (wieviel?), patientInnenbezogene Faktoren und individuelle Prädisposition (wer?) sowie der zeitliche Kontext (wann?). Ziel dieser initialen Risikobeurteilung ist es, die Wahrscheinlichkeit von signifikanten Folgen nach einer spezifischen Exposition eines Giftes zu beurteilen. Ein integraler Bestandteil in diesem Prozess ist die anfängliche Evaluierung alternativer therapeutischer Möglichkeiten, um Toxizität vorzubeugen, zu reduzieren oder zu reversieren [3]. Im Rahmen dieses Prozesses muss das Vorhandensein spezifischer Antidote, aber auch absorptionspräventiver Maßnahmen wie Aktivkohle oder aber der Möglichkeit einer forcierten Elimination evaluiert werden. Wenn das Risiko für eine lebensbedrohliche Vergiftung oder eine damit im Zusammenhang stehende Komplikation anzunehmen ist und gleichzeitig keine effektivere Behandlungsalternative zu Verfügung steht, sollte ein extrakorporales Verfahren in Betracht gezogen werden.

Die Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) Workgroup stellt eine multinationale und interdisziplinäre Arbeitsgruppe aus anerkannten Experten aus den Bereichen der Nephrologie, Pharmakologie, Toxikologie und Methodik dar, um systematisch und in regelmäßigen Abständen die verfügbare Literatur zum sinnvollen Einsatz von extrakorporalen Verfahren bei Intoxikationen zu sichten, relevante Informationen zu extrahieren, zusammenzufassen sowie evidenzbasierte Empfehlungen zu veröffentlichen [5].

Die Handlungsempfehlungen der EXTRIP Workgroup sind klar strukturiert und entsprechend dem Empfehlungsgrad bewertet, weshalb sie in den meisten Fällen eine praxisnahe Hilfestellung bieten. Aktuelle Leitlinien und Empfehlungen sind auf ihrer Homepage abrufbar [6].

Ein Gift kann nur durch ein extrakorporales Verfahren entfernt werden, wenn es größentechnisch durch die Poren einer extrakorporalen Membran passt. Daher gilt, je kleiner eine Substanz bzw. deren Molekulargewicht, umso wahrscheinlicher ist diese auch dialysierbar. Die meisten Gifte im klinischen Alltag haben ein Molekulargewicht < 2 kDa. Typischerweise besitzen Dialysemembranen für die iHD molekulare Cut-off-Werte von 10(–15) kDa. Mittels spezieller High-cut-off-Membranen sind sogar Substanzen mit Molekulargewichten von 50(–60) kDa entfernbar. Daher stellt das Molekulargewicht eines Toxins häufig keine Kontraindikation zur Elimination dar [3]. Gifte, die höhere Molekulargewichte besitzen (z. B. monoklonale Antikörper) können nur durch Plasmaphereseverfahren eliminiert werden, da hierbei ohnehin das Gesamtplasmavolumen ausgetauscht wird und das Molekulargewicht daher keine Rolle spielt. Durch die Addition der Atommassen eines Moleküls kann die selbstständige Berechnung des Molekulargewichts relativ einfach erfolgen. Beispiel: Es liegt eine Methanol(CH₃OH)-Intoxikation vor. Anhand der Verwendung eines Periodensystems der Elemente kann die Atommasse für jedes einzelne Element des Moleküls abgelesen werden. Durch Addition aller Atommassen ergibt sich für Methanol ein Molekulargewicht von 1 × 12,011 (C-Atom) + 4 × 1,0079 (4 H-Atome) + 1 × 15,999 (1 O-Atom) = 32,0416 Da.

Um eine Substanz mittels extrakorporaler Verfahren aus dem Körper eliminieren zu können, sollte sich der Großteil der Substanz im intravasalen Raum befinden, da nur dieser einem extrakorporalen Verfahren zugänglich ist. Das Verteilungsvolumen stellt eine theoretische Größe dar und ist ein Maß für die Wirkstoffverteilung im extravasalen Raum bzw. für das Verhältnis der Giftmenge im Körper zur Konzentration im Plasma oder Blut [7]. Es wird primär von der Lipophilie der zu entfernenden Substanz bestimmt: je höher die Lipophilie, umso größer ist das Verteilungsvolumen; je höher die Hydrophilie, umso kleiner ist das Verteilungsvolumen. Daher können grundsätzlich lipophile Substanzen schlecht, und hydrophile Substanzen gut mittels extrakorporaler Verfahren aus dem Körper entfernt werden [5]. Als Grenze wird in Abhängigkeit des gewählten Verfahrens ein Verteilungsvolumen von ≤ 1 l/kgKG (maximal 2 l/kgKG) betrachtet [3]. In gewissen Situationen kann bei Substanzen mit sehr hohem Verteilungsvolumen (z. B. Methotrexat) eine schnellstmögliche extrakorporale Elimination sinnvoll sein, noch bevor Distributionsphänomene, z. B. in das Fettgewebe, stattgefunden haben [8]. Um in der Praxis das Verteilungsvolumen näherungsweise zu berechnen, ist die Kenntnis der eingenommenen Dosis sowie eine Spiegelbestimmung Voraussetzung. Beispiel: Wenn ein Medikament einen Plasmaspiegel von 20 mg/l aufweist und insgesamt 1000 mg eingenommen wurden, beträgt das Verteilungsvolumen 50 l. Bei Korrektur auf das Körpergewicht besteht bei 70 kgKG ein Verteilungsvolumen von 50 l /70 kgKG = 0,71 l/kgKG, weshalb die Substanz zum gegebenen Zeitpunkt im Hinblick auf das Verteilungsvolumen als dialysierbar einzustufen wäre.

Ein weiterer entscheidender Faktor ist die Plasmaproteinbindung. Dabei handelt es sich um das Ausmaß der Bindung einer Substanz an Eiweiße im Plasma (im Wesentlichen an Albumin). Mit Ausnahme der Plasmapherese ist nur die frei im Plasma vorhandene Fraktion einer Substanz der extrakorporalen Entfernung zuführbar, da der Toxin-Protein-Komplex (z. B. bei Bindung an Albumin) zu groß ist (> 65 kDa), um die Poren einer Dialysemembran passieren zu können.

Als Faustregel gilt, dass Gifte, die mehr als 80 % Plasmaproteinbindung aufweisen, schlecht dialysierbar sind [3]. Da die Fähigkeit der Eiweißbindung einem Sättigungsverhalten unterliegt, kann diese im toxischen Spiegelbereich deutlich abnehmen. Dadurch fällt vermehrt freies Toxin an, das schließlich mit extrakorporalen Verfahren entfernt werden kann. Die Pharmakokinetik entspricht also nicht unbedingt der Toxikokinetik. Dies trifft etwa auf Salizylate, Valproat oder Carbamazepin zu [9]. Praxistipp: Das Ausmaß der Plasmaeiweißbindung von Medikamenten wird etwa in der Fachinformation unter den pharmakologischen bzw. pharmakokinetischen Eigenschaften angegeben. Ansonsten sollte diesbezüglich auch im Internet recherchiert sowie Rücksprache mit Vergiftungsinformationszentralen gehalten werden.

Eine weitere wichtige Überlegung stellt die Berücksichtigung der körpereignen (endogenen) Clearance einer Substanz dar, die sich im Wesentlichen aus der Summe von renalen und nichtrenalen (vorwiegend hepatischen) Clearance ergibt, und prinzipiell jenes Plasmavolumen beschreibt, aus dem eine Substanz in einer bestimmten Zeit entfernt wird [10].

Um den Einsatz eines extrakorporalen Verfahrens zur Giftelimination zu rechtfertigen, muss dieses erheblich zur Gesamtclearance einer Substanz beitragen. Realistischerweise kann die extrakorporale Clearance etwa 200(–300) ml/min erreichen [3]. Beträgt die endogene Clearance z. B. durch Metabolismus in der Leber 1000 ml/min, kann die extrakorporale Clearance nicht signifikant zur Gesamtclearance beitragen und ein extrakorporales Verfahren ist nicht gerechtfertigt. Bei Giften, die hauptsächlich renal eliminiert werden, ist die endogene Clearance im Rahmen einer akuten (oder chronischen) Nierenschädigung verringert [8]. Dies vergrößert wiederum den relativen Anteil der extrakorporalen Clearance an der Gesamtclearance. Die endogene (hauptsächlich renal bedingte) Clearance von Metformin beträgt z. B. unter der Annahme einer normalen Nierenfunktion etwa 500–600 ml/min, während diese im Fall einer akuten Nierenschädigung auf < 5 ml/min absinken kann [11]. Dadurch wird zumindest in Abhängigkeit der Clearance der Vorteil einer extrakorporalen Entfernung deutlich (sofern die Kriterien einer metforminassoziierten Laktatazidose, wie seitens der EXTRIP Workgroup empfohlen, erfüllt sind). Für die Praxis kann ein pragmatischer Ansatz gewählt werden. Bei Vorliegen einer unauffälligen Nieren- und/oder Leberfunktion sollte ein extrakorporales Verfahren eher nicht in Betracht gezogen werden.

Die EXTRIP Workgroup schlägt zur Orientierung und zur Bestimmung der Effektivität von extrakorporalen Verfahren im Rahmen der sekundären Giftelimination folgende Kriterien vor: Werden im Rahmen einer 6‑stündigen Behandlungsdauer eines extrakorporalen Verfahrens mehr als 30 % der ursprünglich ingestierten Dosis einer Substanz eliminiert, wird die Substanz, als dialysierbar bezeichnet. Liegt der Bereich zwischen 10 und 30 %, ist die Substanz moderat dialysierbar, zwischen 3 und 10 % eingeschränkt dialysierbar und unter 3 % nichtdialysierbar [5].

In Tab. 1 sind zur schnellen Übersicht Substanzen, die in häufigen Fällen zu Intoxikationen führen, bezüglich ihrer Dialysierbarkeit gegenübergestellt.

Während der iHD diffundiert das Gift entlang eines Konzentrationsgradienten aus dem Plasma durch eine semipermeable Membran in ein Dialysat, dessen Strömungsrichtung der des Bluts entgegengesetzt ist [4]. Die iHD erlaubt dabei hohe Dialysat- und Blutflüsse und bietet daher einige Vorteile: Gifte können schnell eliminiert, der Säure-Basen-Haushalt sowie Elektrolytstörungen schnell korrigiert und je nach Wasserhaushalt auch Flüssigkeit entzogen werden. Neben der Verfügbarkeit, schnellen Implementierung sowie der Kosteneffizienz können mit der iHD die höchsten Clearanceraten erreicht werden [4]. Aus diesen Gründen stellt die iHD auch das bevorzugte extrakorporale Eliminationsverfahren für den Großteil der Vergiftungen dar [8]. Nachteilig kann das Auftreten eines Dysäquilibriumsyndroms sein, das bei dialysenaiven Personen aber eher unwahrscheinlich ist, sowie die hämodynamische Belastung aufgrund der hohen Blutflüsse. Beachtet werden sollte unter anderem die Konstitution des Dialysats, sodass z. B. der Zusatz von Phosphat notwendig werden kann.

Das in Deutschland sehr häufig verwendete Tanknierensystem, das sich durch Mobilität aufgrund der Unabhängigkeit von einem Ringleitungssystem und einer individuellen Dialysatzubereitung auszeichnet, wurde bereits nachweislich effektiv im Rahmen von akuten Intoxikationen angewendet [13, 14, 15].

Die Hämoperfusion nutzt das Prinzip der Adsorption und wurde in den 1970er-Jahren in der Behandlung von Intoxikationen zeitweise sogar präferiert [8]. Der theoretische Vorteil liegt darin, dass die Adsorption weniger von Molekulargewicht und Proteinbindung beeinflusst wird als die Diffusion. Das am häufigsten eingesetzte Adsorbens ist hierbei Aktivkohle. Nachteile der Hämoperfusion bestehen im Bedarf einer potenteren Antikoagulation im Vergleich zu herkömmlichen Dialyseverfahren und darin, dass nur niedrige Blutflüsse verwendet werden können, um das Risiko einer Hämolyse so gering wie möglich zu halten [3]. Ferner werden nichtselektiv Thrombozyten, Kalzium und Glukose adsorbiert, wohingegen sowohl Alkohole als auch Metalle nicht adsorbiert werden. Außerdem muss der Kohlefilter aufgrund der Filtersättigung etwa alle 2 h getauscht werden, wodurch das Verfahren relativ teuer ist. Nicht nur deswegen, sondern vor allem auch weil moderne High-flux-Hämodialysefilter eine wirksamere, ubiquitär verfügbare und kosteneffizientere Lösung darstellen, hat die Hämoperfusion zunehmend an Stellenwert verloren. In den rezentesten Empfehlungen der EXTRIP Workgroup findet sich keine Empfehlung zur Kohleadsorption [3].

Auch die US-amerikanischen Zahlen aus dem Jahr 2022 belegen nochmals den schwindenden Gebrauch der Hämoperfusion [2].

Eine vorwiegend in Europa durchgeführte Form der Hämoperfusion ist die Zytokinadsorption mittels eines Adsorbers aus kleinen geladenen, porösen Polymer-Sorbent-Kügelchen mit einer Oberfläche von 45.000 m² [16]. Diese können relativ einfach in Dialysekreisläufe oder auch im Rahmen der extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) integriert werden und adsorbieren vorwiegend hydrophobe Substanzen mit Molekulargewichten bis 60 kDa [17]. In der Europäischen Union ist das System zwar zur Entfernung von Zytokinen, Myoglobin, Bilirubin, Ticagrelor und auch Rivaroxaban zugelassen, es fehlt allerdings an Evidenz bezüglich seines Einsatzes [18].

Ein weiteres Verfahren stellt die auf Konvektion beruhende HF dar. Hierbei kommt es via eines Druckgradienten und Ersatz mittels einer physiologischen Lösung zur Toxinelimination [1]. Grundsätzlich können mittels HF Substanzen mit einer Molekülmasse bis zu 25(–50) kDa entfernt werden. Da der Großteil der bislang bekannten Toxine wie bereits erwähnt eine Molekülmasse von < 2 kDa besitzt, bietet die HF keine wesentlichen Vorteile im Vergleich zur iHD. Aus diesem Grund wird auch dieses Verfahren kaum zur Toxinelimination eingesetzt. Mögliche Indikation wäre die Kombination von iHD und HF im Sinne einer HDF zur Behandlung einer häufig im Rahmen von Intoxikationen begleitenden Rhabdomyolyse [19].

Die HF kann auch in Form eines kontinuierlichen Verfahrens zur Anwendung kommen (CVVH) und bietet ebenfalls eine Option zur Toxinelimination.

Kontinuierliche Nierenersatzverfahren, wie die kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD) oder die kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration (CVVHDF) finden ihren Einsatz vor allem in der Behandlung der Hypervolämie oder von Stoffwechsel- bzw. Elektrolytstörungen im Rahmen einer akuten Nierenschädigung im intensivmedizinischen Bereich [4]. Ein Vorteil bei hämodynamisch kompromittierten PatientInnen ist, dass die Nettoultrafiltrationsraten aufgrund der kontinuierlichen Anwendung reduziert werden können [3]. Andererseits ist jedoch aufgrund der niedrigeren Blut- und Dialysatflussraten auch die Toxinclearance um 50–80 % geringer als bei der iHD [8]. Kontinuierliche Verfahren sind allerdings theoretisch in der Lage, redistributionsbedingte Plasmakonzentrationsanstiege bzw. Rebounds von Toxinen zu minimieren. Diese können unter Umständen nach der schnellen Elimination durch diskontinuierliche Verfahren auftreten, wie es etwa bei Lithiumintoxikationen der Fall sein kann [3].

Bei der PPH werden Plasma und zelluläre Bestandteile des Bluts durch Filtration und Zentrifugation separiert, um danach das Plasma mittels einer albuminhaltigen Lösung oder Spenderplasma zu substituieren [20]. Im Rahmen einer PPH können Clearanceraten von maximal 50 ml/min erreicht werden, wodurch die Effizienz in der Toxinelimination als gering zu betrachten ist. Der Vorteil der Plasmapherese im Vergleich zu diskontinuierlichen Verfahren liegt in der Möglichkeit, auch Substanzen eliminieren zu können, die eine sehr hohe (> 95 %) Proteinbindung aufweisen und/oder sehr hohe Molekulargewichte (> 50 kDa) besitzen [3].

Prinzipiell wird die extrakorporale Clearance durch die folgenden Faktoren maximiert:

Die im Bereich der Dialyseliteratur beschriebenen Zusammenhänge sollten auch im toxikologischen Bereich gelten: Die Toxinclearance kann prinzipiell die niedrigste Flussrate nicht übersteigen; das bedeutet für die iHD den Blutfluss und für kontinuierliche Verfahren den Effluent-Fluss (Dialysatfluss ± Ultrafiltrat; [8]).